治疗性单克隆抗体研究进展

doi:10．3969／j．issn．1009－0002．2009．02．031综述治疗性单克隆抗体研究进展

孙思凡1,2，张部昌2，靳彦文1

1．军事医学科学院生物工程研究所，北京100850；2．安徽大学生命科学学院，安徽合肥230039

［摘要］杂交瘤技术使鼠源单克隆抗体（鼠单抗）被广泛用于人类疾病的诊断和研究，建立了治疗性抗体的第一个里程碑。但随后出现的人抗鼠抗体等副作用极大地限制了鼠单抗的临床应用。随着生物学技术的发展和抗体基因结构的阐明，应用DNA重组技术和抗体库技术对鼠单抗进行人源化改造，先后出现了嵌合抗体、改型抗体和全人抗体，同时也涌现了各种单抗衍生物，它们从不同角度克服了鼠单抗临床应用的不足，未人类疾病治疗带来新的曙光。我们就上述治疗性抗体人源化的研究进展做简要综述。

［关键词］单克隆抗体；治疗性抗体；抗体人源化

［中图分类号］R392．1［文献标识码］A［文章编号］1009－0002(2009)02－0258－05

Advances on Therapeutic Monoclonal Antibody

SUN Si－fan1,2,ZHANG Bu－Chang2,JIN Yan－Wen1

1．Beijing Institute of Biotechnology,Beijing100850;2．College of Life Science,Anhui University,Hefei230039;China

［Abstract］Hybridom techniques have made mouse monoclonal antibody widely use in diagnosis and research of human disease,and established the first milestone of therapeutic antibody．But subsequent side effects such as HAMA response greatly limits the clinical application of mouse antibody．With the biology development and antibody genetic structure clar-ification,people can humanize mouse antibody with DNA recombination and antibody library which developed antibody techniques from chimeric and reshaped to human antibody,and now variety of monoclonal antibody derivatives．Both hu-manized monoclonal antibody and its derivative overcome the clinical shortage of mouse antibody from different angles,also bring a new dawn to human disease．In this text,we summarized the progress on the humanization of therapeutic antibody．［Key words］monoclonal antibody;therapeutic antibody;humanized antibody

19世纪末，动物来源的血清抗体被用于肺炎、白喉、麻疹等传染病的早期治疗，显示了一定效果，开辟了疾病治疗的新途径。1975年杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代。但由于鼠源单克隆抗体（鼠单抗）会使机体产生人抗鼠抗体（human an-ti－mouse antibody，HAMA）反应，使其在临床应用上受到很大限制。20世纪80年代以来，随着分子生物学技术的发展和抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始应用于抗体的改造，先后出现了嵌合抗体和人源化抗体，这成为解决鼠单抗问题的有效途径。进入20世纪90年代，伴随PCR技术、抗体库技术和转基因技术的进展，使治疗性单抗最终实现了全人源抗体的制备，同时各种抗体衍生物也不断涌现，它们从不同角度克服了抗体的临床应用局限性，为人类疾病的治疗带来了新的曙光。截至2007年3月，美国食品药品管理局（FDA）已经批准23种单抗用于临床（表1）[1－4]，主要集中在肿瘤、自身免疫性疾病和感染类疾病等的治疗方面。另外，2007年3月16日，美国FDA批准了由美国Alexion 制药公司研制的、迄今临床上惟一用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物Soliris（eculizumab），属于罕见病药物（Orphan Drug），为全新的分子实体[2]。1鼠源单克隆抗体

抗体作为治疗性药物已有上百年的历史。当时主要用抗血清进行治疗，但由于其成分复杂多变，又是异源蛋白，在治疗时出现了严重的副作用，因而抗血清治疗逐渐被废弃。1975年，由Koher和Milstein[5]发明的杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代——

—细胞工程抗体，2位学者因此获得了1984年的诺贝尔医学奖。由杂交瘤产生的单克隆抗体（单抗）是一种特异性高、性质均一，且可以无限生产的抗单一抗原决定簇的抗体。

以细胞融合为基础的鼠杂交瘤技术的诞生，使得人们能够大量获得鼠源单抗（McAb），它们在临床上有多方面的应用[6]，如感染性疾病和肿瘤的治疗、体内定位诊断、免疫调节等。第一个应用单抗的治疗行为发生在1982年，Levy等制备了针对一位B 淋巴细胞瘤患者瘤细胞的独特性单抗，患者经此抗体治疗后，病情缓解，瘤体消失[7]。此次临床治疗的成功，使治疗性单抗成为生物医学的研究热点，许多以单抗为研究对象的公司也随之相继成立[8]。

1986年，由Ortho开发的用于治肾移植后的排斥反应的世

［收稿日期］2008－09－02

［作者简介］孙思凡（1982－），女，硕士研究生

［通信作者］靳彦文，（E－mail）jinyw＠nic．bmi．ac．cn