脂肪乳药物制剂的研究进展
自乳化释药系统的研究进展
自乳化释药系统的研究进展摘要：目的：介绍自乳化释药系统的研究进展。
方法：根据国内、外文献报道，对自乳化释药系统的分类、基本概念、特点、自乳化新剂型等方面进行综述。
结果与结论：自乳化释药系统发展前景广阔。
关键词：自乳化释药系统；制备；新型制剂1980年，Armstrong和James ［1］ 提出了药物脂质释药系统的概念，随后经过研究者们对脂质释药系统的组成、形成机制、性质等的不断深入研究，发明了新型给药系统——自乳化释药系统。
早期其主要用于除草剂和杀虫剂等方面，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。
尤其当1994年5月环孢素ANeoral TM 在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，并成为当今药物研究的一个热点 ［2］ 。
1自乳化释药系统的分类及定义1.1基本分类Pouton ［3］ 对自乳化系统的组成进行了阐述，并首次将其分类，表1所示。
表1自乳化系统分类从上表中得出：亲脂性表面活性剂（HLB＜12）可以改善组分的溶解能力。
如表面活性剂在水溶液中因疏水而不能形成胶束，那么它将存在于分散相中。
这种类型分散后可保留其对药物的溶解能力。
亲水性表面活性剂(HLB＞12）或水溶性潜溶剂与油混合也可形成自乳化系统，对于油水分配系数2＜logP＜4的药物可通过用亲水性表面活性剂或水溶性潜溶剂(如丙二醇，聚乙烯醇，乙醇等)来增加组成系统对其的溶解能力。
这种组成与TypeⅠ的不同在于分散时水溶性成份有与油相分离的趋势。
此时相分离实际上是乳化分散形成胶束的推动力，但很可能丧失对药物的溶解能力，导致在组分分散时药物部分形成沉淀。
沉淀的程度依赖于药物的物理化学性质和组分的亲水性；而且当体系中亲水性的组成比例越高时，发生沉淀的危险性就越大。
1.2相关概念自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS)是由油相，表面活性剂，辅助表面活性剂组成的固体或液体给药系统，一般分装于软或硬胶囊中。
脂肪乳的介绍
脂肪乳的分类
MCT/LCT的意义…扬长避短 LCT代谢依赖于肉毒碱转运，代谢缓 慢, 酮症酸中毒 LCT提供必需脂肪酸 LCT对免疫有抑制作用
不易产生
MCT代谢不依赖肉毒碱转运，代谢迅速, 易产生 酮症酸中毒 MCT不能提供必需脂肪酸 MCT对免疫抑制作用小
脂肪乳的分赛
中/长链脂肪(MCT/LCT)
脂肪乳的分类
甘油三酯的碳原子数 __
14〜24碳一长链甘油三酯（LCT）
2〜4碳一短链甘油三酯（SCT）
・有无双键及双键数目 饱和脂肪酸（无双键）
单不饱和脂肪酸（含一个双键） 多 不饱和脂肪酸（含2个或2个 以上双 键）
乳剂类型 长链 脂肪乳 中/长链 脂肪乳 结构脂 肪乳
脂肪乳的分类
氏链脂肪乳（LCT）
脂肪乳的分类
中/长链脂肪乳剂的水解率明显高于长链脂肪乳剂⑴
MCT/LCT在血液中廓清速度快于LCT,不易蓄积
%
Wicklmayr et al (1988) JPEN 12, 68-71
6
[1 ]昊国豪，Connie Jarstrando , Jorgen Nordenstrom长链脂肪乳剂及中/长链脂肪乳剂水解速率的比 较研究 肠外与肠内 营养2002 9 (1) : 42-44
脂肪乳的分类
中链脂肪乳
较少依赖肉毒碱，可迅速进入细胞线粒体氧 化
不能提供必需脂肪酸 含的辛酸具有中枢神经系统毒性,可产生麻醉样作用甚至导致昏迷 等
LU
可产生酮体，故限制其用于糖尿病、酸中毒和酮中毒的患者[2]
M
本内代谢过程
罪暈
MCT
co2
H2O
PW本
[1 ] Miles JM, Cattalini M, Sharbrough FW, etal MetaboJcand neurologic effects of an intravenous medium chain triglyceride emulsion [ J ] JPEN J Parenter Enteral Nutr,1991,15( 1): 37-41 [2] Urich H, Pastores SM, Katz DP, et all Parenteral use o/medium2chain triglycerides: a reapp raisal [ J ] K I. .4.u：4.：4 CCC 4 C / A \ . CC4 CC4
现代药剂学研究新进展
药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科 ,其
研究内容主要包括 :剂型的基础理论 、制剂的生产技术 、产 品的质量控制以及临床的合理应用 ,研究 、设计和开发药物 新剂型及新制剂是其核心内容 。20 世纪 90 年代以来 ,随 着高分子材料学 、分子药理学 、生物药物分析 、细胞药物化 学 、药物分子传递学及系统工程学等学科的发展 、渗入以及 新技术的不断涌现 ,药物剂型和制剂研究已进入药物传递 系统 (drug delivery system , DDS) 时代 ,缓控释 、透皮 、靶向 、大 分子药物给药系统及基因转导系统已逐渐成为其发展主 流 。本文综述了近年来国内外在现代药剂学研究领域中取 得的新进展 。
缓释 ,生物利用度高于溶液剂 缓释 ,与药物混悬液相比 ,生物利用度提高 156 %
液滴喷射递送至皮内 、皮下 、黏膜 、甚至肌肉内发挥药物疗 前列腺癌及某些妇科疾病的治疗 。
效 ,具有无痛 、无交叉感染 、便捷 、微量 、高效 、安全等特点 , 被认为是最有前景的新型给药系统之一 。该类制剂技术适 合于化学药物 、大分子药物等 ,尤其对于疫苗更具有意义 , 这可能是由于皮肤表层 (厚度小于 100 μm) 具有丰富的抗 原呈递细胞 (APCs) ,无针注射可通过调整粒子大小 、速度等 因素将抗原 (疫苗) 递送到表皮层达到免疫效果 ,而普通注 射剂难以达到要求 。无针注射剂已有部分药物上市 ,部分 仍处于临床研究阶段 (见表 3) 。 113 植入缓控释给药系统
土鳖虫脂肪酸乳剂的制备及体内抗肿瘤作用
Short Report ・短篇报道土鳖虫脂肪酸乳剂的制备及体内抗肿瘤作用邹 玺,刘宝瑞,钱晓萍,禹立霞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心,南京 210008)[关键词] 抗肿瘤药(中药);土鳖虫;脂肪乳剂;动物实验[中图分类号] R730.5;R73235+4 [文献标识码] B [文章编号] 100027431(2007)0420333202[作者简介] 邹 玺(19752),女(汉族),博士Corres pondence t o:L I U Bao 2rui (刘宝瑞) Tel:025********* E 2mail:baoruiliu@nju .edu .cn 在我国,中药制剂治疗恶性肿瘤十分普遍,本研究组先前发现土鳖虫醇提物具有明显的抑制胃癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤细胞系体外增殖作用[1]。
土鳖虫抗肿瘤有效成分为脂肪酸,可通过初步的实验室分离技术得到,属于脂溶性,不溶于水,因而限制了临床应用。
将土鳖虫抗肿瘤有效部位溶解或增溶于适宜的油相中制成含药静脉注射用脂肪乳剂———载药型脂肪乳,可提高药物的溶解度。
而且脂肪乳无毒性、粒径小、稳定性好、具有一定的靶向性,已经成为重要的药物载体。
本研究选择将土鳖虫抗肿瘤有效部位制备成脂肪乳剂型,并进行了动物实验,报告如下:1 材料与方法1.1 材料来源 中链甘油三酸酯(MCT,新加坡),蛋黄卵磷脂(L I P O I D E80,德国);Pol oxa mer188(南京威尔化工公司);其他试剂均为分析纯。
I CR 小鼠,雄性,体质量18～22g,由南京中医药大学实验动物部提供,质量合格证号:SCXK (苏)200220012。
土鳖虫抗肿瘤有效部位及不含土鳖虫的空白乳剂由本实验室提供;注射用环磷酰胺(CTX )由江苏恒瑞医药股份有限公司生产,批号:04091421;肿瘤细胞株肉瘤(S180)由本室常规传代培养。
1.2 4%土鳖虫乳剂的制剂工艺 基本制备工艺包含“初乳制备”、“均质”、“灭菌”和“质控”等步骤[3]。
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脂肪乳药物制剂的研究进展
陈涛‘,23惠民权’,傅经国‘,4王九成
‘,5
‘陕西省脂质体工程技术研究中心2西安力邦制药有限公
司
,西北工业大学生命科学院4河南省科学院化学所
’西安力邦医药科技有限责任公司陕西西安71
075
[中图分类号]R94[文献标识码]A[文章编号]167一3141(扔04)05一1295一04
O引言
脂肪乳(lipideoulsionorfatemuls
son)是近年来发展
较快的药物新剂型具有很高的临床和经济价值脂肪乳是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三醋)磷脂乳化剂等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油
型
(O/W)乳
剂可供静脉注射能完全被机体代谢和利用脂肪乳的
安全性好对静脉无刺激是临床治疗中广泛使用的肠
外营养剂它不但可以为患者快速提供高能量还与氨基酸维生素电解质等治疗性输液有很好的兼容性
可
以同时配合使用脂肪乳的粒径小且分布均匀稳定性好具有一定的靶向性能明显降低药物的毒副作用减少药物的刺激性提高药物的生物利用度已经成为提高药物疗效的重要制剂研究方向[‘]1脂肪乳的分类特性和制备相对于其他药物剂型脂肪乳还处于研发阶段目前尚无系统和科学的分类方法多数学者从临床应用配方构成和产品规格3个层面对其简单分类依其临床应用不同分为载药型脂肪乳和营养型脂肪乳[z]根据其油相组成成分的不同可以分为长链脂肪乳中长链脂肪乳混合脂肪乳和结构型脂肪乳按照其植物油在溶液中的浓度不同也可以将其分为10%脂肪乳20%脂肪乳30%脂肪乳和磷脂减半的10%脂肪乳载药型脂肪乳是将脂肪乳作为药物的体内递送载体作为一种药物剂型看待l3]而营养型脂肪乳不含治疗性活性药物仅仅作为危重患者的肠外营养治疗必需品从广义角度来说含有氨基酸和维生素的脂肪乳也可以看成营养型脂肪乳长链脂肪乳中长链脂肪乳混合脂肪乳和结构型脂肪乳是按照油相中脂肪酸甘油醋的脂肪酸化学构成来区分的长链脂肪乳的甘油醋主要由14~24个碳的脂肪酸组成(LCT)中长链脂肪乳的甘油醋主要由6一12个碳的脂肪酸组成(MCT)混合脂肪乳是将长链脂肪酸甘油醋和中长链脂肪酸甘油醋混合在一起制备的脂肪乳结构型脂肪乳所用的脂肪酸甘油酷由人工合成将一定比例的各种脂肪酸与甘油反应得到的脂肪酸甘油醋的单个分子中既有长链脂肪酸又有中链脂肪酸长链和中长链脂肪乳都能为患者提供必需的脂肪酸和能量长链脂肪乳的油相多采用大豆油其降解需依赖于体内肉毒碱转运氧化代谢速度慢长期临床应用可能对机体免疫功能有抑制作用中长链脂肪乳的脂肪酸甘油酷来自棕桐核仁和椰子油不需依赖肉毒碱即可进人线粒体进行快速氧化在血液循环中的清除速度较长链脂肪酸甘油醋快不易在肝脏中蓄积这对肉毒碱缺乏的危重患者和新生儿无疑是有利的川但中长链
脂肪酸甘油醋不能为机体提供完整的必需脂肪酸应用
纯中长链脂肪乳可引起代谢性酸中毒和神经系统副作用将长链和中长链脂肪乳按一定比例进行物理混合后
用于临床可以起到互为补充扬长避短的效果结构型脂肪乳是以化学方法将中链和长链脂肪酸引人脂肪酸
甘油醋理论上较之物理混合的长链和中长链脂肪乳的
生物降解效果可能更好但目前还缺乏有力的临床实验
验证脂肪乳的制备和临床应用已有40多年的历史目
前拥有工业化制造脂肪乳技术的国家有瑞典德国美
国法国及日本20世纪80年代后期国内企业首先从瑞典引进并率先开发了脂肪乳产品投放国内市场以
来作为临床营养型脂肪乳已被广泛应用现在国内
生产脂肪乳的厂家已发展到7家脂肪乳由富含甘油三醋的油相和包裹油滴的磷醋乳化剂外壳两部分组成脂
肪乳的微观结构见图1临床常用的营养型脂肪乳中大多数以精制大豆油或其他植物油(如麻油棉籽油和
橄榄油等)为原料油料来源不同其主要脂肪酸甘油酷
中的脂肪酸的种类和含量亦不同特别需要指出的是人体不能自身合成的亚油酸亚麻酸和二十碳四烯酸必须从外界摄取所以这三种酸称之为必需脂肪酸饱
和脂肪酸亚油酸十八碳二烯912酸是大豆油的基本
组成成分属。一6族多不饱和脂肪酸;鱼油含有大量的。一亚麻酸属。一3族多不饱和脂肪酸所有这些脂肪酸的不同代谢特点决定了脂肪乳在临床中针对不同疾病的选择应用但是对于脂肪乳的制备工艺和其稳定
性不同植物油没有根本意义上的影响这些油
料必须
经过精制在其质量要求上应严格控制碘值酸价皂化价过氧化值折光率及粘度等以提高纯度过期和降解了的油料对脂肪乳的制备和稳定有一定影响氧化降解的杂质会产生副作用危害患者的健康
CH一CH一N(CH)
完全除掉致敏杂质多烯脂肪酸又
很容易被氧化故静
脉用脂肪乳制剂一般不使用大豆磷脂蛋黄卵磷脂的乳化效果取决于蛋黄的来源提纯方法和纯度卵磷脂的
几何外型呈圆柱状这样的外型有利于形成表面张力小的脂质体而不是脂肪乳有报道比较了
98
%
80%和30%
含量的不同卵磷脂产品的乳化效果和综合
质量指标发现特别纯和特别不纯的卵磷脂都不利于脂肪乳的形成和稳定只有80%含量的卵磷脂生成的脂肪乳最稳定‘,’80%含量的卵磷脂(德国LIPo记公司的
产
品
Lipo
idEso)除了含有80%的卵磷脂(pC)外还含有8%
的脑磷脂(PE)3%的鞘磷脂少量溶血磷脂(
lyso一l
ipi
des比如L一PC和L一PE)以
及微量的带负电荷的其
他
磷脂Washington[3l指出脂肪乳滴表面的负电荷是防止
脂肪乳滴间聚合和提高脂肪乳稳定性的重要因素之
一溶血磷脂虽然有利于脂肪乳的形成和稳定但是因溶血磷脂有较高的溶血性所以它们在磷脂乳化剂中的含量还是应该控制在较低的水平为好LIPoidE80既可
以提供帮助形成脂肪乳所需要的溶血磷脂又可以使得
脂肪乳表面呈负电荷这或许是其能够形成粒径小稳定性好的脂肪乳的本质原因国内外许多学者对磷脂乳化剂的结构包括不饱和键的多寡与含量脂肪酸碳链的长短磷脂极性基团的亲水和电荷性质等因素与脂肪乳的生成稳定性以及安全性的相互关系都进行了研究也总结出了一些概括性结论川但是多数仍然是半实验性结果仅供我们在工作中参考脂肪乳的质量和稳定性在很大程度上取决于制备工艺设备和经验基本制备工艺包含了初乳制备均质灭菌和质控等步骤在氮气流的保护下
将
卵磷脂高速剪切搅拌使其溶解在精制大豆油中做成均匀的磷脂一大豆油分散液将此分散液转人加有甘油及适量注射用水的高速煎切乳化机内在氮气流下制成初乳然后用高压均质机或微射流乳化机多次乳化将脂肪乳的粒径控制在300nm左右冷却后在氮气流下用4号垂熔玻沙漏斗减压过滤后装瓶扎盖经90℃预热再经121℃灭菌巧min冲热水降温放至室温即得图2为20%含量的脂肪乳的电子显微照片脂肪乳的成品质量除应符合注射剂的各项规定外还需控制以下特殊项目:¹微粒平均直径必须小于40nm粒径大小均匀无漂油;º成品高压灭菌后和贮存期内质量稳定成分不变;»无副作用无抗原性无降压作用与溶血作用;¼成品的甘油含量过氧化值酸值和pH值等的检查巨一窿0一:H!刊C|\,t)一O|j1-P!0一=(、L一二H\J-)CestOIC、、/、/从O二|州(|(/、了长又一0Hes寸0|C卜、l一…::洲……磷酸甘油图1卵磷脂(以1一硬脂酞一2一油酞磷脂酞胆碱为例)的两性结构示意图卵磷脂结构中的胆碱和磷酸部分构成亲水基团两支脂肪酸链构成亲油基团脂肪乳的稳定性生物利用度以及作为药物制剂的特性在很大程度上取决于所用的乳化剂—卵磷脂卵磷脂是从蛋黄或大豆中提取的天然磷脂的一种学名为
甘油磷脂酞胆碱二脂肪酸醋(
phosphatidylehox
ine
Pe)
化学结构见图1卵磷脂是两性化合物其磷脂酞胆碱部分亲水脂肪酸甘油醋部分亲油在表面张力作用下亲
脂端指向油滴亲水端向外形成微小的球状体将甘油
三醋油滴包裹在核心形成稳定的乳滴卵磷脂分子中的脂肪酸由12~20个不同长度的碳链组成依据其来源不同可以有很大变化通常在甘油的1一位是饱和脂
肪酸而2一位是不饱和脂肪酸市场销售的脂肪乳多采
用蛋黄卵磷脂乳化剂虽然大豆卵磷脂也能制成稳定的
脂肪乳并且成本低廉但是因不能保证在提纯过程中表l已经销售和将要上市的载药脂肪乳制剂产品药物阮pofol双异丙酚vitA玖E珍dex~tha~p司mltate地塞米松棕桐酸酉旨PGE前列腺素EINSAIDS慧米仁油鸦胆籽油e尹arabine适应症麻醉
麻醉
肠外营养
rllel卫刀atOldartllritisrlleulllatoid日rtliritis
一300nm
图220%含量的脂肪乳的电子显微照片
2脂肪乳载药性能
脂肪乳无毒性粒径小稳定性好已经成为重要的
药物载体脂肪乳作为一种药物制剂的最主要的优点是解决了脂溶性药物在水中的溶解难题还可以减少药物的刺激性提高药物的生物利用度目前异丙酚依托米醋棕桐酸地塞米松氟比洛芬乙氧基a一乙醋前列腺素E.
脂肪乳等已先后上市(表1)临床治疗效果非常好
适用于脂肪乳剂型的药物必须呈液体油状或能够溶解在植物油中对于临床要求剂量很大的药物如鸦
胆子油惹米仁油和羲术油药物本身就可以作为
油相
制成脂肪乳所以载药量非常高理论上可以达到30%
含量f’J用药剂量小的药物仍然可以以植物油为溶剂将药物均匀分散在油相制备成乳剂如双异丙酚可以按照1%的剂量溶解在大豆油中经过乳化形成均匀稳定的脂肪乳注射液双异丙酚脂肪乳制剂无刺激起效快术后清醒快已经成为静脉注射全身麻醉领域最安全量效容易控制副作用小的手术麻醉常用药脂肪乳两性霉素制剂能明显降低药物的毒副作用减少药物的刺激性提高药效对于分子结构中含有可修饰基团的化合物也可以对药物进行适当的化学修饰引人长链脂肪酸等脂溶性结构增加药物的脂溶性地塞米松经过棕桐酸修饰更有利于其在油相中的溶解制备的脂肪乳更加稳定同时也增加了药物的作用时间提高了药效Seki等还发现通过配方的改进可以显著减小棕搁酸地塞米松脂肪乳的粒径提高药物的靶向性经修饰过的化合物依据分子结构的性质可以完全溶解在植物油相也可以镶嵌在乳液的磷脂层紫杉醇阿昔洛韦氯霉素药物经过化学修饰都可以制备成稳定的脂肪乳剂(“8!当然药物被修饰后就成为前体药物修饰物本身可能对疾病有治疗效果也可以通过体内降解后发挥作用对于修饰物的药理代谢药物的毒性都应该进行重新考察以便于重新确定安全性和使用剂量analgesic抗癌抗癌抗癌ClassesOfLipid一basedFonllu}ations3脂肪乳制剂的临床应用脂肪乳制剂最初是作为一种营养药物最先应用于临床临床应用脂肪乳的主要目的在于为机体提供必需脂肪酸和能量促进脂溶性维生素的吸收有效的改善氮平衡维持细胞结构和人体脂肪组织的稳定脂肪乳作为胃肠外营养支持发展中的一个重要里程碑由于其主要原辅料无毒性乳化后所形成的脂肪微粒与天然乳糜极相似很容易被人体吸收和利用且稳定性好同时
由于其主要组成成分大豆油是许多脂溶性药物的良好溶剂作为一种新型药物载体应用于临床可以降低药
物的毒副作用减少药物的刺激性提高药物的生物利用
度因此目前脂肪乳制剂无论是作为一种肠外营养支持药物还是作为一种新型药物载体均已广泛应用于临床31营养型脂肪乳剂的临床应用