脂质体在药剂领域的研究进展
脂质体在药剂领域的研究进展
摘要：目的：本文对脂质体特点、制备方法、最新进展及其在药剂领域的应用进行概述，总结分析脂质体在药剂领域的发展方向和前景。方法：查阅中国知网、Science direct、Web of Science等主流数据库的文献，并总结归纳。结果：发现脂质体在药剂领域（中药、化学药、生物制品等）应用广泛，近年来取得很大进展，部分药物已用于临床。结论：脂质体作为一种新型药物载体，不断发展与完善在药剂领域具有十分广阔的应用前景。
关键词：脂质体、药物递送、靶向、研究进展
Research Progress of Liposomes in Pharmaceutical Field
Dan Zhao, school of pharmacy, Pharmaceutics 1302, 3131602034
Abstract: Objective: this article summarizes the characteristics of liposomes, preparation methods, latest developments and their applications in pharmacy field, and to conclude the development direction and prospects of liposomes in pharmaceutical field. Methods: The literatures of mainstream databases such as China Knowledge Network, Sciencedirect and Web of Science were reviewed and summarized. Results: Liposomes have been widely used in pharmaceutical field (traditional Chinese medicine, chemical medicine, biological products, etc.) and have made great progress in recent years. Some drugs have been used in clinic. Conclusions: As a new drug carrier, liposomes have very wide application prospects in pharmaceutical field. Keywords: liposomes, drug delivery, targeting, research progress
脂质体是指由磷脂等类脂质构成的双分子层球状囊泡，它将药物包封于双分子层内而形成微型载药系统。除常见的类脂质双分子层外，它也可以是多层同心脂质双分子层。上个世纪60年代中期，脂质体技术应用于化妆品领域, 但直到 20世纪 70年代才将脂质体应用于药物载体, 并引起广泛关注1。因为脂质体具有诸多优良的特性，例如可通过修饰进行靶向给药、毒性及免疫反应小2等等，其后被广泛用于生命科学及工程领域。
1.脂质体及脂质体药物制剂的特点
脂质体具有以下特点3：
1)脂质体本质上是一种囊泡；
2)脂质体很小一般在 1 μm 以下(1 000 μm =1 mm)；
3)脂质体的囊泡壁一般是由两层磷脂分子构成,也可以是多层同心脂质双分子层；
4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体 ,并非把磷脂放在水中就产生脂质体 ,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒；
5)脂质体可以包裹其他物质（如药物）形成不同内容物脂质体，通过电、超声、热、光等致孔可以使药物从脂质体释放，并且所形成孔的大小和分布会影响释药速度4。
脂质体药物制剂具有以下特点5：
1）体内可降解；
2）低免疫原性；
3）保护药物活性基团；
4）可制备靶向制剂；
5）延长药物半衰期。
理想的脂质体载药系统应具备以下特点:包封率高，药物不易渗漏、粒径分布范围窄、稳定性好，氧化降解速度缓慢3。虽然近年来脂质体药物的研究取得了很大的进步,如多柔
比星、两性霉素 B、阿糖胞苷、紫杉醇等脂质体药物上市, 但脂质体的工业化生产仍是阻碍脂质体技术发展的瓶颈,也是目前脂质体制备技术所面临的最大困难。
2.脂质体的制备方法
通常以胆固醇和磷脂作为基础材料，加上合适的药用辅料，经过适当的方法制备成脂质体。目前制备脂质体的方法有很多，一般包括以下几个步骤6: ①脂质与所要包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液，然后除去有机溶剂使其干燥形成脂质薄膜。②加入含有需包裹的水溶性药物的水溶液，使脂质分散在其中形成脂质体。③再将粗脂质体经过超声或者过膜“粉碎”成粒径均一的脂质体。④将制备的脂质体进行纯化并对脂质体进行质量分析。2.1制备脂质体的膜材料
制备脂质体的膜材料主要为脂和类脂成分，包括磷脂和胆固醇等。磷脂是细胞膜的组成成分，其毒性低，生物相容性好。常用的磷脂材料可分为中性磷脂(如磷脂酰胆碱)、负电荷磷脂(如磷脂酸)及正电荷磷脂(如硬脂酰胺)7。胆固醇可以调节双分子层的流动性和通透性，提高脂质体的稳定性。对于各种功能化的脂质体，可以在磷脂和胆固醇膜材料基础上，根据研究设计或治疗用途添加适合的药用辅料。
2.2薄膜分散法
薄膜分散法一般步骤：①将膜材或脂溶性药物溶于有机溶剂；②通过减压旋转蒸发除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜；③再加入含有水溶性药物的缓冲液进行振摇，即制备粗脂质体混悬液。通过进一步超声处理或过膜挤压使脂质体粒径均匀，可以得到理想粒径的脂质体。该方法既可用于脂溶性、水溶性药物的包封，但前者包封率高，后者包封率一般较低。
2.3 表面活性剂去除法 (detergentdepletionmethod)
表面活性剂去除法的一般步骤：①将脂质与表面活性剂(胆酸钠、烷基糖苷、烷基聚氧乙烯等)一起在水溶液中搅拌,得到胶束；②利用透析法从胶束中将表面活性剂除去（注意：表面活性剂的浓度应高于临界胶束浓度(CMC)）。此法优点是所制备的脂质体比较均匀, 处理方法温和, 尤适于蛋白质、多肽等容易失活物质的载入。该法的缺点, 即所制得的脂质体浓度较低, 不利于疏水性药物的包封, 同时少量表面活性剂难以除尽会有残留, 而且由于胶束在水相的平衡需要较长的时间, 比较费时。
2.4溶剂分散法
溶剂分散法(solvent dispersion)是先将脂质溶于有机溶剂中，再加入到含有被包裹药物的水相中，在有机相与水相交界面上磷脂质以单分子层(即脂质体双分子层膜的一半)排列。根据药物在在有机溶剂的溶解度的不同，溶剂分散法又分为逆向蒸发法、复乳法和溶剂注入法（乙醇注入法、乙醚注入法）。
2.5化学梯度法
化学梯度法一般包括：pH梯度法、硫酸铵梯度法和醋酸钙梯度法，最常用的是pH梯度法。下面对pH梯度法进行详细展开。pH梯度法(pH gradient meth-od)是一种主动包封法，该法先通过薄膜分散法制备空白脂质体，通过调节脂质体内外水相的 pH值，形成内外pH 梯度差，弱酸或弱碱药物则顺pH梯度，以分子形式跨越磷脂膜而以离子形式被包封在内水相中。该方法从根本上改变了难以制备一些水溶性药物的高包封率脂质体的局面，但是主动包封技术的应用与药物的结构密切相关，不能推广到任意结构的药物，因而受到了限制7。2.6其他方法
复乳法，冷冻干燥法、超临界二氧化碳法、热熔法、钙融合法等也有使用。
3.新型脂质体
按原理可分为主动靶向脂质体和被动靶向脂质体。主动靶向脂质体，有前体脂质体、酶敏脂质体、免疫脂质体等。被动靶向脂质体，有pH敏感脂质体、热敏脂质体、磁敏脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体等。主动靶向脂质体可提高药物的靶向性和与靶组织的结合
亲和力，增加药物在靶组织中的沉积量。主动靶向脂质体相对于被动靶向脂质体选择特异性强, 把脂质体的病灶和器官靶向提高到了细胞水平，理论上可实现体内控释、选择性杀灭病变细胞8。
3.1 pH 敏感脂质体( pH-sensitive liposomes)
pH敏感脂质体的设计原理：由于肿瘤间质处低氧，肿瘤部位 pH值比正常组织低，因此pH敏感脂质体具有细胞内靶向和控制药物释放作用。pH敏感脂质体是用含有pH敏感基团的脂质制备, 加入含可滴定酸性基团的物质, 应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例, 可获得具不同 pH 敏感性的脂质体9。目前常用的 PH敏感脂质体为二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。当脂质体处于中性 pH环境时，DOPE的羧基离子可提供有效静电进行排斥，使脂质体保持稳定，当 pH改变时，双层脂质体可转变成六角相，引发脂质体膜不稳定、聚集、融合、释放内容物，从而将包封物导入细胞质并主动靶向到病变组织，提高药物的靶向性10。
3.2酶敏感脂质体(enzyme-sensitive liposomes)
目前用于酶敏感脂质体的酶有磷脂酶 C、磷脂酶 A 2 、碱性磷酸酶、金属蛋白酶(MMPs)等。酶敏感脂质体的设计原理：利用酶水解特定脂类的性质，这些掺入或组成脂质体膜的类脂经酶解作用后，双分子膜去稳定而释放内容物。KAGERL，BIELACK S，GIBBONS A等人研究表明：炎症部位可溶性酶(溶解酶、组织蛋白酶和 MMPs)含量较多，而肿瘤组织中高度表达磷脂酶 A2 或 MMPs，其中 MMP-2和MMP-9与人体肿瘤生长有着密切关系，因此利用 MMPs 的酶触发释放制备酶敏感脂质体可提高抗肿瘤效率5。
3.3热敏脂质体(thermosensitive liposomes)
热敏脂质体的设计原理：在外界加热的条件下使脂质体达到液晶态相变温度，其磷脂的酰基链紊乱度及活动度增强，膜的流动性增强，包封的药物被释放。Michalakis A. Averkiou 等人利用超声诱导高热传递给甘油促进脂质体中药物的释放，实验结果显示在15分钟内，用1.1-MHz, 1.6-MPa, 500-cycle的超声波可将80%热敏脂质体中的药物激活释放，这为临床治疗提供了便利11。
3.4磁敏脂质体 ( magnetic-sensitive liposomes)
磁性脂质体是在脂质体中掺入铁磁性物质制成，在体外磁场的作用下，把抗肿瘤药物选择性地输送和定位于靶细胞，从而降低药量，减少毒性，提高疗效。在交变磁场作用下，到达靶区的磁场粒子能迅速升温至有效治疗温度，导致肿瘤组织坏死，而无磁性脂质体的正常组织则不受损伤10。主要材料是纳米级的四氧化三铁或三氧化二铁等。制备方法：一是直接将脂质体覆盖在磁粒子上（优点是粒径小、不会溶解表面活性剂类的两亲分子）；二是将磁粒子微乳化而进入脂质体内部（优点是可以同时携带药物等物质，应用广泛）12。
3.5超声波敏感脂质体(ultrasound-sensitive liposomes)
超声波敏感脂质体的设计原理：由于超声能够打乱膜中脂质链的排列出现暂时性的小孔，因此对脂质体进行低频率的连续超声，声波引起包封空气膨胀，囊泡内压升高达到双分子层的弹性极限，使磷脂层破裂从而释放药物。William G. Pitt等人13，制备了用于抗肿瘤的多柔比星超声波敏感脂质体，实验结果表明多柔比星在肿瘤部位释放的药物浓度更高，生物相容性好。因为超声触发药物释放是非侵入式治疗，所以其对需要准确释药的疾病具有更大的优势。
3.6光敏脂质体(photo-sensitive liposomes)
光敏脂质体的设计原理：是将含光敏物质(如β胡萝卜素, 全反视黄醇)的药物包裹在脂质体内,当在一定波长的光照射下, 脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合作用而释放药物于照射部位, 达到药物的靶向释放9。一种新型的光敏肽介导的抗肿瘤靶向脂质体，目前已在实验室制备成功。即通过近红外光（相比于紫外光而言机体毒性小）激发光敏肽介导脂质体药物进入肿瘤部位，由于纳米尺寸的脂质体具有独特的性质，易于进入肿瘤部位并
增强保留效果，因此这种脂质体药物具有良好的抗肿瘤作用14。
3.7 免疫脂质体（Immunoliposomes）
免疫脂质体设计原理：用单克隆抗体或其片段修饰脂质体，借助其表面修饰的抗体与靶细胞表面过度表达或特有的标识物结合使药物浓集于靶器官、靶组织或靶细胞内，达到增效减毒的作用15。免疫脂质体在抗肿瘤靶向治疗、基因治疗、脑内药物递送和分子成像方面具有很大的潜力和优势16。
3.8前体脂质体
前体脂质体通常为具有良好流动性能的颗粒或粉末 ,贮存稳定,应用前与水混合成可分散或溶解成等张的脂质体。
4.脂质体在药剂领域的应用
4.1脂质体基因治疗
目前用于基因治疗的载体可分为三类:病毒载体，共轭DNA分子和阳离子脂质体。由于前两种载体有很多缺点，目前阳离子脂质体载体引起研究者的极大兴趣。阳离子脂质体( cationic liposomes)载体。此类载体因在机体具有可自然降解、无免疫原性、可重复转染等优点 ,近年来倍受研究者的重视 ,有可能成为今后基因治疗领域内最有希望的基因转染载体17。阳离子脂质与负电性的基因结合成紧密结构—脂复合物(lipoplex)。此脂复合物带有正电荷，易与荷负电的细胞膜分子(糖蛋白或蛋白聚糖类)静电作用，促进细胞摄取。Zi-li Wang，NingKui Niu等人18利用PEG修饰的脂质体运输抗结核药物连接的siRNA来治疗肺结核，结果显示具有良好的选择性和低毒性。
4.2脂质体载药
将脂质体药物和传统的药物包合物进行对比，可以发现脂质体药物具有以下优点19：①药物释放速度平缓，血药浓度波动小，降低了药物的毒副作用；②药物的稳定性提高，16天内药物渗漏少19。
以癌症治疗中的靶向脂质体20为例进行阐述。抗肿瘤药物脂质体提供了用于靶向递送治疗剂和诊断剂以治疗过度增殖性疾病的药物组合物。靶向组分是胱氨酸分子，其偶联到可以是治疗剂或诊断剂或者这二者的货物组分，或者偶联到包含治疗剂和（或）诊断剂或者这二者的纳米颗粒组合物。所谓的纳米颗粒组合物是脂质体包裹的治疗剂或诊断剂。脂质可以是胆固醇、磷脂酞胆碱、磷脂酞甘油、磷脂酞乙醇胺、磷脂酞丝氨酸、磷脂酸、硬脂酞胺、阳离子脂质、组织来源的磷脂酞胆碱、磷脂酞肌醇、乳糖神经酞胺、半乳糖脑昔脂、神经节昔脂、具有含邻位轻基的易氧化高锰酸盐成分的脂质、以及糖脂。稳定剂可以是糖类，如甘油、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。
4.3其他应用
利用特异性修饰脂质体表面物质的特殊性质如免疫原性等, 脂质体可用于免疫检测和亲和层析, 高效检测和筛选目的蛋白21。
5.展望
从脂质体的发现到现在，这50多年的时间里出现了许多新型脂质体，如PEG修饰长循环脂质体、酶敏感脂质体、核酸脂质体、配体靶向脂质体等。同时，许多药物如生化药物、抗癌抗真菌药物、基因药物、麻醉剂通过脂质体进行递送取得了成功，少数药物已经上市22。但是由于脂质体本身存在一些缺点，如易氧化降解、制备重现率差等，大规模工业化生产不易实现，这些问题都有待解决，但是脂质体仍是一种具有极大应用前景的药物载体，未来在药剂领域也会应用得更加广泛。
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pH敏感型脂质体的研究进展
pH敏感型脂质体的研究进展 10072855 王剑磊高材075 摘要：本文对脂质体，着重对pH敏感型脂质体以及pH敏感型类脂组的系统组成作了一个较简单的介绍，并阐述了临界pH的影响因素及其应用。 关键词：pH敏感型脂质体、pH敏感型类脂组成的系统、临界pH的影响因素 脂质体（Liposome）是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。这就是脂质体的被动靶向性。脂质体主要成分是磷脂和胆固醇，其类似细胞膜的微球体。20世纪年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。70年代初用脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖甘酶治疗糖原沉积病首次获得成功。脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。近年来人们逐渐研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新犁脂质体以提高脂质体的稳定性;设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。本文将着重对pH敏感型脂质体的研究进展做一综述。 1．pH敏感型脂质体(pH—sensitive Liposomes ) pH敏感型脂质体是指在低pH时脂肪酯羧基质子化而引起六角相形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能性脂质体，是用含有pH敏感基团的脂质制备的，可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。基于肿瘤间质液pH比正常组织低，应用pH敏感型脂质体载药能获得较非pH敏感型脂质体更好的转移效果。此外，PH敏脂质体在基因治疗中也得到了应用。Dzau VJ等利用病毒细胞融合脂质体的特点，将日本血细胞凝集病毒( HVJ )与脱氧寡核苷酸或质粒DNA脂质体复合，能诱导DNA直接进入细胞浆。pH敏感型脂质体的开发为大分子药物人工基因片段的胞内投递提供了手段。随着脂质体生产工艺研究的深入和不断完善，pH敏脂质体将成为临床治疗中的一种重要手段。pH敏感型脂质体在酸性环境中不稳定，而在细胞内吞过程中，在核内体始降低，所以设计合适的pH敏感型可以使其到达溶酶体前将内容物释放中，从而保证药物的活性。此外，炎染区域，某些肿瘤组织或局部缺血时异常酸化现象，所以在pH7 .4 ～6 .5范围内的pH敏感型脂质体对于药物的传递释很大的临床应用价值。 2．pH敏感型类脂组成的系统
脂质体与当前国内外脂质体研究进展
摘要 脂质体作为药物载体具有很多优点, 但是其主动靶向性和稳定性较差, 为了克服上述缺点,近年来国内外研制出许多新型脂质体。通过检索近 20 年来国内外有关新型脂质体的相关文献, 对其进行综合分析和总结，提出脂质体在制剂中应用研究中存在的问题与建议，对新型脂质体如长循环脂质体、pH敏感脂质体、温度敏感脂质体、前体脂质体、磁性脂质体、免疫脂质体、膜融合脂质体、柔性脂质体等的研究及应用做一综述, 并展望了新型脂质体的发展前景。脂质体在制剂中应用是新剂型和新技术的现代化重要标志，也是国际化的需要，作为一种新型药物载体，研制出稳定的脂质体是脂质体作为药物载体走向实用的前提，因此具有十分重要的意义。 关键词：脂质体，药物载体，临床研究，综述
Abstract Liposome as drug delivery system has many advantages, but its less active targeting and stability, in order to overcome these shortcomings, both at home and abroad in recent years we have developed many novel liposome. By retrieved near 20 years to both at home and abroad about new fat mass body of related literature, on its for integrated analysis and summary, made fat mass body in preparations in the application research in the exists of problem and recommendations, on new fat mass body as long cycle fat mass body, and pH sensitive fat mass body, and temperature sensitive fat mass body, and Qian body fat mass body, and magnetic fat mass body, and immune fat mass body, and film fusion fat mass body, and flexible fat mass body, of research and the application do a summary of, and prospect has new fat mass body of development prospects. Application in liposome preparation are important signs of modernization of new dosage forms and technologies, as well as international needs, as a novel drug delivery system, developed stable liposomes is towards practical premise of liposome as drug carriers, it has a very important significance. Keywords：Liposome ,Drug carrier ,Clinical research ,Overview
脂质体的研究与应用
脂质体的研究与应用 摘要：脂质体是某些细胞质中的天然脂质小体有关脂质体的研究进展进行了检索、分析、整理和归纳，综述了脂质体的分类、制备方法及研究进展。 关键字：主动载药；被动载药；药物载体；前体脂质体；靶向给药脂质体（Liposomes）是由磷脂胆固醇等为膜材包合而成。磷脂分散在水中时能形成多层微囊，且每层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种微囊就是脂质体。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体，含有表面活性剂的脂质体。按性能脂质体可分为一般质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)特殊性能脂质体、热敏脂质体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。按电荷性，脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。 脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。为克服脂质体作为载体的靶向分布不理想、稳定性较差的缺点，近年来开发了一些新型脂质体，如温度敏感型、PL敏感型、免疫、聚合膜脂质体。前体脂质体概念的提出和研究，提供了克服脂质体不稳定的较好思路。 目前，制备脂质体的方法较多，常用的有薄膜法、反相蒸发法、溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，而pH梯度法，硫酸铵梯度法一般被称为主动载药法。 1被动载药法 脂质体常用制备方法主要有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、超声波分散等。陈建明等[1]在制备含药脂质体时，首先将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药脂质体，该法适于脂溶性强的药物，所得脂质体具有较高包封率。 1 ）薄膜分散法 此法是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法。将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂，然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中，再旋转减压蒸干，磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜，然后加入一定量的缓冲溶液，充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落，即可得到脂质体。 2）超声分散法 将磷脂、胆固醇和待包封药物一起溶解于有机溶剂中，混合均匀后旋转蒸发去除有机溶剂，将剩下的溶液再经超声波处理，分离即得脂质体。超声波法可分为两种“水浴超声波法和探针超声波法”，本法是制备小脂质体的常用方法，但是超声波易引起药物的降解问题。 3）冷冻干燥法 脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，且磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求。目前，该法已成为较有前途的改善脂质体制剂长期稳定性的方法之一。 4 ）冻融法 此法首先制备包封有药物的脂质体，然后冷冻。在快速冷冻过程中，由于冰晶的形成，使形成的脂质体膜破裂，冰晶的片层与破碎的膜同时存在，此状态不稳定，在缓慢融化过程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。分别用反相蒸发法、乳化法和冻融法制备了甲氧沙林脂质体。 5）复乳法
脂质体的研究进展学
新型药物载体免疫脂质体的研究进展 08药剂3班乔宇 20080702067 免疫脂质体(immunoliposomes)是单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb，简称“单抗”)或其片段修饰的脂质体的简称，这种新型药物载体对靶细胞具有分子水平上的识别能力，具有很多优势，包括对肿瘤靶细胞呈现明显的选择性杀伤作用，且杀伤活性比游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等更强；在荷瘤动物体内呈特异性分布，肿瘤病灶药物浓度升高，药物毒副作用较小；体内循环半衰期长及运载药物量大等。免疫脂质体发展至今经历了数代：第一代是抗体或抗体片断直接与脂质体的脂膜相连，但由于巨噬细胞的吞噬很快被血液清除；第二代在第一代的表面引入了聚乙二醇(PEG)等亲水性大分子，延长了在血液中的循环时间，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低；第三代将抗体连接在PEG或其衍生物的末端，制成空问稳定性免疫脂质体(sterically stabilized immunoliposomes，SIL)，延长了包含药物的脂质体的血液循环时问，且单抗伸展至脂质体外部发挥寻靶作用。 本文就免疫脂质体的分类、抗体连接脂质体的方法、临床应用及其发展现状进行综述。 1 免疫脂质体的分类 根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类。 1．1 抗体介导的免疫脂质体 抗体介导的免疫脂质体是利用抗原一抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。抗体有单克隆抗体和多克隆抗体之分，单抗因其专一性在抗体应用中占主导地位。现今，全世界已有超过1 50种单抗应用于临床或正处于临床研究阶段，且也已从原先的纯鼠单抗发展为人鼠嵌合抗体及人源化抗体，如已上市的人源化单抗Daclizumab、Palivizumab、Trastuzumab等；临床应用中，单抗从最初治疗器官移植排斥反应、降凝血发展到治疗癌症、HIV感染等疑难性疾病[2】。 1．1．1 两种抗体修饰的双靶向免疫脂质体 靶向物用两种不同的抗体修饰脂质体，可增加其结合特异性和细胞摄取率，并且抗体在靶向细胞时能产生协同作用【3】。Laginha等【4]假设脂质体通过抗体靶向到两种或多种受体时，由于受体密度增加，靶向效果会更好，并用荧光测定分析法验证了这一假设的正确性。这项实验中，分别制备了连接相同密度抗体的aCD19靶向脂质体、etCD20靶向脂质体、两种脂质体混合物(混合比例为1：1)及双靶向脂质体，证实了双靶向脂质体和混合脂质体较单个抗体修饰的脂质体和受体有更大的结合率和摄取率，且出现加和性；细胞毒性实验中，装载有阿霉素的双靶向脂质体较这两种脂质体混合物有更高的细胞毒性。Saul等【5]以阿霉素为模型药物，用叶酸和抗表皮生长因子的单抗修饰脂质体，同时靶向两种受体，使药物更多地聚集于肿瘤靶位，降低了对正常组织的毒性。 1．1．2 抗体片段修饰的免疫脂质体 虽然抗体对靶点具有高选择性，但持续给药时，患者往往会出现免疫反应，特别是应用外源性抗体f如鼠)时免疫反应加剧。而抗体片段Fab。(55kDa)、单链抗体可变区基因片段scFv(35kDa)产生的免疫原性比整个单抗低，且更易控制其性质
药剂学综述栓剂的研究进展[1]
栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用
分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全
2018年新型制剂微球脂质体行业分析报告
2018年新型制剂微球脂质体行业分析报告 2018年10月
目录 一、新型注射制剂兴起，关注微球和脂质体 (6) 1、剂型是药物的表现形式，注射剂型独具优势 (6) 2、传统注射制剂存在诸多缺陷，新型注射制剂应运而生 (7) 3、关注进展最快的注射用微球和脂质体 (9) （1）微球：长效化优势明显，市场表现较好，技术壁垒较高 (9) ①微球制剂长效化优势明显，上市后取代普通制剂，市场份额可超50% (9) ②微球主要用于多肽类药物，近些年多肽药物发展迅速，微球制剂市场空间广阔 (12) ③微球制剂产业化技术壁垒较高，研发成本高昂，研发周期长，竞争格局良好13 （2）脂质体：靶向性好，抗肿瘤药物前景广阔，技术壁垒较高 (15) ①脂质体作为药物运载体，靶向性强，在提高药物疗效的同时可降低药物副作用 (15) ②脂质体主要用于抗肿瘤药物，抗肿瘤药物市场增长迅速，前景广阔 (17) ③脂质体工业化生产较难，技术壁垒较高，竞争格局良好 (18) 二、全球注射微球脂质体的崛起之路 (19) 1、三十余年的发展，全球注射微球脂质体市场稳步增长 (19) 2、回溯全球90年代制剂发展，探寻微球脂质体的崛起原因 (21) （1）技术端：制剂水平的进步和相关技术突破 (21) （2）政策端：专利法案推动科研成果转化，政策鼓励剂型创新 (24) （3）需求端：全球疾病谱变化，肿瘤等慢性病患者人数增加 (26) 三、国内外代差明显，三大因素推动行业快速发展 (27) 1、微球脂质体处于起步阶段，销售额增长迅速 (27) 2、“技术+政策+需求”三因素推动行业快速发展 (29) （1）技术端：技术已有突破，产品质量不断提升 (29)
脂质体的研究现状及主要应用
脂质体及其医药应用 化学01 马高建2010012222 摘要：脂质体是一种天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的囊泡，目前可由人工合成的磷脂化合物来制备。它作为一种高效的载体，近年来在医药、化妆品和基因工程领域等都有广泛应用，国内外在这方面进行了大量的研究，并取得了一些进展。本文将对脂质体的研究现状和其在医药方面的应用做一下概括，并对脂质体的发展前景做一下展望。 关键词：脂质体、制备、医药、应用 脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水隔开，双分子层厚度约4 nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体，又称人工膜。 1988年，第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验，现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。 我国的脂质体研究始于上世纪70年代，经过近30年的研究，我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。 当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药，此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。由于脂质体具有生物膜的特性和功能，它作为药物载体的研究已有多种，主要用于治疗癌症的药物，它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上，故有“生物导弹”之称。 1 脂质体及其分类 脂质体（或称类脂小球、液晶微囊），是一种类似微型胶囊的新剂型，是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体剂型，其内部为水相的闭合囊泡。由于其结构类似生物膜，故又称人工生物膜。脂质体主要有双分子层组成，磷脂（卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂）和胆固醇是形成双分子层的基础物质，再加入其他附加剂制备而成。 1.1 结构 脂质体可以是单层的封闭双层结构，也可以是多层的封闭双层结构。在显微镜下，脂质体的外形除了常见的球形、橄榄形外，还有长管状结构，直径可以从几百A到零点几毫米（mm），而且各种大小和形状的结构可以共存。 1.2 性质 1.2.1 相变温度T c在加热情况下，脂质体的磷脂分子两条碳氢链从有序的凝胶
硫酸长春新碱脂质体的质量评价研究
硫酸长春新碱脂质体的质量评价研究 张雪冰1, 2，李文静1，王杏林2*，杨志强2，吴溪1, 2 1. 天津中医药大学，天津 300193 2. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193 摘 要：目的评价硫酸长春新碱脂质体的质量。方法采用pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体。透射电镜观察脂质体的外观形态，阳离子交换树脂柱法测定包封率，并考察其pH值、粒径、Zeta电位、稳定性及体外释放规律。结果形态学观察结果显示，脂质体均匀圆整度良好。硫酸长春新碱脂质体粒径为120 nm左右，Zeta电位约为10 mV，包封率均在90%以上。光照、4 ℃、18 ℃、25 ℃条件下，脂质体各项指标无显著变化。40 ℃条件下，包封率明显降低。结论本法准确，操作简便，可用于硫酸长春新碱脂质体的质量评价。 关键词：硫酸长春新碱脂质体；硫酸长春新碱；质量评价；稳定性 中图分类号： R927.2；R944 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2015)06 - 0658 - 05 DOI:10.7501/j.issn.1674-5515.2015.06.011 Quality evaluation of Vincristine Sulphate Liposomes ZHANG Xue-bing1, 2, LI Wen-jing1, WANG Xing-lin2, YANG Zhi-qiang2, WU Xi1, 2 1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin 300193, China Abstract:Objective To evaluate the quality of Vincristine Sulphate Liposome. Methods Vincristine sulphate was encapsulated in the liposomes using the pH gradient-dependent remote loading technique. The morphological examination of liposomes was observed with transmission electron microscopy. The encapsulation efficiency was determined by cation exchange resin column. Their pH value, particle size, Zeta potential, stability, and in vitro delivery of vincristine sulphate were investigated. Results The morphology of Vincristine Sulphate Liposome showed that liposomes were uniformity, good roundness. The particle size of the liposomes was about 120 nm, the Zeta potential was about 10 mV, and the encapsulation efficiency was above 90%. Vincristine sulphate liposomes did not occur significant changes under the light condition and at 4 ℃, 18 ℃, and 25 ℃ conditions. At 40 ℃, the encapsulation efficiency decreased. Conclusion The method is accurate and simple to evaluate the quality of Vincristine Sulphate Liposomes. Key words: Vincristine Sulphate Liposome; vincristine sulphate; quality evaluation; stability 长春新碱为夹竹桃科植物长春花Catharanthus roseus (Linn.) G. Don中有效成分，主要用于治疗白血病、乳腺癌、支气管肺癌、软组织肉瘤及神经母细胞瘤等，其作用机制是抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体微管形成，使有丝分裂停止于中期[1-3]。由于长春新碱性质极不稳定，因此常用其硫酸盐，即硫酸长春新碱[4]。临床应用的硫酸长春新碱制剂通常为注射剂，存在药物半衰期短、神经系统和胃肠道毒性强等缺点，使其应用受到限制。将硫酸长春新碱制成脂质体可改善其体内药动学行为，提高药物治疗指数，降低毒副作用，延缓药物释放[5-7]。本课题组选用氢化磷脂（SPC-3）/胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）/胆固醇作为膜材，采用pH 梯度法制备硫酸长春新碱脂质体。本实验对硫酸长 收稿日期：2015-01-06 基金项目：国家重大新药创制项目（2014ZX09507005-001） 作者简介：张雪冰，硕士研究生，研究方向为药物新制剂。E-mail: zhangxuebing2012@https://www.360docs.net/doc/5b4750202.html, *通信作者 王杏林，女，研究员，主要从事药物制剂和质量分析方向的研究。Tel: (022) 23006885 E-mail: wangxl@https://www.360docs.net/doc/5b4750202.html,
脂质体
脂质体（Liposomes）是由磷脂胆固醇等为膜材包合而成。磷脂分散在水中时能形成多层微囊，且每层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种微囊就是脂质体。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体，含有表面活性剂的脂质体。按性能脂质体可分为一般质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)特殊性能脂质体、热敏脂质体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。按电荷性，脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。 脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。为克服脂质体作为载体的靶向分布不理想、稳定性较差的缺点，近年来开发了一些新型脂质体，如温度敏感型、PL敏感型、免疫、聚合膜脂质体。前体脂质体概念的提出和研究，提供了克服脂质体不稳定的较好思路。 脂质体作为目前最先进的，被喻为"生物导弹"的第四代给药系统成为靶向给药系统的新剂型。 脂质体的靶向性 通过改变脂质体的给药方式、给药部位和粒径来调整其靶向，另外，还可在脂质体上连接某种识别分子，通过其与靶细胞的特异性结合来实现专一靶向性。 靶向性是脂质体作为药物载体最突出的优点，脂质体进入体内后，主要被网状内皮系统吞噬，从而使所携带的药物，在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。 1.天然靶向性是脂质体静脉给药时的基本特征，这是由于脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的。脂质体不仅是肿瘤化疗药物的理想载体，也是免疫激活剂的理想载体。 2. 隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后，可以对不同部位具有靶向性，可以通过各种给药方式进入体内不同的隔室位置产生靶向性。在组织间或腹膜内给予脂质体时，由于隔室的特点，可增加对淋巴结的靶向性。 3. 物理靶向性这种靶向性是在脂质体的设计中，应用某种物理因素的改变，例如用药局部的pH、病变部位的温度等的改变而明显改变脂质体膜的通透性，引起脂质体选择性地在该部位释放药物。弱离子性药物的脂质体，在进入体内后，可以选择性地在肿瘤的低pH局部释放药物。这种受pH影响释放药物的脂质体称为pH敏感脂质体。 4.配体专一靶向性这种靶向性是在脂质体上连接某种识别分子，即所谓的配体，通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表现的互补分子相互作用，而使脂质体在靶区释放药物。 脂质体的分类 1. 阳性脂质体 阳性脂质体(cationic liposome)又称阳离子脂质体，正电荷脂质体(Positiveiy charged liposome)是一种本身带有正电荷的脂质囊泡。 1.1 阳性脂质体的组成大多数阳性脂质体是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分 组成。 中性磷脂成分：阳性脂质体中使用的中性磷脂成分上与常规脂质体相似，如胆固醇(cho1)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酚乙醇胺(PE)等。 阳性成分：多为合成的双链季铵盐型表面活性剂，具有体外稳定性好，体内可被生物降解的优点，但均具有一定的细胞毒性。
脂质体在药剂领域的研究进展
脂质体在药剂领域的研究进展 摘要：目的：本文对脂质体特点、制备方法、最新进展及其在药剂领域的应用进行概述，总结分析脂质体在药剂领域的发展方向和前景。方法：查阅中国知网、Science direct、Web of Science等主流数据库的文献，并总结归纳。结果：发现脂质体在药剂领域（中药、化学药、生物制品等）应用广泛，近年来取得很大进展，部分药物已用于临床。结论：脂质体作为一种新型药物载体，不断发展与完善在药剂领域具有十分广阔的应用前景。 关键词：脂质体、药物递送、靶向、研究进展 Research Progress of Liposomes in Pharmaceutical Field Dan Zhao, school of pharmacy, Pharmaceutics 1302, 3131602034 Abstract: Objective: this article summarizes the characteristics of liposomes, preparation methods, latest developments and their applications in pharmacy field, and to conclude the development direction and prospects of liposomes in pharmaceutical field. Methods: The literatures of mainstream databases such as China Knowledge Network, Sciencedirect and Web of Science were reviewed and summarized. Results: Liposomes have been widely used in pharmaceutical field (traditional Chinese medicine, chemical medicine, biological products, etc.) and have made great progress in recent years. Some drugs have been used in clinic. Conclusions: As a new drug carrier, liposomes have very wide application prospects in pharmaceutical field. Keywords: liposomes, drug delivery, targeting, research progress 脂质体是指由磷脂等类脂质构成的双分子层球状囊泡，它将药物包封于双分子层内而形成微型载药系统。除常见的类脂质双分子层外，它也可以是多层同心脂质双分子层。上个世纪60年代中期，脂质体技术应用于化妆品领域, 但直到 20世纪 70年代才将脂质体应用于药物载体, 并引起广泛关注1。因为脂质体具有诸多优良的特性，例如可通过修饰进行靶向给药、毒性及免疫反应小2等等，其后被广泛用于生命科学及工程领域。 1.脂质体及脂质体药物制剂的特点 脂质体具有以下特点3： 1)脂质体本质上是一种囊泡； 2)脂质体很小一般在 1 μm 以下(1 000 μm =1 mm)； 3)脂质体的囊泡壁一般是由两层磷脂分子构成,也可以是多层同心脂质双分子层； 4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体 ,并非把磷脂放在水中就产生脂质体 ,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒； 5)脂质体可以包裹其他物质（如药物）形成不同内容物脂质体，通过电、超声、热、光等致孔可以使药物从脂质体释放，并且所形成孔的大小和分布会影响释药速度4。 脂质体药物制剂具有以下特点5： 1）体内可降解； 2）低免疫原性； 3）保护药物活性基团； 4）可制备靶向制剂； 5）延长药物半衰期。 理想的脂质体载药系统应具备以下特点:包封率高，药物不易渗漏、粒径分布范围窄、稳定性好，氧化降解速度缓慢3。虽然近年来脂质体药物的研究取得了很大的进步,如多柔
一种新型脂质体热敏脂质体
一种新型脂质体热敏脂质体脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬，从而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。脂质体由双分子层组成，主要由磷脂为膜材及附加剂构成，其成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能。按性能脂质体可分为一般脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、微波敏感脂质体、声振波敏感脂质体、光敏感脂质体和磁性脂质体等。 热敏脂质体的释药原理 在研究的各种新型脂质体中，热敏脂质体（温度敏感脂质体）是一个很有发展前途的分支，它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治疗效果，降低毒副作用。 在正常的体温下，脂质体膜呈致密排列的胶晶态，亲水性药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时，局部的高温使磷脂分子运动加强，脂质体膜的结构发生变化，原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变成疏松混乱的液晶态。脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度（Tm）时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜的流动性也增大，这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变，脂质体内部
包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度，对周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用，从而达到局部化疗的作用；而偏出相变温度时药物释放则缓慢。因此，根据这一原理用相变温度较低的类脂制备的脂质体，在未加热的器官中药物浓度比较低，对正常细胞产生的杀伤作用很小，使化疗药物所致的恶心、呕吐等副作用明显降低，减轻了病人的痛苦，增加了用药的顺应性；而当机体全身或局部温度升高到41～42℃时，就可以引起脂质体迅速释放内含药物，发挥药效。 制备热敏脂质体的材料 合成磷脂一般以二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）为主，通过加入其他不同碳链长度的磷脂来调节脂质体膜的释放特性。例如，DPPC （Tm＝41℃）通常与二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）（Tm＝41℃）按一定比例混合以得到不同的Tm。由于合成磷脂的纯度高，脂酰基的烃链长度基本一致，受热时分子运动规律相近，因此有比较固定的相变温度。但合成磷脂的制备工艺复杂，成本高，因此限制了热敏脂质体在临床上的推广应用。 高分子聚合物各国学者试图用廉价的合成高分子材料替代合成磷脂，制备具有热敏性的类脂泡囊，以降低成本，增加实用性。经体外试验证明，这类高分子类脂小囊具有良好的热敏性，但受到生物相容性和生物可降解性的限制。 天然磷脂天然磷脂也可作为制备热敏脂质体的材料，但是由于组成天然磷脂的脂酰基的烃链长短不一，形成脂质体时这些烃链容
生物药剂学的研究进展及展望
生物药剂学的研究进展及展望 宗文君 2008357771967 摘要 通过回顾生物药剂学研究进展的几个方面的进程，加深生物药剂学的学习，进而对生物药剂学未来的发展进行展望。 关键词 生物药剂学研究进展、生物药剂学、生物药剂学展望、药物动力学的研究进展、苷类天然药物的生物药剂学研究进展。 药剂学与生物药剂学的发展 从1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS 新时代。 药物动力学的研究进展 群体药物动力学群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 时辰药物动力学时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。
表阿霉素脂质体的制备与质量评价
[收稿日期] 2007-11-23 [作者简介] 吴 燕(1979-),女,湖北省红安县人,在读博士生,E mai:l w uyan2001@163.co m ,Te:l 010 ********。 *通讯联系人,梅兴国,男,博士生导师,研究员,T el/Fax :010 66932644 表阿霉素脂质体的制备与质量评价 吴 燕1 ,吴 诚2 ,康艳敏3 ,梅兴国 1* (1.军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850;2.第二炮兵总医院药剂科,北京 100088; 3.延边大学药学院,吉林延吉 133000) [摘要] 目的:制备盐酸表阿霉素脂质体,建立H PLC 含量测定方法并优选包封率测定方法。方法:采用薄膜分散 p H 梯度法制备盐酸表阿霉素脂质体;采用HPLC 测定药物含量;采用葡聚糖凝胶色谱、超滤及透析3种分离方法测定脂质体的包封率。结果:制备的表阿霉素脂质体粒径较小、分布较窄;3种方法测得盐酸表阿霉素脂质体的包封率分别为96.1%,98.4%,92.9%;结论:薄膜分散 p H 梯度法适于制备盐酸表阿霉素脂质体,含量测定方法可靠。超滤法可以准确、快速地测定脂质体包封率。[关键词] p H 梯度法;盐酸表阿霉素;脂质体;包封率[中图分类号] R 979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1000 5501(2008)02 0165 03 P reparation and quality control of epirubicin hydrochloride liposo m es WU Yan 1 ,WU Cheng 2 ,KANG Yan M in 3 ,MEI X ing Guo 1* (1.Instit ute o f Phar m aco l ogy and T ox i co l ogy ,A cade m y ofM ilitary M edical Sciences ,B eiji ng 100850,Ch i na ;2.T he Sec ond A rtillery G enera lH osp ita,l Be iji ng 100088,Ch i na ;3.Co lleg e of Phar m acy ,Y anbian U n i versity ,Y anj,i J ilin 133000,Ch i na) [Abstract] O b jectives :T o prepa re epirubic i n hydroch l o ri de liposom es (Epi li p),estab lish an HPLC me t hod for the deter m i nation o f EP I and to opti m i ze the m ethod fo r determ i nation o f entrap m ent effic i ency (EE %).M ethod s :Epi lip w as prepared by thin fil m p H g rad i ent m ethod .Sephadex G 50chro m atog raphy ,the u ltrafiltra tion m et hod and dialysis m et hod w ere used to deter m i ne EE %o f li posomes .R esu lts :T he EP I li p had a s m a ll particle size and narro w size distributi on .T he EE %of li poso m es was 96.1%,98.4%and 92.9%de ter m i ned by Sephadex G50chrom atog raphy ,ultra filtrati on and dia l ys i s respectively .Conc l u sion :The t h i n fil m p H g rad i entm ethod i s suitable for prepa ration of Ep i li p .T he H PLC m ethod i s sensitive and accurate .T he u ltrafiltra tion m ethod can deter m i ne EE%of li poso m es accura tely and qu i ckly .[K ey words] p H g radien tm ethod ;ep irub i c i n hydroch l o ri de ;li po so m e ;entrap m ent effic i ency 表阿霉素(表柔比星,ep irub i c i n ,EP I)是一种新型蒽环类抗肿瘤药,为阿霉素的同分异构体。其骨髓抑制和心脏毒性比阿霉素低25%,主要应用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病的化疗[1]。EPI 是一种高效、广谱的抗肿瘤药,为同类药物的首选,单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用,但临床使用的注射用盐酸表阿霉素容易发生脉管疼痛和脉管炎,长期应用有骨髓抑制,对肝功能不全者易产生蓄积中毒,特别是对心脏的毒性限制了其广泛应用[2]。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有改变药物在组织中的分布,提高靶向性,减小毒副作用的特点。本研究制备了表阿霉素脂质体,并对制剂进行了初步的评价,旨在为临床提供一种新的高效低毒制剂。 1 仪器与试药 1.1 仪器 L 2130型HPLC(日本日立公司);RE5299型旋转蒸发 仪(巩义市英峪予华仪器厂);A vesti n C 3型高压均质机(加拿大);激光粒度分析仪(德国Sympatec Gm b H 公司);J E M 1230型透射电子显微镜(日本电子公司);C intra 10e 紫外 可见分光光度计(澳大利亚GBC 公司);2132电子蠕动泵(瑞典LKB B romm a 公司);Z 160M 台式微量离心机(德国H er m l ego 公司);W a terP ro PS 纯水系统(德国L abconco 公司);M D34透析袋(截留相对分子质量为14 103,美国So larb i o 公司);超滤管(截留相对分子质量30 103,美国M i n i pore 公司); 1.2 试药与试剂 表阿霉素及其对照品(浙江海正药业);蛋黄卵磷脂(纯 165 军事医学科学院院刊 2008年4月第32卷第2期Bu llAcad M ilM ed S c,i Apr 2008; Vol 32 No 2