药剂学综述栓剂的研究进展[1]

栓剂的研究进展

【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型；

引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。

1 .栓剂概述[1]

栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固

体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。

2.栓剂分类

2.1按作用

分局部作用栓剂和全身作用栓剂。

2.2按应用部位

分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴

道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小

有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。

2.4按基质

1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。

2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。

2.5按剂型

分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】

3．栓剂作用特点【4】

栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全

身作用主药由腔道吸收至血液起全身作用，如起镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用，例如吗啡栓、苯巴比妥钠栓及氨哮素栓等。

4.栓剂的一般质量要求

药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。【5】

5.栓剂的处方组成

栓剂的处方设计首先要根据所选择主药的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以及用于何种疾病的治疗。而且，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂。还须考虑药物的性质、基质和添加剂的性质以及对药物的释放、吸收的影响。

5.1 药物栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。

5.2 基质【6】药物从基质里释放到直肠液中的速度将会影响吸收的过程，选用易于溶解或溶化、释放速度快的基质在药物吸收中起重要作用，故对基质要求有：(1)体外室温时具有适宜硬度与韧性，熔点应接近体温，进入腔道后能在体温和腔道体液中软化，融化或溶解，逐渐释放出药物而产生治疗作用。(2)能与多种药物配合，不妨碍主药

的作用与含量测定，其释药速度能符合医疗要求。(3)对敏感组织和炎症,组织无刺激无毒，无过敏性。(4)制备贮存和使用中稳定，物理化学性质、释药性能均无变化，不霉变，不酸败。(5)具有润湿或乳化能力，水值较高。(6)不因晶形的软化而影响栓剂的成型。(7)基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在2．0以下，皂化值应在200—245问，碘价低于7。(8)应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。基质不仅赋予药物成型，且影响药物的作用。局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释药。基质主要分油脂性基质和水溶性基质两大类。

5.2.1 油溶性基质 (1)可可豆脂【7】：熔化迅速，无刺激，是较好的栓剂基质。但国内生产少，价格昂贵，应用不多。(2)香果脂：熔点较低，抗热性能差，较不稳定，国内生产亦少，较少应用。类似的还有乌桕脂。(3)半合成脂肪酸甘油脂类：是目前较理想的栓剂基质，生产中使用量达到80％～90％，已基本取代了天然油脂。该类基质具有不同的熔点，熔距较短，抗热性能好，贮存较稳定。我国从1976年开始试剂，目前主要有半合成椰油脂、半合成脂肪酸酯和混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、单酸甘油酯【8】等。(4)氢化植物油类如花生油、棉子油等，较稳定，但释药能力较差。

5.2.2 水溶性基质【9】(1)甘油明胶类：主要用于阴道栓。有弹性、不易折服，溶出速度随甘油、水的含量升高而增加。甘油能防止栓剂干燥，但与蛋白质有配伍禁忌的药物不能用本类基质。较易滋长霉菌等微生物，需加入防腐剂。(2)聚乙二醇类(PEG)：是环氧乙烷聚合而

成的杂链聚合物。通常将两种不同分子量的聚乙二醇熔融混合，可得到理想稠度及特性的基质。本类基质不需冷藏，贮存方便。但吸湿性强，受潮易变形，对直肠黏膜有刺激性，需加水润湿使用或涂一层鲸蜡醇、硬脂醇膜改善【10】(3)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯：是环氧乙烷与硬脂酸的加成聚合物。国内代号$240，国外代号Myrj52，无明显毒性和刺激性。(4)吐温261：系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯。有油滑性，可形成稳定的水包油型乳剂基质。无毒无刺激，不易酸败，易保存。

(5)水溶性壳聚糖：无毒无刺激，有良好的生物相溶性、柔韧性、成膜性，兼有抗菌、消炎、止血作用 j。(6)泊洛沙姆(Poloxamer)：系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌断聚合物，有多种常用Poloxamer2188，有促进吸收及缓释延效作用。

5.3 附加剂【11】

5.3.1 吸收促进剂水杨酸钠及其衍生物，对酸性、碱性、中性、两性及高分子化合物均有不同程度的吸收促进作用；月桂氮酮类，是新型高效无毒的吸收促进剂，可促进扑热息痛、苯巴比妥、头孢西丁的直肠吸收；乙酰乙酸甘油酯类，低于CMC(临界胶粒浓度)的表面活性剂能改善对表皮的润湿及药物的分布；聚乙烯吡咯烷酮，吩噻

嗪类，N2酰氨基酸、B2环糊精，脂肪酸衍生物、EDTA22Na等，某些混合胶囊、碳酸氢钠、己二酸等发泡剂均能增加栓剂的释药速度。5.3.2 吸收阻滞剂卡巴普尔(carbopo1)、天然或氢化大豆磷脂、海藻酸、HPMC4000、Aerosil R972、硬脂酸和蜂蜡、超过CMC(临界胶粒浓度)的表面活性剂等可以使药物作用时间延长。

5.3.3 增塑剂及其他少量吐温280、吐温285、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，能降低脂肪的脆性，增加弹性，防止栓剂破裂。脂肪性基质的栓剂常加入抗氧剂，如间苯二酚等酚类及没食子酸、抗坏血酸等；鲸蜡醇、硬脂醇等能改善基质的粘性。

6.栓剂新剂型

普通栓剂存在峰谷现象，血药浓度不稳定，药物暴露部分易氧化、潮解影响疗效等缺点，为了提高生物利用度和稳定性，医药工作者利用新技术新基质进行了研究改进，出现了一些新型栓剂，概括起来主要有下列几种。【12】

6.1 中空栓剂

1984年渡道善照等研制成功中空栓。中空栓外壳为空白或含药基质，中空部分填充液体药物，药物以溶液形式释放，生物利用度高，如填充聚维酮、环糊精可使栓剂具有缓释作用而增加稳定性。姚荧等将半合成脂肪酸酯融化制成空腔，再用以氧氟沙星和甲硝唑混悬液注入空腔熔封制得复方甲硝唑栓。近年来出现了专门用于制备中空栓的模具。如董爱梅等研制的中空栓模具使用方便，可自动生产。潘海宇等研制的尼美舒利中空栓外壳为空白基质，栓芯部分分上下两层，能较长时间维持有效血药浓度。【13】

6.2 双层栓剂

6.2.1 上下双层栓剂

此种栓剂为上下两层，分别用脂溶性基质和水溶性基质达到速释和缓释作用；也有将上半部分用空白基质填充，以阻止药物经上直肠静脉

的吸收，提高生物利用度。丁晨光研制的双氯芬酸双层栓前端为空白基质，后端为含药基质，兔体试验表明明显提高药物生物利用度

6.2.2 内外双层栓剂

此类栓剂为内外两层形成，其中含有不同的药物。由于外层首先熔融，释放出药物，然后内层熔融，故栓剂给药后，可以先后发挥两种药物的作用，也可以避免发生配伍禁忌。杨劫等研制的异烟肼双层

栓，免体试验研究表明该双层栓AUC明显高于普通栓。

6.3 泡腾栓剂

又叫产气栓，是在栓剂中加入发泡剂，使用时释放CO，来增加药物与用药部位接触面积，加速药物的释放，尤其适于制备阴道栓。张秀珍等将聚维酮碘加入柠檬酸和碳酸氢钠制成泡腾栓，用药后在体内产生大量泡沫，使药物能渗入黏膜皱褶深部，充分发挥治疗作用。姜俊勇制备的达那唑泡腾栓产生的泡沫可延长药物与粘膜作用时间，提高局部药物浓度，进而增强治疗效果。

6.4 微囊栓剂

微囊栓剂时将药物预先制备成微囊，然后再将其与基质混合而制成的栓剂。微囊栓剂特点是血药浓度稳定，维持时间长，可起到控释和缓释作用。刘运德等将麦迪霉素制成微囊栓，与普通栓、混悬剂比较家兔体内血药浓度，表明微囊拴在较短时间内达到最大血药浓度，效果优于其他栓剂。

6.5海绵栓剂

系指海绵状栓剂，多为阴道用。海绵栓的特点为：可持久分散于黏膜

表面，维持药效，增强疗效。孟胜男等将明胶加热溶解，加入37％的甲醛溶液，高速搅拌发泡，冰浴搅拌下加入替硝唑使之成为黏稠状，于一20～一4o℃冷冻24h后于室温鼓风干燥，加工成栓。在pH4．5±0．5的模拟阴道环境，替硝唑海绵阴道栓中药物4 h内释放48．86％，具有缓释特性。【14】

6.6凝胶栓剂

凝胶栓是利用凝胶为载体的栓剂，遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富弹性。在体内缓慢释放，具有缓释作用。申献玲等制备吡喹酮凝胶栓对家兔进行直肠给药，并与口服给药进行比较，结果表明凝胶栓生物利用度优于口服给药。

6.7 渗透泵栓剂

渗透泵栓剂是美国Alza公司研制的控释型长效栓剂。其外层为一层不溶性微孔膜，药物从微孔中缓慢渗出，可以较长时间维持疗效，达到控释目的。

6.8 缓释栓剂【15】

缓释栓剂(Sustained release suppositories)是将药物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓剂，由于骨架材料在体内不溶解，故对药物的溶出和释放起了物理屏障作用。骨架表面的药物在介质中迅速溶解、扩散，起到速释作用，骨架内部的药物是通过外部介质渗入骨架的过程而缓慢释放，起到缓释作用。所选用的骨架材料应具有亲水性、分子量大、化学惰性等特性。如甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。

7．中药中空栓剂【16】

7.1 中空栓剂的基质

7.1.1 半合成脂肪酸甘油酯目前应用于HTS的基质有多种，但绝大多数的HTS仍采用半合成脂肪酸甘油酯为基质。

7.1.2 其他基质潘海宇等以栓剂硬度及成形时间为考查指标，用配比为聚乙二醇400一聚乙二醇4000一甘油=6：8：6的基质，制备尼美舒利HTS；詹文强等用160g聚乙二醇1000、6 g聚乙二醇400o和16 g 十六醇加热熔融后作为栓剂基质，制成／bJL解热HTS，得到满意效果。

7.2 中空栓中药物的填充方式

HTS外层为基质制成的壳，空心可填充固态、液态等各种状态的药物。

7.2.1 溶液药物溶液是HTS最普遍的填充方式。对水溶性药物，国内学者现多以丙二醇、聚乙二醇300为溶剂。水难溶性药物溶出及吸收不良时，也可将其溶于适当的两性溶媒中，可获得良好吸收效果，且药物浓度越低吸收越好。中药的提取液也可以填充于HTS中。于西全等将大黄、丹参、川芎3味中药的提取浓缩液制成前列中空栓直肠给药，药物几乎直接作用于前列腺，局部浓度高、起效快。

7.2.2 混悬液混悬液也是HTS中药物填充的常见方式。姚荧等用以丙二醇为分散媒的氧氟沙星和甲硝唑混悬液制备成HTS，其主要理化指标符合栓剂的质量标准。杜青云等用提取的姜黄挥发油与联苯苄唑制成混悬液，填充于中空栓壳中制成HTS，并试用于56例霉菌性阴道炎患者，取得了良好的治疗效果(总有效率91．07％)

7.3 固体

7.3.1 粉末韩翠艳等将盐酸洛美沙星粉直接填充于空壳中制成HTS，重点考查性状、融变时限、含量、有关物质检测等项目，结果均合格。另外，李金伟等用奥硝唑粉制成HTS，韩飞飞等用对乙酰氨基酚【17】粉制成HTS，并对HTS进行了质量控制考查，结果符合规定。

7.3.2B一环糊精包裹物王虎军用B一环糊精包裹水合氯醛，然后将包裹物制成HTS，避免了水合氯醛同基质接触所发生的共融现象，取得了很好的效果。

7.3.3 微囊曾仁杰等以乙基纤维素为囊材，采用喷雾干燥法制成吲哚美辛微囊，加适当吲哚美辛粉剂制成控释HTS，其生物利用度优于CTS，临床应用不良反应也明显减轻。

8．结语

近年来栓剂的特殊应用越来越引起人们的重视。随着医药界和患者对栓剂新剂型优点的进一步了解，随着学科的发展和研究的深入，随着新型栓剂的研究、生产及临床应用的更进一步发展，栓剂作为一个

重要角色受到越来越广泛的应用，这古老的剂型将再现其青春的活力。

【参考文献】