免疫检查点抑制剂的抗体药总结

2017-03-02蛋白工人医麦客

前?言

近些年，关于免疫检查点（Immune checkpoint）调控的?生物药研发越来越?火爆，单在国内就有多家药企申抗体。本?文尝试对?目前已经上市或者在临床研究的免疫检查点抗体药做?一个简单的?小结。

报PD1或者PDL1

免疫检查点药物分为两?大类，?一类是以PD1为代表的抑制剂，?一类是激活剂，激活剂?目前还都在临床研究。这次我们说抑制剂。

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4）抗体

CTLA-4，又名CD152，由CTLA-4基因编码的?一种跨膜蛋?白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表?面的协同刺激分?子受体（CD28）具有?高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋?白超家族成员，?二者与相同的配体CD86(B7-2) 和CD80(B7-1) 结合。CTLA-4 的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。CTLA-4能够中?止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。?目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径（如图?二）：?一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从?而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号。另?一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达?水平或者通过转胞吞作?用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进?行T细胞激活。此外，CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导?色氨酸降解酶IDO的表达，从?而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg，激活TCR。

?目前获批上市的CTLA-4抗体只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年获FDA批准?用于治疗?黑?色素瘤）。Tremelimumab最早由P?zer开发，?目前是Medimmune在研究，不过由于临床表现不佳，并没有获批

治疗任何癌症。

PD-1（Programmed death-1）抗体/PD-L1抗体

PD-1是表达在T细胞表?面的另?一种重要的免疫抑制跨膜蛋?白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的?小?鼠T 细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。PD-L1?比PD-L2表达更为?广谱，主要在造?血和?非造?血细胞（包括上?皮细胞、?血管上?皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因?子（proin?ammtory cytokine，包括I型和II型Interferon， TNFα以及VEGF）诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从?而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因?子的?生成。因此PD-1通路的抑制会加速和加强?自?身免疫。

?目前批准上市的PD-1抗体有Merck的pembrolizumab（商品名Keytruda）和BMS的nivolumab（商品名Opdivo）。这两个药去年（2016年）都获得?比较好的销售成绩（Opdivo46亿美?金，Keytruda14亿美?金）。?目前Opdivo的适应症有?黑?色素瘤、?非?小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（renalcell carcinoma）、经典型霍奇?金淋巴瘤（classicalHodgkin Lymphoma）、头颈鳞状细胞癌（SquamousCell Carcinoma Of The Head And Neck）、膀胱上?皮癌（Urothelialcarcinoma）。Keyruda的适应症范围相对?小?一些，主要?用于?黑?色素瘤（melanoma），?非?小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌。其他在临床研究的PD-1抗体有Curetech的Pidilizumab和MedImmune的AMP-514（MEDI0680）。

上市的PD-L1抗体?目前只有Roche/Genentech的Atezolizumab（商品名Tecentriq），2016年5?月份获批膀胱癌，10?月份获批?非?小细胞肺癌，上市仅半年时间拿下销售额1.566亿美?金。其他在临床研究的包括BMS的BMS936559，Astrazeneca的Durvalumab和EMDserono与P?zer合作的Avelumab。

LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）抗体

LAG-3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223)和CD4是同源蛋?白，但是以更?高的亲和?力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分?子(major histocompatibility complex classⅡ,MHCⅡ)结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、?自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)和浆细胞样树突状细胞(plasma cytoid dendritic cells, pDCs)，并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表?面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T细胞的情况下，LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分?子，在慢性感染模型及?自?身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答，因此?目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联?用来观察效果。

?目前主要有以下?几家公司进?行LAG-3的临床试验：BMS的BMS986016，Regeneron和Sano?合作的REGN3767，Novartis的LAG525。

TIM-3 (T cell immunoglobulin-3)抗体

TIM-3是TIM家族的?一个受体蛋?白，在T细胞，Treg细胞，先天免疫细胞（树突细胞、?自然杀伤细胞、单核细胞）表?面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）、半乳凝素9（galectin-9）、HMGB1和CEACAM-1。

和其他免疫检查点分?子不同的是，TIM-3并?非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T 细胞1（Th1）和 CD8+细胞毒性 T 细胞中上调，参与协同抑制作?用。在由其配体galectin-9 激活后，TIM-3 会抑制效应 T 细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3 在 T 细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作?用。TIM-3在?用抗PD-1治疗产?生耐药性的动物的T细胞中?高表达。在独?立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联?用时可抑制

抗PD-1治疗耐药性的产?生。

?目前在临床试验的TIM-3抗体在https://www.360docs.net/doc/117804780.html,仅查到Tesaro的TSR-022（?用于单独或者和PD-1抗体联?用治疗晚期或转移性实体瘤）和诺华的MBG-453（?用于单独或者和PD-1抗体PDR001联?用治疗晚期恶性肿瘤）。

TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗体

TIGIT(又叫Vsig9,Vstm3, or WUCAM)，是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋?白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋?白酪氨酸尾巴样磷酸化?片段。TIGIT和CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155（PVR，NECL5）和CD113（PVRL3，nectin-3（如图六）。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒?水平，并且也能增加细胞因?子如IFN-γ的分泌；不同?小?鼠肿瘤模型中，TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。

?目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A，单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联?用治疗晚期或者转移性肿瘤。

VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）抗体

VISTA，又叫Dies1（Di?erentiation of embryonic stems cells 1）、?血?小板受体 Gi24、PD-1 同源蛋?白(PD-1H)，属于免疫球蛋?白家族，胞外结构域和PD-L1同源。?人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、 CD8+T细胞、CD11b+亚群的单核细胞、淋巴细胞、?骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。?目前VISTA的细胞表?面受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作?用。

?目前在临床阶段的VISTA抗体是强?生的JNJ-61610588。

?小结

免疫检查点抑制剂在临床上的成功使癌症的免疫治疗焕发了新?生命。未来我们需要做的是如何提?高免疫检查点阻断的效率以及免疫检查点抑制剂组合疗法来使那些单独阻断剂不能治疗的病?人获得持久的抗肿瘤响应。要完成这个?目标，有以下?几个问题需要解决：

免疫检查点抑制剂的响应和抵制机制是什么？越来越多的证据表明对免疫检查点抑制剂有响应的肿瘤，对肿瘤衍?生新表位有持续但是?无效的免疫响应。更好地理解共抑制通路的相似性和差异，以及共抑制通路的协同作?用机制，对于免疫检查点组合疗法的优化设计是必须的。确定共抑制的通路是影响相似还是不同的分?子通路也许会找到线索。

免疫检查点阻断的耐久性的机制是什么？免疫检查点阻断获得的较长的效果是很显著的，但是，相?比之下耐久性的机制以及疗法所必须的时间是不清楚的。将来的?工作需要搞清楚免疫检查点阻断是如何影响记忆T细胞亚群的传代、功能和维持。

有没有?生物标志物（biomarker）能够预测对免疫检查点阻断的反应？开发?生物标志物对于帮助患者分层以及预估患者是否对免疫阻断单独疗法有反应，是否需要组合疗法或者接受其他的治疗是必要的。

如何开发有效的免疫检查点阻断的联合疗法来增加疗效以及减少副作?用。肿瘤使?用多种?手段来逃避免疫消除，因此更好地理解肿瘤微环境的免疫抑制是必要的。?一些?非免疫治疗的?手段能够影响肿瘤对免疫的反应。

当前是癌症免疫学和免疫治疗的辉煌时代。癌症免疫疗法的快速进步为发现和开发前所未有的有效的癌症治疗提供了基础。免疫学家、?工程师、癌症?生物学家、计算?生物学家以及临床医?生等多学科的合作在这个基础上将推动创新，实现癌症免疫治疗的巨?大潜?力。

参考?文献

Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer, Annu.Rev. Immunol. 2016. 34:539–73

Lag-3,Tim-3,and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation, Immunity, 44, 989-1004,2016

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy, Nature reviews clinicaloncology, Vol 13, 273-290, 2016

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临床免疫学检验 1、免疫：是机体识别和排斥抗原性异物的一种生理功能 2、免疫防御（对外）；免疫自稳（防自身免疫病）；免疫监视（防肿瘤）。 3、中枢免疫器官：骨髓、胸腺；外周免疫器官：淋巴结、脾脏（最大）、黏膜相关淋巴组织 4、 B 细胞：通过识别膜免疫球蛋白来结合抗原，介导体液免疫；B细胞受体=BCR=mIg 表面标志：膜免疫球蛋白（SmIg）、 Fc 受体、补体受体、EB 病毒受体和小鼠红细胞受体。成熟 B 细胞： CD19、CD20、 CD21、 CD22 （成熟 B 细胞的 mIg 主要为 mIgM和 mIgD）同时检测 CD5分子，可分为 B1 细胞和 B2 细胞。 B 细胞功能检测方法：溶血空斑形成试验（体液免疫功能）。 5、T 细胞：介导细胞免疫。共同表面标志是 CD3（多链糖蛋白）；辅助 T 细胞的标志是 CD4；杀伤 T 细胞的标志是 CD8； T 细胞受体 =TCR。 T 细胞和 NK细胞的共同表面标志是CD2（绵羊红细胞受体）； CD3＋ CD4＋CD8－ =辅助性T细胞（Th） CD3＋ CD4－CD8＋ =细胞毒性T 细胞（ Tc 或 CTL）（ T 细胞介导的细胞毒试验） CD4＋ CD25＋ =调节性T细胞（Tr或Treg） T 细胞功能检测：植物血凝素（ PHA）刀豆素（ CONA）刺激 T 细胞增殖。增殖试验有：形态法、核素法。 T 细胞亚群的分离：亲和板结合分离法，磁性微球分离法，荧光激活细胞分离仪分离法 *E 花环试验是通过检测SRBC受体而对T 细胞进行计数的一种试验； 6、 NK细胞：具有细胞介导的细胞毒作用。直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞和病毒感染的细胞）表面标志： CD16（ ADCC）、 CD56。测定人 NK细胞活性的靶细胞多用K562 细胞株，而测定小鼠胞株。NK细胞活性则常采用 YAC-1 细 7、吞噬细胞包括：单核 - 吞噬细胞系统（MPS，表面标志外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞）和中性粒细胞。CD14，包括骨髓内的前单核细胞、（表达 MHCⅡ类分子） 8、人成熟树突状细胞（DC）（专职抗原呈递功能）：表面标志为CD1a、CD11c和CD83。 9、免疫球蛋白可分为分泌型（ sIg ，主要存在于体液中，具有抗体功能）及膜型（ mIg，作为抗原受体表达于 B 细胞表面，称为膜表面免疫球蛋白） 10、免疫球蛋白按含量多少排序：IgG＞IgA＞IgM＞IgD＞IgE五类（按重链恒定区抗原性（CH）排序）免疫球蛋白含量测定：单向环状免疫扩散法、免疫比浊法。 11、免疫球蛋白的同种型抗原决定簇位于恒定区（CH、CL） 12、抗体由浆细胞产生。抗体分子上VH和 VL（高变区）是抗原结合部位。

免疫检查点抑制剂的抗体药总结

免疫检查点抑制剂的抗体药总结 2017-03-02蛋白工人医麦客前?言近些年，关于免疫检查点（Immune checkpoint）调控的?生物药研发越来越?火爆，单在国内就有多家药企申抗体。本?文尝试对?目前已经上市或者在临床研究的免疫检查点抗体药做?一个简单的?小结。报PD1或者PDL1 免疫检查点药物分为两?大类，?一类是以PD1为代表的抑制剂，?一类是激活剂，激活剂?目前还都在临床研究。这次我们说抑制剂。 CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4）抗体 CTLA-4，又名CD152，由CTLA-4基因编码的?一种跨膜蛋?白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表?面的协同刺激分?子受体（CD28）具有?高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋?白超家族成员，?二者与相同的配体CD86(B7-2) 和CD80(B7-1) 结合。CTLA-4 的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。CTLA-4能够中?止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。?目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径（如图?二）：?一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从?而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号。另?一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达?水平或者通过转胞吞作?用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进?行T细胞激活。此外，CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导?色氨酸降解酶IDO的表达，从?而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg，激活TCR。 ?目前获批上市的CTLA-4抗体只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年获FDA批准?用于治疗?黑?色素瘤）。Tremelimumab最早由P?zer开发，?目前是Medimmune在研究，不过由于临床表现不佳，并没有获批

免疫学检验试题(附答案)

免疫学检验试题（一） 1. 免疫监视功能低下时易发生（）。 A．自身免疫病 B．超敏反应 C．肿瘤 D．免疫缺陷病 E．移植排斥反应答案C 解析免疫系统的功能之一是对自身偶尔产生的有癌变倾向的细胞进行清除，此即免疫监视功能，免疫监视功能低下时易发生肿瘤。 2. 免疫自稳功能异常可发生（）。 A．病毒持续感染 B．肿瘤 C．超敏反应 D．自身免疫病 E．免疫缺陷病答案D 解析免疫系统的功能之一是对自身衰老的组织细胞进行清除，即免疫自稳功能，免疫自稳功能异常可发生自身免疫病。 3. 既具有抗原加工提呈作用又具有杀菌作用的细胞是（）。A．树突状细胞 B．巨噬细胞

C．中性粒细胞 D．B 细胞 E．T 细胞答案B 解析树突状细胞、巨噬细胞和B 细胞都有抗原加工提呈作用，但只有巨噬细胞兼有吞噬杀菌作用。 4. 免疫应答过程不包括（）。 A．T 细胞在胸腺内分化成熟 B．B 细胞对抗原的特异性识别 C．巨噬细胞对抗原的处理和提呈 D．T 细胞和B 细胞的活化、增殖和分化 E．效应细胞和效应分子的产生和作用答案A 解析免疫应答过程指免疫系统针对抗原的反应过程，不包括免疫细胞的发育过程。 5. 关于外周免疫器官的叙述，不正确的是（）。 A．包括淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织 B．发生发育的时间晚于中枢免疫器官 C．是免疫应答发生的场所 D．是免疫细胞发生和成熟的场所 E．是所有淋巴细胞定居的场所答案D 解析免疫细胞发生和成熟的场所在中枢免疫器官，故 D 项不正确。

5. 在正常血清中，含量最高的补体成分是（）。 A．C1 B．C3 C．C4 D．C5 E．C4Bp 答案B 解析在正常血清中含量最高的补体成分是C3。 7. 细胞因子不包括（）。 A．单核因子 B．淋巴因子 C．生长因子 D．抗体 E．集落刺激因子答案D 解析细胞因子是生物活性的小分子多肽，抗体不是。 8. 体内抗病毒、抗毒素、抗细菌最重要的抗体为（）A．IgM B．IgA C．IgG D．IgE E．IgD 答案C 解析IgG 是体内抗感染的最主要的抗体。

免疫抑制剂知识

普乐可复【适应症】普乐可复适用于治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。普乐可复适用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。【规格】普乐可复胶囊:5mg/粒;1mg/粒; 0.5mg/粒；普乐可复针剂：1ml:5mg 【用法用量】每日服普乐可复两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。【不良反应】由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。有证据表明普乐可复下述的多种不良反应均为可逆性，减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。常见不良反应有： 1）增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感染性。 2）肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少）。 3）神经系统症状：震颤，头痛，感觉异常和失眠，上述症状可单独出现或同时出现。 4）高血压，胃肠道症状，脱发，多毛等。【注意事项】他克莫司免疫抑制作用比环孢素强100倍，具有活性强、抗排异效果好、患者细菌和病毒感染率低、亲肝性强、不良反应低、高移植存活率等优点，是目前临床疗效最好的免疫抑制剂。使用他克莫司时需注意以下事项： 1. 使用他克莫司前注意：是否已怀孕或准备怀孕；是否母乳喂养；是否对他克莫司和辅助剂成分过敏。 2. 饮食注意：进食可影响药物吸收，有一定的脂肪食物可降低该药的吸收。建议在空腹下口服，在饭前一小时或饭后2-3小时口服，服用他克莫司时饮酒会增加视觉和神经系统不良反应。 3. 患者不可自行改变他克莫司的剂量或停药，任何剂量的调整都应该由您的移植医生进行。 4. 常见副反应及处理：副反应常常为震颤、头痛、失眠、眼部疾患者视线模糊、白内障、恶心、高血糖等。出现副反应立即与医生联系。一般与浓度过高有关，大多数发生在服药一个月以内。一般减药或降低浓度，副作用即缓解或消失。【禁忌】妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者。【药物相互作用】当普乐可复与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。应用普乐可复可能导致高钾血症，或加重原有的高钾血症，应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通）。与血浆蛋白结合的相互作用：本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂，口服抗糖尿病药等）。影响特殊器官或身体机能的相互作用：在使用普乐可复时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖甙、二性霉素B，旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。普乐可复与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。

(整理)常用免疫学检查参考值

常用免疫学检查参考值血清免疫球蛋白分类Ig通常是指具有抗体活性和（或）抗体样结构的球蛋白。应用免疫电泳与超速离心分析可将Ig分5类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。 IgG：含量最多或最主要的Ig（75%），唯一能够通过胎盘的Ig。主要由脾脏和淋巴结中的浆细胞合成与分泌。 IgA：约占10%，SIgA在局部免疫中起重要作用。主要由肠系淋巴组织中的浆细胞产生。血清免疫球蛋白 IgM：分子量最大，由5个IgM单体通过J链连接。是最早出现的Ig，是抗原刺激后最早出现的抗体，其杀菌、溶菌、溶血、促吞噬以及凝集作用比IgG高500-1000倍。测定方法：单向免疫扩散法（RID）或免疫比浊法。血清免疫球蛋白测定参考值参考值：IgG：7.6-16.6g/L （RID法）IgA：710-3350mg/L IgM ：0.48-2.12 g/L 临床意义免疫球蛋白增高多克隆增高:常见于各种慢性感染、慢性肝病、肝硬化、淋巴瘤和某些自身免疫性疾病，如SLE、类风湿关节炎等。单克隆增高:主要见于免疫增殖性疾病，如多发性骨隋瘤、原发性巨球蛋白血症等。免疫球蛋白降低：常见于各类先天性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷病、联合免疫缺陷病及长期使用免疫抑制剂的病人。血清IgD测定免疫扩散法：0-62mg/L 已发现有些抗核抗体、抗基底膜抗体、抗甲状腺抗体和抗“O”抗体等均属IgD，但活性甚低。血清IgE：主要由鼻咽部、支气管、胃肠道等粘膜固有层的浆细胞分泌，为亲细胞抗体，能与肥大细胞、嗜碱性粒细胞膜上的FceR结合，产生I型变态反应。 ELASA：0.1-0.9mg/L 临床意义： 1. I型变态反应 2. IgE型骨髓瘤、寄生虫感染等 3. 慢性肝炎、SLE、类风湿性关节炎等。血清M蛋白测定（M protein，monoclonal immunoglobulins）是一种单克隆B淋巴细胞异常增殖时产生的IgG分子或片段，一般不具有抗体活性。参考值：蛋白电泳法，免疫电泳法：阴性意义：1.多发性骨髓瘤（MM），占35%-65%，其中IgG型占60%左右；IgA型占20%左右；轻链型占15%左右；IgD、IgE型罕见。2.巨球蛋白血症。3.重链病（HCDs）。4.半分子病。5.恶性淋巴瘤。6.良性M蛋白血症。血清补体测定补体是具有酶活性的一种不耐热球蛋白，分3组：9种补体成分（C1-C9）；B、D、P、H、I 因子；补体调节蛋白，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等。总补体溶血活性（CH50）测定参考值试管法：50000-100000U/L 意义：增高见于急性炎症、急性组织损伤、恶性肿瘤及妊娠。降低见于急性肾小球肾炎、自身免疫性疾病、亚急性感染性心内膜炎、慢性肝病、肝硬化、AIDS、严重烧伤等。

免疫功能检查参考值及临床意义

免疫功能检查参考值及临床意义 2010-09-24 15:32:56 作者：佚名来源：网络转载 1.免疫球蛋白G(IgG) 【单位】克/升(g/L)。【正常值】单相免疫扩散或免疫比浊法:脐带血7.6～17.0克/升，新生儿7.0～14.8克/升，1～6个月3.0～10.O克/升，6个月～2岁5.0～12.O克/升，6～12岁7.0～15.0克/升，12 1.免疫球蛋白G(IgG) 【单位】克/升(g/L)。【正常值】单相免疫扩散或免疫比浊法:脐带血7.6～17.0克/升，新生儿7.0～14.8克/升，1～6个月3.0～10.O克/升，6个月～2岁5.0～12.O克/升，6～12岁7.0～15.0克/升，12～16岁7.5～15.5克/升，成人7.6～16.6克/升。【临床意义】 (1)增高:常见于免疫球蛋白G型多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、黑热病、慢性肝炎活动期及某些感染性疾病。 (2)降低:常见于肾病综合征、自身免疫性疾病、原发性无丙种球蛋白血症、继发性免疫缺陷及某些肿瘤等。 2.免疫球蛋白A(IgA) 【单位】毫克/升(mg/L)。【正常值】单相免疫扩散法或免疫比浊法:新生儿0～120毫克/升，1～6个月30～820毫克/升，6个月～2岁140～1 080毫克/升，2～6岁230～1 900毫克/升，6～12岁290～2 700毫克/升，12～16岁500～3 000毫克/升，成人710～3 350毫克/升。【临床意义】 (1)增高:常见于免疫球蛋白A(IgA)型多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、湿疹、血小板减少及某些感染性疾病。 (2)降低:常见于自身免疫性疾病、输血反应、原发性无丙种球蛋白血症、继发性免疫缺陷及吸收不良综合征。 3.免疫球蛋白M(IgM) 【单位】毫克/升(mg/L)。【正常值】单相免疫扩散法或免疫比浊法:新生儿50～200毫克/升，1～6个月150～700毫克/升，6个月～2岁250～1 300毫克/升，2～6岁350～1 500毫克/升，6～12岁400～1 800毫克/升，12～16岁500～1 800毫克/升，成人700～2 000毫克/升。【临床意义】

《免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议》(2019)要点

《免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议》（2019）要点肿瘤细胞激活免疫检查点，例如分子程序性死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等信号通路，抑制T淋巴细胞活化，达到免疫逃逸，即“免疫刹车”的作用。而免疫检查点抑制剂（ICIs）则通过抑制CTL-4或PD-1，解除免疫抑制、活化T淋巴细胞，从而恢复对肿瘤细胞的清除。因此，免疫治疗也成为许多种肿瘤治疗的新策略。然而，由此产生的免疫相关的不良事件（irAEs）也逐渐引起关注。这些irAEs 主要包括免疫器官、皮肤、肺脏、内分泌、消化系统等，而血液相关AEs报道甚少，主要包括血细胞减少、噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）等，一旦发生，需要暂时终止抗肿瘤治疗，有些甚至可能危及生命。本文将对ICIs相关血液AEs进行总结并给出初步诊疗建议。 1 自身免疫性溶血性贫血（AIHA） AIHA是报道最多的血液AE，截至目前共有68例病例报告，男女比例相当。临床表现：AIHA发生的时间大多集中在用药60d之内（中位时间50d），也有少数超过180d的报道。诊断和鉴别诊断：由于肿瘤进展或其他因素也可导致贫血，因此需要鉴别其他原因导致的贫血，包括检查血清铁和铁蛋

白、血清叶酸、维生素B12等排除营养性贫血。确诊指标主要包括网织红细胞计数升高，间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高以及Coombs试验阳性。治疗：超过80%的患者贫血达到重度，即<60g/L，需要输血支持，个别病例因为延迟诊断，严重贫血导致器官衰竭，相关死亡率约15%。 2 免疫性血小板减少症（ITP）第二位发生率最高的血液学AE为ITP。临床表现：大多数ITP发生时间在用药后12周之内，中位时间约41d。其中7例合并消化系统AE，4例合并其他血液AE，另外还有少数合并皮肤和内分泌异常病例。诊断和鉴别诊断：除血常规、外周血细胞涂片外，自身抗体检测阳性为ITP诊断的佐证，但并非必需。需要排除感染相关PLT减少。治疗：发生1级PLT减少或PLT计数低于基线数值50%即需要密切监测，至少每周两次，尚不需停用ICIs 药物。2级PLT 减少即需暂停ICIs药物，短暂应用皮质激素2周～4周再逐渐减量。3级～4级减少时除停用免疫治疗外，尚需尽快开始泼尼松1mg/kg～2mg/kg，必要时应用静脉注射用免疫球蛋白（IVIG），这些与成人原发性ITP的处理类似。 3 中性粒细胞减少症

实验诊断学习题20临床常用免疫学检查

临床常用免疫学检查第一节血清免疫球蛋白检测一、填空题 1、血清M蛋白阳性见于、、、和。 2、免疫球蛋白存在于机体的、、和 3、血清中最少的一种免疫球蛋白为，相对分子质量最大的为含量最多的为二、是非题 1、血清中含量最少的免疫球蛋为IgE。（） 2、肾病综合征的患者血清可以出现IgM降低。（）三、名词解释免疫球蛋白四、选择题 A型题 1、IgG降低见于：（） A.病毒感染 B.肺结核 C.链球菌感染 D.慢性肝炎 E.淋巴瘤 B型题问题3～5 A、IgG降低 B、IgE增高 C、IgD 降低 D、IgG升高. E、IgE 降低 2、各种过敏性疾病（） 3、无丙种球蛋白血症（） 4、应用免疫抑制剂患者（） C型题问题5～6 A、M蛋白阳性 B、IgG增高 C、二者都有 D、二者都无 5、多发性骨髓瘤（） 6、各种慢性感染（） X型题 7、免疫球蛋白降低常见于：（） A、体液免疫缺陷病 B、慢性肝病 C、寄生虫病 D、长期应用免疫抑制剂者 E、多发性骨髓瘤五、问答题免疫球蛋白G增高常见于哪些情况。【参考答案及题解】

一、填空题： 1、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病、轻链病和半分子病 2、血液、体液、外分泌液和某些细胞的细胞膜上 3、免疫球蛋白E、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G 二、是非题：1、√；2、√ 三、名词解释：免疫球蛋白：通常是指由浆细胞产生的具有抗体活性和（或）抗体样结构的球蛋白。四、选择题：1D 2B 3C 4A 5C 6B 7AD 五、问答题：答：①多克隆性增高，常见于各种慢性感染、慢性肝病、淋巴瘤、肺结核、链球菌感染以及自身免疫性疾病如SLE、RA等；②单克隆性增高，主要见于免疫增殖性疾病，如分泌性多发性骨髓瘤。【王彦平】第二节血清补体的检测一、填空题 1、总补体溶血活性主要反映，它的降低很有意义，见于、、、、。 2、补体C3的增高主要见于、、和。二、是非题补体C3、C4的水平可以反映系统性红斑狼疮的活动程度。（）三、名词解释补体四、选择题 A型题 1、血清总补体活性增高见于：（） A、感染性心内膜炎 B、病毒性肝炎 C、组织损伤 D、皮肌炎 E、狼疮性肾炎 B型题问题2～5 A、血清总补体活性（CH50） B、补体C3增高 C、补体C4降低 D、AP-H50 E、C3SP增高 2、主要反映补体传统途径活化的活性程度（） 3、反映体内补体被活化（） 4、反映补体旁路途径活化的情况（） 5、反映排异反应（） C型题问题6-7 A血清C3降低 B血清C4降低 C两者都有 D二者都无 6、急性肾小球肾炎（） 7、恶性肿瘤（）

免疫学及免疫学检验学+题库答案

一、名词解释第1章概论 1.免疫学： 2.免疫分子： 3.补体： 4.临床免疫学：第2章抗原抗体反应 5.抗原抗体反应： 6.抗原抗体反应特异性 7.可逆性 8.比例性 9.抗原抗体反应的等价带（zoneofequivalence） 10.最适比（optimalratio） 11.带现象（zonephenomenon）第3章免疫原和抗血清的制备 12.免疫原(immunogen)

13.半抗原 14.免疫佐剂 15.多克隆抗体(polyclonal antibody, pcAb) 第5章凝集反应 16.凝集反应 17.直接凝集反应 18.间接凝集反应 19.明胶凝集试验第6章沉淀反应 20.沉淀反应 21.絮状沉淀试验 22.免疫浊度测定 23.凝胶内沉淀试验 24.单项扩散试验

25.双向扩散试验 26.免疫电泳技术 27.对流免疫电泳 28.火箭免疫电泳 29.免疫电泳 30.免疫固定电泳第19章补体检测及应用 31.补体 32.免疫溶血法 33.补体结合试验第22章感染性疾病与感染免疫检测34.感染第23章超敏反应性疾病及其免疫检测35.超敏反应

36.Ⅰ型超敏反应 37.Ⅱ型超敏反应 38.Ⅲ型超敏反应 39.Ⅳ型超敏反应第24章自身免疫性疾病及其免疫检测 40.自身耐受 41.自身免疫 42.自身免疫病 43.自身抗体 44.抗核抗体第25章免疫增殖性疾病及其免疫检测 45.免疫增殖性疾病 46.免疫球蛋白增殖病 47.本周蛋白

48.血清区带电泳 49.免疫电泳 50.免疫固定电泳第26章免疫缺陷性疾病及其免疫检验 51.免疫缺陷病 52.获得性免疫缺陷综合征第27章肿瘤免疫与免疫学检验 53.肿瘤免疫学 54.肿瘤抗原 55.肿瘤标志物第28章移植免疫及其免疫检测 56.移植 57.主要组织相容性复合体 58.移植排斥反应

常用实验室检查正常值

临床常用实验室检查正常值血液检查红细胞成年男性（4.0~5.5）×1012/L 女性（3.5~5.5）×1012/L 新生儿（6.0~7.0）×1012/L 血红蛋白成年男性120~160g/L 女性110~150g/L 新生儿170~200g/L 白细胞成人（4~10）×109/L 新生儿（15~20）×109/L 6个月~2岁（11~12）×109/L 白细胞分类N 50~70% E 0.5~5% B0~1% L20~40% M3~8% 血小板（100~300 ）×109/L 红细胞比容男0.4~0.5 女0.37~0.48 红细胞平均指数MCV82~92fl MCH27~31pg MCHC320~360g/L 出血时间Duke法 1~3min 凝血时间试管法 4~12min 凝血酶原时间11~13s 网织红细胞0.5%~1.5% 平均1%新生儿2%~6% 红细胞沉降率男0～15mm/h 末女0～20mm/h末尿液检查颜色淡黄色尿量1000~2000ml/24h 平均1500ml/h 比重最大变动范围 1.003~1.030以上一般变动范围 1.015~1.025 晨尿 1.020左右尿沉渣检查红细胞 0~偶见/HP 上皮细胞 0~少量/HP 白细胞＜5/HP 透明管型 0~偶见/LP 12小时沉渣计数（Addis计数）白细胞＜1000000 /12h 红细胞＜500000/12h 管型＜5000/12h 1小时尿细胞计数白细胞男＜7×104/h女＜14×104/h

红细胞男＜3×104/h女＜4×104/h 中段尿培养菌落形成单位（CFU）杆菌：＞105CFU肯定为感染球菌：＞103CFU肯定为感染尿葡萄糖定性（—）定量斑氏法 0.1~0.9g/d 尿蛋白定性（—）定量＜150mg/24h 尿蛋原稀释试验＜1∶20 定量 0~5.9mol/L（0~3.5mg/d）尿酮体试验定性（—）尿胆红素试验定性（—）尿妊娠试验定性乳胶法（—）粪便检查颜色：黄褐色量100~300g/日细胞（上皮细胞或白细胞）0~偶见/HP，食物残渣、大量植物细胞、淀粉颗粒、肌纤维等。隐血试验阴性。血清蛋白测定总蛋白60~80g /L 白蛋白40~55g/L 球蛋白20~30g/L A/G比值 1.5：1~2.5：1 甲胎蛋白（α-FP，AFP）0~25μg/L （0~25ng/ml）血清C反应蛋白（CRP）单向免疫扩散法〈8mg/L 尿素氮成人3.2~7.1 mmol/L 儿童1.8~6.5 mmol/L 尿酸119~238μmol/L 肌酐全血88.4~176μmol/L 血清男性53~106μmol/L 女性44~97μmol/L 血糖（空腹）全血（Folin-吴法）4.4~6.7（80~120 血清（邻甲苯胺法）3.9~6.4 mmol/L(70~110 mg/dl）血钾（K+）4.1~5.6 mmol/L（4.1~5.6 mEq/L）血钠（Na+）135~144 mmol/L（135~144 mEq/L）血钙（Ca2+） 2.2~2.7 mmol/L

常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项.

常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项 2015-03-09 环孢素(CsA)：新山地明、田可、赛斯平作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国內已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。药物的吸收和代谢环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。副作用 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。

2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%，糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。用量联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。 4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液。 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。血药浓度 1、CsA谷值浓度（C0）

(整理)17常用免疫学检查.

一、名词解释 1．M蛋白2．ASO 3．肥达反应4．类风湿因子 5．抗核抗体6．肿瘤标志物7．C-反应蛋白二、填空题 1．血清M蛋白阳性提示单克隆免疫球蛋白增殖性疾病，可见于、、、重链病和半分子病等。 2．血清中最多的一种Ig为，大多数抗细菌、抗病毒、抗毒素抗体为类免疫球蛋白，含量最少的免疫球蛋白为。 3．补体C3作为急性时相反应蛋白，在、、、和移植物排斥反应时增高。 4．检查梅毒抗体的定性试验有快速血浆反应素试验（RPR）、不加热血清反应素玻片试验（USR）和性病研究实验室试验（VDRL），VDRL法为WHO推荐使用，这类试验敏感性高、特异性。 5．TORCH是一组病原微生物英文名称的第一个字母缩写组成的，它们是孕期感染的主要病原微生物。T代表，O代表，R代表，C代表，H代表单纯疱疹病毒。 6．确有溶血型链球菌感染，但ASO不见增高可因该溶血型链球菌株不产生或产生很少量的链球菌溶血素O，此时应联合检查或以提高阳性率。 7．类风湿因子检测主要用于的辅助诊断，但并不是该病独有的特异性抗体，其它的自身免疫性疾病，如、、等亦可阳性，还可见于某些感染性疾病，如传染性单核细胞增多症、结核病等。 8．某30余岁女青年，面部及手部出现不规则形红斑，并有严重关节疼痛及胸闷，做ASO检测，阴性，?RF阳性（中等滴度），抗核抗体阳性，可初步诊断为。 9．器官移植的成败主要取决于供者和受者的组织相容性，其中型别是否相符起关键作用。 10．传统的方法和细胞学分型方法有许多不足之处，随着科技的进展，技术已经成为HLA分型的主流。三、判断题 1．IgG是唯一能通过胎盘的Ig，通过自然被动免疫使新生儿获得免疫抗体。（） 2．慢性活动性肝炎、肝硬化患者的血清Ig呈多克隆性增高。（） 3．补体C3、C4的水平可用于反映系统性红斑狼疮的活动程度，在活动期增高。（）4．AIDS患者CD4+细胞减少，CD4/CD8比值降低，甚至倒置（<1）。( ) 5．T淋巴细胞表面有多种特异性抗原，称白细胞分化抗原（CD），例如CD3代表总T 淋巴细胞，CD4代表T抑制细胞（T S），CD8代表T辅助细胞（T H）等。( ) 6．由于A群溶血型链球菌感染后，血清中ASO持续数月到半年才下降至正常水平，故一次测定结果偏高，不一定就是近期感染的佐证。( ) 7．早期使用抗生素或免疫抑制剂治疗者，在伤寒沙门菌感染时，肥达反应可出现假阴性。（） 8．肥达反应单次效价增高，判断的可靠性较差，动态观察对诊断伤寒沙门菌感染意义更大。（） 9．检查梅毒螺旋体特异性IgG抗体，可用于观察判断疗效。（）

免疫抑制剂

免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂的分类 1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506） 2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF） 3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松 4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）免疫抑制剂用药原则 1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。 2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。 3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。 4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明）激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司）常用免疫抑制剂 1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产）作用机理

属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。药物的吸收和代谢新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。副作用（1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。（3）神经毒性：表现为肢体震颤、失眠、烦躁等。（4）胃肠道反应：恶心、呕吐。（5）其他并发证：高血压、高胆固醇血症、高钾血症、牙龈增生、糖尿病、多毛症。用量联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/d，Q12h，以后根据血药浓度调整。注意事项（1）严格按医嘱服药,定时服药,禁忌自行调整用药剂量。

免疫抑制剂整理

类风湿性关节炎药物选择（网上搜集，感谢同行）类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs 疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg ～25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹．国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。 ⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。 ⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。 ①甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。 ②柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、

免疫学检查

免疫学检查免疫学检查是什么 1、免疫学检查是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗体形成天然免疫耐受，对非己抗原产生排斥作用的一种生理功能的检测。正常情况下，这种生理功能对机体有益，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用。在一定条件下，当免疫功能失调时，也会对机体产生有害的反应和结果，如引发超敏反应、自身免疫病和肿瘤等。 2、血清免疫学检测，是主要的免疫学检查。检查内容主要为：免疫球蛋白G（IgG），免疫球蛋白A（IgA），免疫球蛋白M（IgM），免疫球蛋白D（IgD），免疫球蛋白E（IgE），心肌肌钙蛋白T（cTnT），肌红蛋白（Mb），类风湿因子（RF）。部分男性因为出现免疫性不育，即体内存在非正常的精子抗体，可以通过免疫学检查来诊断并对症治疗。 3、不孕不育的免疫学检查包括男性抗精子自身免疫不育、女性抗精子同种免疫不育和女性抗透明带免疫不育。用免疫学技术来检测精浆和血清中抗精子抗体，是了解男性不育原因的重要手段之一。免疫学检查的意义与适应症免疫学检查的意义在于检查不明原因的不孕不育男女。精子具有抗原性，在一定条件下能诱发特异性抗精子抗体产生，用免疫学方法检测原因不明的不育男女，发现有部分不育男性血清和（或）精浆、女性血清和（或）宫颈粘液中存在抗精子抗体，所以，目前公认抗精子抗体是免疫不育的重要原因。检测抗精子抗体，除检测血清中抗体外还要注意生殖道内产生的局部抗体，如精浆和宫颈粘液中的抗体。抗精子抗体的检测方法很多，可能结果会不尽相同，应尽量采用新的、标准化的方法测定，结合病史和其他指标做综合判断。免疫学检查的适应症是针对男性出现不育以及女性出现不孕的情况。当免疫学检查中如果出现异常结果，通过多项免疫学检查说明不孕不育，则需要进行针对性的治疗。免疫学检查项目免疫学检查项目包括免疫球蛋白G（IgG），免疫球蛋白A（IgA），免疫球蛋白M（IgM），免疫球蛋白D（IgD），免疫球蛋白E（IgE），心肌肌钙蛋白T（cTnT），肌红蛋白（Mb），类风湿因子（RF）。免疫学检查项目：免疫球蛋白G 正常参考值：IgG 7.0-16.6克/升（7.0-16.6g/L）意义：（1）IgG增高： ① IgG、IgA、IgM在机体的防御中发挥重要作用。若IgG、IgA、IgM几种不同的免疫

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulative agents），此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressive agents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE 抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13, 降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine 可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。. 哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水

常用免疫抑制剂

常用免疫抑制剂一、激素类药物主要为甲基强的松龙（methylprednisolone）和强的松（prednisolone），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。二、细胞毒类药物 1.硫唑嘌呤，Azathioprine （依木兰，Imuran）作用机制：主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。 2.霉酚酯酸（mycophenolate mofetil, MMF,商品名：骁悉CellCept）作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。三、钙调素抑制剂 1.环孢素（ciclosporin，cyclosporinA）作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2，IL-2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。 2.普乐可复（Prograf），又称FK506或他克莫司（tacrolimus）作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢素相比，有如下特点：1）免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。2）可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。3）细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3~1/2，同时不良反应也明显降低。副作用：最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍和呕吐等，偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血管系统失调，皮肤瘙痒等。四、生物制剂类

免疫抑制剂分类

免疫抑制剂的分类常用的免疫抑制剂主要有五类：（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为：（1）微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；（2）完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；（3）半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；（4）生物制剂：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：第一代以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论；第二代以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；第三代以雷帕霉素、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用；第四代以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：（1）预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG 或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。