2型糖尿病的自然病程

2型糖尿病的自然病程与遗传学研究进展（纪立农）在2型糖尿病自然病程的研究中,有许多证据显示,胰岛素抵抗是启动糖耐量异常的病理生理过程的始动因素.在一个比较公认的糖尿病自然病程的模式中,糖尿病的发生过程可以被分为历经数年或数十年的3个阶段:

第一阶段：特点为胰岛素抵抗但血糖正常,其中胰岛素抵抗的发生可能是因遗传或后天获得的因素所导致的,在胰岛素抵抗的发生过程中常常有肥胖伴随.在这一阶段胰岛β细胞因可以通过增加胰岛素的分泌来克服胰岛素的靶器官常对胰岛素的抵抗,因此体内的血糖稳态可以得以保持;

第二个阶段：特点为胰岛素抵抗和餐后的血糖水平提高,这是因为β细胞分泌出的胰岛素与胰岛素抵抗不相匹配或β细胞分泌模式的变化使胰岛素对餐后血糖不能有效地控制所致;

第三个阶段：糖尿病发展的自然病程的最后一个阶段是糖尿病阶段,这一阶段多数患者β细胞分泌出的胰岛素已不能维持空腹血糖在正常范围内.

2型糖尿病患者胰岛素相对缺乏可能是在胰岛素抵抗的背景上由多种原因引起的β细胞功能缺陷所造成的,其中包括遗传.葡萄糖毒性.年龄因素.脂质毒性.胰淀粉样多肽沉积等.因此,2型糖尿病的发病需要有两个方面的缺陷:即外周组织的胰岛素抵抗和胰岛β细胞的胰岛素分泌功能缺陷.

目前,已有非常充分的依据支持2型糖尿病是遗传性的疾病,这些证据包括:同卵双胞胎间2型糖尿病发病的高一致性;2型糖尿病的家族聚集性,以及不同族间2型糖尿病发病率的巨大差异.此外,与糖尿病相关的中间性状如胰岛素敏感性和胰岛素分泌的家族聚集的现象,也支持遗传因素参与了对2型糖尿病易感性的决定.

但据有关研究所揭示出的同一种族在不同生存环境中2型糖尿病发病危险性的明显差异性,也充分说明了环境因素在2型糖尿病发病中的重要作用.除了少数发病年龄较早的2型糖尿病(如青年发病的成人型糖尿病,MODY)的遗传模式呈常染色体显性遗传外.占2型糖尿病人群中绝大多数的晚发型2型糖尿病的遗传模式尚不明确.

目前,遗传学家们普遍认为糖尿病属于复杂遗传病,即多种基因和环境因素共同参与了糖尿病的致病过程,多种基因的作用有可能有两种模式1)每个糖尿病基因分别只与2型糖尿病人群中较少比例的糖尿病的发病相关,而整个2型糖尿病人群的糖尿病是由许多糖尿病基因分别造成的;(2)2型糖尿病是由为数有限的基因导致的,但糖尿病是上述基因共同作用的结果.

在过去的10余年中,人们一直采用定位克隆策略(positional cloning)和侯选基因策略(candidate gene)来寻找2型糖尿病的基因,已经花费了巨大的人力和物力.但令人失

望的是,除了发现一些与非常少见的2型糖尿病相关的基因之外,与绝大部分的2型糖尿病的遗传易感性相关的基因尚未被发现.虽然通过全基因组扫描和侯选基因区的策略已在人类的染色体上定位了许多可能含有2型糖尿病基因的位点,但具体的基因突变尚未被发现.但最近通过定位克隆策略所发现的与墨西哥美国人群中的2型糖尿病相关的Caipain10基因又为人们燃起了希望.

近年来对缓慢进展型的自身免疫性糖尿病和无经典免疫性标志物的自身免疫性糖尿病的研究进展,使I型和2型糖尿病之间的界限变得模糊了.因为胰岛素抵抗与β 细胞自身免疫之间在自然上并不是互相排斥的,因此可能有一部分临床上表现为2型糖尿病的患者实际上是自身免疫的基因与胰岛素抵抗基因间的相互作用所致.

随着人类基因组计划测序工作的逐渐完善和对所发现基因功能研究的深入,我们能够用于检验有关糖尿病遗传性病因的信息也越来越多.新的遗传学的研究手段如SNPs和基因芯片技术将使遗传研究是速度大大加快.