中药缓控释给药系统的常用辅料
3中药缓控释给药系统的常用辅料
在进行缓控释制剂处方设计时,为达到理想的治疗效果,应先根据药物动力学原理,调节速释和缓释部分的剂量,然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理,借助缓释材料的特殊性质,选择合适的材料,使药物按设计的要求释放,以达到延效的目的.控释材料与缓释材料有许多相同之处,通过改变药物结合或混合的方式或工艺,可表现出不同的释药特性.不同给药途径,所需缓控释材料的种类和特性也不相同.
为满足缓控释制剂的释药特性,应充分考虑缓控释制剂的适用X围及影响药物释放的因素,还应根据不同的给药途径和不同的形式要求,合理地选择缓控释材料.
按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂3.1水凝胶
水凝胶
水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性,有优良的生物相容性及较好的重现性,具有缓控释性能,很容易合成,近年来已广泛用于各类缓控释给药系统.水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度,调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂.水凝胶还可以用于生物粘附制剂中,因其有较好的生物相容性,通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜,从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率.
水凝胶可分为以下五类：①天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物：甲基纤维素〔MC〕、乙基纤维素〔EC〕、羟乙基纤维素〔HEC〕、羟丙甲基纤维素〔HPMC〕、羟丙基纤维素〔HPC〕、羧甲基纤维素〔CMC〕等；③非纤维素多糖：甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；④合成聚合物：聚乙烯醇、卡波姆〔Carbomer〕；⑤改性淀粉：预凝胶淀粉等.
3.1.1天然胶
明胶
果胶〔Pectin〕果胶为无色或淡黄色粉末,分子量为5万-30万,无毒,对皮肤和粘膜无刺激性,耐热性强.溶于水〔1:20〕形成乳白色粘稠胶液,不溶于乙醇和其它有机溶剂.以果胶为骨架材料制成的片剂遇消化液发生水化作用生成凝胶,控制药物的释放.
海藻酸盐海藻酸及海藻酸盐是来源于褐藻的亲水性胶态多聚糖,具有与多价阳离子形成凝胶的特性,如海藻酸钠与钙离子形成海藻酸钙凝胶,电镜扫描为三维网状结构,被称为"鸡蛋箱"[12]结构,海藻酸及海藻酸盐广泛应用于药学、食品、生物技术领域.海藻酸钠可溶于水中,不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂.
蒋新国等[13]以盐酸普罗帕酮为模型药物,比较海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性.结果海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好.又以盐酸普罗帕酮、盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物,研究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律.结果表明,海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系.
固化成囊,与其它辅料合用,可制海藻酸钙不溶于水,故海藻酸钠可与CaCl
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备缓释微囊.海藻酸钙凝胶小球具有以下特点：①溶胀特性,可作为缓控释给药的载体.②其溶胀特性受pH值的影响,故可防止酸敏感性药物在胃中被降解.③小球大小适宜<一般约为1mm>,可防止药物局部突释.④口服无毒性.基于以上特点,海藻酸钙凝胶小球作为口服药物的缓控释载体已得到了广泛的关注,适合以下模型药物缓控释制剂的研究：①酸敏感性药物海藻酸钙凝胶小球的溶胀对pH值有依赖性,在pH 6.8的介质中溶胀,在pHl.2的介质中不溶胀,故可将酸敏感性药
物制成海藻酸盐凝胶小球,该制剂在胃中不溶胀,不崩解,可防止酸敏感性药物被降解.②疏水性药物以硫水性药物为模型研究的凝胶小球报道很多,如硝苯地平、茶碱等.③阳离子药物海藻酸及海藻酸盐中羧基的存在使其具有离子交换的能力.Naoki[14]以阳离子药物普萘洛尔为模型药制备了海藻酸钙凝胶小球制剂；Hisao[15]以阳离子药物丙米嗪为模型药,制备了海藻酸钙凝胶小球缓释制剂.④大分子药物海藻酸钙凝胶小球作为大分子药物缓释载体的可能性曾进行过探讨.以海藻酸盐凝胶小球作为大分子药物右旋糖苷<分子量约为2x105道尔顿>的缓释载体的研究是成功的,故可进一步探讨其作为疫苗、多肽类等其它大分子药物缓释载体的可能性.⑤酸性药物 Sumihiso[16]制备了吲哚美辛海藻酸盐凝胶小球制剂.用贝克狗作了体内实验,在健康志愿者中考察了该制剂的生物利用度.给药后2小时达最大血药浓度,有效血药浓度可维持12小时.表明海藻酸钙凝胶小球不失为一种有前途的酸性药物缓释载体.
角叉菜胶〔Carrageenan〕角叉菜胶又称爱兰苔胶、卡拉胶,本品为淡黄棕色至白色的粉末,分子量约为100万以上,无臭.在冷水中逐渐水合,胶凝后加热至80℃完全溶解,形成粘稠澄明的或略具乳光的溶液. 可用作缓释材料、控释材料等,本品为硫酸多糖与碱性药物络合成盐,尤其适用于制备碱性药物的长效制剂.如阿片生物碱类长效制剂,扑热息痛控释剂等.
瓜耳豆胶〔Guar flour〕瓜耳豆胶又名愈创木胶,分子量约为22万,白色或淡黄色,无臭,有特殊味.能分散于冷、热水中,形成粘稠的胶体溶液,1%水溶液的粘度为4～5Pa.s,为天然胶中粘度最高者.不溶于醇,丙酮、乙醇、强酸、强碱、硼酸盐等,能阻止本品的水合作用.本品具有较好的胶凝作用,可作为缓释剂的缓释材料.
西黄芪胶〔Tragacanth〕西黄芪胶又名西黄芪树胶、黄芪树胶、托辣甘树胶,本品为白色或黄白色的半透明扁平而弯曲的带状薄片,质硬而脆,无臭,味淡.难溶于水,但易吸水饱胀成凝胶状,1g在50ml水中溶胀成光滑、稠厚、乳白色无粘附性的凝胶物,2%水溶胶的PH为5～6,PH5时粘度最大,不溶于乙醇,在60%乙醇中不溶胀.本品具有成膜性、胶凝作用,能用作缓控释制剂的阻滞剂,调节药物的释放.
3.1.2纤维素衍生物
甲基纤维素〔Methyl Cellulose ,MC〕甲基纤维素又名纤维素甲醚,分子量为2万～38万,白色或近白色粉末或颗粒,无臭,无味.有吸湿性,不溶于热水、醇、醚、氯仿和饱和的盐溶液,可溶于冰乙酸及等量混合的醇和氯仿的溶液中,在冷水中膨胀成澄明至乳白色粘稠的胶体悬浮液,溶液在室温时,PH2～12X围内对碱和弱酸稳定,加热和冷却会导致不可逆的粘度下降,55℃左右时,溶液凝胶化.可用作微囊的囊材,用量为10～30g/L,亦可与明胶、羧甲基纤维素盐〔SCMC〕、聚乙烯吡咯烷酮〔PVP〕等配合作复合囊材.
乙基纤维素
等多种有机溶剂,可与树脂、腊、油等油、丙二醇,能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl
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混溶.本品广泛地应用于缓释固体分散体,EC为载体的分散体释药速率受扩散控制,粘度和用量均有较大的影响,单独使用时药物溶出速度不理想,可与HPC、PEG、PVP等水溶性物质合用调节释药速率,以达到缓控释目的.如长效盐酸新福林即用EC与HPC合用来调节释药速率.
羟乙基纤维素〔Hydroxyethylcellulose ,HEC〕本品为白色至黄色或褐色易流动的粉末,无臭,无味.在135～140℃软化,溶于冷水和热水中成为均一的澄清液,在大多数有机溶媒中不溶,但在乙二醇可部分溶解或溶胀.在低PH时发生水解,在高PH时被氧化.可作为缓控释材料,如长效三硝基甘油片、双氢可待因控释片、普鲁卡因胺缓释片剂等中均用羟乙基纤维素作为缓控释材料.
羟丙甲基纤维素〔Hydroxypropyl Methylcelllulose ,HPMC〕本品为白色至乳白色纤维状或颗粒状易流动的粉末,无臭,无味,分子量约8.6万.在水中溶解成澄明至乳白色的粘性胶体溶液,不溶于乙醇、氯仿和乙醚,可溶于甲醇与氯甲烷的混合溶剂中,有部分型号的产品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和异丙醇的混合溶剂中.HPMC具有优良的物理、化学性质,对多种不同类型的药物具有优良的缓释、控释能力,可用作阻滞剂、控释剂.高粘度型号用作制备混合材料骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂,低粘度型号的用于缓释或控释制剂的致孔剂,使这类制剂迅速获得治疗作用的首剂量,然后再缓释和控释,维持血中的有效浓度.如美沙芬控释片、硝苯地平缓释颗粒、盐酸普萘洛尔缓释胶囊、
盐酸萘普洛尔骨架片、乙胺嗪衍生物混合材料骨架片、醋氨酚缓释胶囊、茶碱亲水凝胶骨架片等.影响HPMC缓控释制剂释药速率的因素有HPMC等级、粘度、用量,一般粘度越大,释药越慢,用量越大,释药越慢.[17]
羟丙基纤维素〔Hydroxypropylcellulose HPC〕羟丙基纤维素又名羟丙纤维素,纤维素羟丙基醚,分子量为5万～125万,白色或类白色粉末,无臭,无味.本品有较强的亲水性,微溶于冷水,在水中膨胀度大,溶胀成胶体溶液,不溶于乙醇、丙酮、乙醚,本品也有良好的成膜性.低取代基者主要作片剂崩解剂和粘合剂,高取代基者主要用作包衣材料、成膜材料、缓释材料等.本品不能与其它高浓度电解质配伍,会引起"盐析".
羧甲基纤维素〔Carboxymethyl cellulose,CMC〕羧甲基纤维素又名纤维胶,羧甲基纤维素钠,分子量为9万～71万,白色至乳白色纤维状粉末或颗粒,无臭,无味.本品易于分散于水中形成澄明的胶状液,不溶于乙醇、乙醚等大多数有机溶剂,分为低粘度、中粘度、高粘度、特高粘度四个级别,对热较稳定,20℃以下粘度迅速上升,80℃以上较长时间加热可使胶体变性而粘度下降.可用作缓释胶囊,如硝苯吡啶缓释胶囊.
3.1.3非纤维素多糖
甲壳素〔Chitin〕甲壳素又名几丁质、壳多糖、甲壳质、聚N-乙酰葡萄糖胺,为白色无定型固体,具纤维素结构.本品不溶于水、稀酸、碱、醇及其它有机溶剂,可溶于浓盐酸、硫酸、冰乙酸和78%～97%的磷酸.可作为缓释材料用于制备缓释制剂,如：阿斯匹林缓释片、消炎痛缓释颗粒、心得安缓释片、复合膜材料包衣缓释制剂.
3.1.4合成聚合物
聚乙烯醇〔Polyvinyl Alcohol, PVP〕本品为白色至奶油色粉末或颗粒,分子量〔平均〕高粘度为20万、中粘度为13万、低粘度为3万,无臭.易溶于水,在较高温度下溶解更快.与大多数无机盐有配伍禁忌,特别是硫酸盐与磷酸盐,磷酸盐能使5%聚乙烯醇沉淀.本品具有极强的亲水性和极好的成膜性,可用作缓释材料,用于制备缓释骨架片,在低浓度时,与乙基纤维素合用,可作为缓释剂的致孔剂,调节药物的释放速率.
卡波姆〔Carbomer〕卡波姆又名丙烯酸聚合物、聚羧乙烯、羧乙烯聚合物、卡
波普耳,为白色、疏松、酸性粉末,微有特臭,可溶于乙醇、水、甘油,吸湿性强.卡波姆具有内在特有的交联结构,其良好的粘滞性和亲水凝胶性使其具有较好的控、缓释作用,主要通过以下两方面起缓释作用,一是可与碱性药物生成可溶性凝胶性内盐,使药物缓慢释放,用于制备缓释滴眼剂、滴鼻剂,能耐高温、高压灭菌面不影响释药速率,且外观不改变,用于制备缓释片、缓释颗粒、缓释膜起到亲水性骨架材料的作用,使药物缓慢释放达到长效的目的,二是起阻滞剂的作用而使药物缓慢释放.
Sastry等[18]制备了阿替洛尔双层渗透控释系统,一层为药层,由卡波姆934P 等组成,一层为渗透层,由卡波姆974P等组成,然后对双层片进行包衣.结果该渗透片控制释药可达24小时.由于卡波姆遇水后变粘性,制备时不易控制处理,以氯化钠、氯化钙、氯化铝等强电解质水溶液代替水作为润湿X,那么显著减少了卡波姆974P与微晶纤维素混合物的粘着性,成功地制备了含卡波姆和微晶纤维素的扑尔敏小球.
使用卡波姆制备的缓释制剂,药物释放受卡波姆的种类、用量、药物的物理化学性质及释放介质pH的影响.药物的溶解度、pka和离子化程度也会影响药物的扩散及释放.卡波姆在中性或偏碱性环境中可形成强凝胶,因此药物在肠液中从卡波姆骨架中的释放一般比在胃液中释放得要慢.
目前,卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释制剂,已有产品上市.如：抗坏血酸、异烟阱、阿司匹林等. 卡波姆作为一种新型的高分子亲水性材科,其良好的缓释性能及其特殊的pH依赖型释药性质,具有广阔的应用前景. 3.1.5改性淀粉
预凝胶淀粉〔Pregelatinized Starch〕预凝胶淀粉又名α-淀粉,为白色的物理变性的粉末,具有一定的冷水可溶性和较好的流动性与粘合性.
3.2生物降解聚合物〔biodegradable polymers〕
生物降解聚合物含有对水和酶敏感的化学键,可以自动降解；在机体生理环境下能化学降解或酶解为可被机体吸收或代谢的小分子；与机体有良好的相容性,降解产物或代谢产物安全无毒.生物降解聚合物在药剂学领域主要用于缓控释给药系统,目前生物降解聚合物正广泛用于血管内给药的控释微囊、微球以及长期给药的埋置剂型.如：聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等.
聚乳酸
3.3离子交换树脂
离子交换树脂是含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物,由三部分构成：①三维立体结构的网状骨架；②与网状骨架载体以共价键结合不能移动的功能基团；③与功能基团以离子键结合而电荷与其相反的活性离子〔如：H＋、OH－〕.离子交换树脂不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂,可以再生,反复使用,离子交换树脂按活性基团可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、两性树脂等.树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电的药物形成聚合物盐,达到延长药物作用时间,稳定释药速度,离子交换树脂的控释作用逐渐应用于口服缓控释释放系统中.
常用的离子交换树脂有微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂.
3.3.1微孔型树脂
微孔型树脂在水中溶胀状态下,孔径一般为2-4nm,是在凝胶载体骨架上引入活性基团而成的,其交联度、孔隙率和表面积较低,只能在水中溶胀后使用,交换速度随交联度的增加而显著地减慢,吸附能力降低,容易污染老化
3.3.2大孔型树脂
大孔型树脂是在聚合物原料中加入不参加反应的填充剂或致孔剂,聚合物成形后再将其除去,在树脂内形成"永久孔",孔径可达100nm甚至1000nm以上.其交联度高、溶胀度小,有较好的稳定性及机械强度；可在非水溶胀状态下使用；表面积大,吸附能力强,交换容量大.
3.3.3均孔型树脂
均孔型树脂主要是阴离子交换树脂,交联度均匀、孔径大小一致、重量和体积交换容量都较大、密度及膨胀度适中、有较强的抗机械强度及抗污染的能力、
再生性较好.
3.3.4大孔网状吸附树脂
大孔网状吸附树脂是一种非离子型、具有大孔结构的球形聚合物,表面积大、易解吸、机械强度高、流体阻力小、可重复使用.按极性大小可分为非极性大孔网状吸附树脂,如苯乙烯二乙烯共聚物；中等极性大孔网状吸附树脂,如聚丙烯酸酯型聚合物；极性大孔网状吸附树脂,如丙烯酰胺共聚物；强极性大孔网状吸附树脂,如氧化氮类聚合物等.
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药物制剂常用的辅料
药物制剂中常用附加剂（辅料）种类简介 附加剂是药物制剂中除主药以外的一切附加材料的总称，也称辅料。 一、要求： 1、对人体无毒害作用，几无副作用； 2、化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响； 3、与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查； 4、不与包装材料相互发生作用； 5、尽可能用较小的用量发挥较大的作用。 二、分类：按其使用目的和作用可分为数十个大类,在此只列出主要的七大类。（一）防腐剂：也叫抑菌剂。是为防止药剂受微生物污染而引起霉败变质，确保药剂质量。但静脉和脊髓注射剂一律不准加入防腐剂，其他注射剂加防腐剂时，在标签上必须注明使用品种和用量。常用防腐剂见下: 1.苯甲酸 Benzoic Acid 白色或微黄色轻质鳞片或针状结晶，无臭，熔点121.5-123.5℃，受热可升华。难溶于水(0.29%,20℃)，易溶于沸水、乙醇(1:2:3,20℃)及油脂，溶于甘油。抑菌力与pH值关系很大，酸性时抑菌力较好，pH超过4.4时，效果显著下降。适用于内服外用液体制剂，一般浓度为0.05-0.1%，口服日许量5mg/kg。 不适用于眼用溶液和注射剂 2.山梨酸 Sorbic Acid 白色结晶性粉末，有微弱特臭熔点134.5℃，溶解度：冷水1:700、沸水1:27、乙醇1:10、氯仿1:16、乙醚1:20、甘油1:300、丙二醇1:16、油脂约1:150。对霉菌和细菌有较强作用、特别适用于含有吐温的液体制剂，浓度为0.2%，不含吐温的制剂为0.05-0.2%。pH3.0时抑菌作用较尼泊金强，可用于内服制剂。在碱性溶液中效力骤降。 3.乙醇 Alcohol 无色透明具挥发性液体，沸点78℃，易燃烧，与水、乙醚、氯仿可任意混合。20%时有抑菌作用，若同时含有甘油、挥发油等抑菌性物质时，稍低浓度也可抑菌。 液体药剂中单独添加乙醇为抑菌剂的不多见。 4.对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）Parabene(Nipagin) 常用的有：甲、乙、丙三种。为白色或微黄色结晶性粉末，无嗅或有轻微香味，味灼麻而苦。 抑制霉菌作用较强，但对细菌较弱。适用于弱酸和中性溶液，最适条件pH<6或7。广泛用于内服制剂。低浓度丙二醇可加强其作用。浓度为0.02-0.05%。乙酯应用较多。 因水中溶解度小，需先加热至80℃左右，搅拌溶解，温度过高细粉将熔融后聚结在一起，则不易溶解。其水溶液加热灭，pH>7易分解。 5.苯甲醇 Benzyl Alcohol 无色液体，几无臭，苛辣味，比重1.04-1.05，沸点203-208℃，溶解度：水1:25，水溶液中性，与乙醇\氯仿、脂肪油等任意混合。 苯甲醇 Benzyl Alcohol 无色液体，几无臭，苛辣味，比重 1.04-1.05，沸点203-208℃，溶解度：水1:25，水溶液中性，与乙醇\氯仿、脂肪油等任意混合为局部止痛剂，有抑菌作用，用于偏碱性溶液，常用浓度为1-3%。 有的产品在水中澄明度不好，主要是含不溶性氯化苄杂质的缘故。 6.苯乙醇 Phenethanolum
药用辅料学知识汇总
药用 药用辅料：药物加工成各种类型的制剂时，通常都要加入一些有助于制剂成型、稳定，使制剂成品具有某些必要的理化特征或生理特征的各种辅助物质，这些辅助物质称作~ 一、液体制剂辅料 1、液体制剂特点：①吸收快，作用迅速②服用方便，易于分剂量，尤其适用于婴幼儿和老年患者③能减少某些药物的刺激性④固体药物制成液体制剂后，能提高生物利用度；油性药物制剂成乳剂后吸收好⑤给药途径广泛 2、分类——按分散系统分类 （1）均相（单相）液体制剂：药物以分子、离子形式分散在液体分散介质中（真溶液）。 分为：低分子溶液剂、高分子溶液剂 （2）非均相（多相）液体制剂：药物是以微粒或液滴的形式分散在液体分散介质中。 分为：溶胶剂、乳剂、混悬剂 液体类型微粒大小特征 低分子溶液剂<1 nm 以小分子或离子状态分散，均相澄明溶液，热力学及动力学稳定 高分子溶液剂1～100 nm 高分子化合物以分子状态分散，均相溶液，热力学及动力学稳定溶胶剂1～100 nm 以胶粒分散，形成多相体系，有聚结不稳定性 乳剂>100 nm 以小液滴状态分散，形成多相体系，热力学及动力学不稳定性 混悬剂>500 nm 以固体微粒状态分散形成多相体系，热力学及动力学不稳定性 3、分散介质的选用：①根据分散介质本身性质进行选择②根据药物理化性质进行选择③根据药物给药途径进行选择④根据药物剂型进行选择⑤根据其他因素进行选择 水：【性质】无色、澄明、无臭的液体；能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例互溶；能溶解药材中的生物碱盐、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素 【种类】饮用水：自来水公司供应的自来水或深井水—原水，不能直接用于制备或试验用水 纯净水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制的的供药用的水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水 灭菌注射用水：注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水 乙醇：【性质】沸点78.3℃，乙醇/水共沸液的最低沸点78.15℃，为半极性溶剂 【作用】浸提溶剂、溶剂、防腐剂（含量20%以上） 豆油可做静脉注射乳剂，但一定得是精制的豆油 甘油：溶剂、浸提辅助剂、甜味剂、润滑剂和润湿剂（≤30%）、防腐剂（≥30%） 丙二醇：注射剂溶媒（防冻注射剂）、透皮促渗剂、防腐剂 脂肪油：外用制剂溶剂、精制后可做注射用 麻油：润滑、成乳、溶解，油溶性药物的有效载体溶剂，油质混悬注射剂的赋形剂 潜溶剂：在混合溶剂中比单溶剂中溶解度显著增大；甘油+水/乙醇，乙醇+水，丙二醇+水，PEG300/400+水 二甲基亚砜（DMSO）：万能溶剂，溶解范围很广。对皮肤、粘膜穿透力很强 4、中药制剂前处理辅料 有效成分：单体化合物能够用化学式、结构式表示，有相应的参数≥90%（含量） 有效部位：混合物（例蒽醌类或生物碱类）相应参数≥50% 无效成分：丢弃成分，无益成分（树脂、粘液质、色素等） 辅助成分：保留成分，增加药效，减少不良反应 常用浸出溶剂：水、乙醇、丙酮、乙醚 乙醇含量：90%以上——挥发物、有机酸、树脂、叶绿素；50~70%——生物碱、苷类；50%以上——苦味质、蒽醌类；大于40%——延缓许多药物成分如酯类、苷类的水解，增强制剂稳定性
(完整版)第十五节缓释、控释制剂
第十五节缓释、控释制剂大纲解读 十五、缓释、控释制剂1.概述缓释、控释制剂的概念和应用 2.靶向制剂基本概念和应用 一、概述 （一）缓控释制剂的概念与特点 1.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 2.缓释、控释制剂的特点 （1）减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。 （2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。 （3）增加药物治疗的稳定性。 （4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2＜1h）；半衰期很长的药物（t1/2＞24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。 缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。 （二）缓释、控释制剂的载体材料 载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。 1.阻滞剂 是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。常用肠溶包衣阻滞材料有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）及丙烯酸树脂L型、R型等。 2.骨架材料 是采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料，主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。 （1）亲水凝胶骨架材料：主要是一些亲水性聚合物，可分为四类：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）等；③非纤维素多糖类，如甲壳素、壳聚糖、卡波姆
第17章 缓释、控释制剂
第十七章缓释、控释制剂 第一节概述 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。中国药典对缓、控释制剂有明确规定。本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂。 我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled-release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations，prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparations。美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations。为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。 缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点： （l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。根据关系式τ≤t1/2（lnTI／ln2），其中TI为治疗指数（therapeutic index），t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。若药物t1/2＝3小时，TI＝2，用普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。 （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 缓释、控释制剂不利的一面有：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓释、控释制剂所涉及
中药片剂的辅料
中药片剂的辅料(一） 片剂药物若具备以下性质：容易流动；有一定的粘着性；不粘贴冲头和模圈；遇体液迅速崩解、溶解、吸收而产生应有的疗效，就能制得优良的片剂。但实际很少有药物完全具备这些性能，因此，必须另加物料或适当处理使之达到上述要求。 中药片剂所用的辅料系指除主药以外的一切附加物料的总称，亦称赋形剂。 片剂辅料一般包括稀释剂和吸收剂、润湿剂和黏合剂、崩解剂及润滑剂等，需要包衣的片剂还有包衣材料等。辅料必须具有较高的化学稳定性，不与主药起反应、不影响主药的释放、吸收和含量测定，对人体无害，来源广，成本低。 一、稀释剂、吸收剂 稀释剂和吸收剂统称为填充剂。制片困难、处方原料中含浸膏量多或浸膏粘性太大时均须加稀释剂，便于制片。若原料药中含有较多挥发油、脂肪油或其他液体时，则需预先加适当的吸收剂吸收、然后制片。 常用的有以下几种： 1、淀粉本品为白色细腻的粉末，性质稳定，含水量一般为12%-15%，淀粉不溶于冷水及醇中，但在水中加热到62-72 0C可糊化。淀粉的种类较多，其中以玉米淀粉较为常用。 淀粉为最常用的稀释剂，亦可作为吸收剂及崩解剂。淀粉的可压性不好，用作稀释剂时，使用量不宜大多，以免压成的药片松散，必要时与具有较强黏合力的糊精、蔗糖等合用，可改善其可压性。 2、糊精本品为白色或微带黄色细腻的粉末，不溶于醇，微溶于水，能溶于沸水成黏胶状溶液，并呈弱酸性。糊精是淀粉水解的中间产物，其中成分除糊精外．尚含有可溶性淀粉及葡萄糖等。糊精常与淀粉配合一起作为片剂的填充剂，兼有粘合剂作用。 不同比例糊精与淀粉作填充剂压制片剂能满足片剂的强度和崩解要求。 以上两者应用的历史悠久, 性质稳定, 原料丰富, 价廉易得。中药片剂在选用稀释剂时首先考虑能否选用它们。 3、糖粉本品为可溶性片剂的优良稀释剂、并有矫味和粘合作用，多用于口含片和咀嚼片；中药中凡质地疏松或纤维性较强的药物制片．应用糖粉作稀释剂，由于糖粉具有一定的粘件，可减少片子的松散现象，并能使片剂表面光洁，增加片剂的硬度。糖粉常与淀粉、糊精配合使用，三者选择合适比例配合，可作为乳糖的代用品（乳糖可用淀粉7份, 糊精1份, 糖粉1份的混合物来代替）。糖粉有引湿性，酸性及碱性较强的药物能导致蔗糖转化而增加其引湿性，故不宜用于酸、碱性药物。 4、乳糖本品为白色结晶性粉末，略带甜味，能溶于水，难溶于醇，性质稳定，可与大多
药剂学一些辅料的用途
药剂学一些辅料的用途 Revised by Petrel at 2021
总结 一、一些辅料的用途 1.乳糖 :片剂：填充剂，尤其是粉末直接压片的填充剂；注射剂：冻干保护剂 2.微晶纤维素：片剂：粉末直接压片的填充剂；“干粘合剂”；片剂中含20%微晶纤维素时有崩解剂的作用 3.甲基纤维素：片剂：黏合剂；混悬剂：助悬剂；缓（控）释制剂：亲水凝胶骨架材料（弱） 4.羧甲基纤维素钠：片剂：黏合剂；混悬剂：助悬剂；缓（控）释制剂：亲水凝胶骨架材料 5.乙基纤维素：片剂：黏合剂（不溶于水）；缓（控）释制剂：骨架材料或膜控材料；固体分散体：难溶性载体材料 6.羟丙基纤维素：片剂：黏合剂、薄膜包衣材料；混悬剂：助悬剂；缓（控）释制剂：亲水凝胶骨架材料、微孔膜包衣片的致孔剂 7.羟丙甲纤维素（羟丙基甲基纤维素）：片剂：黏合剂、薄膜包衣材料；混悬剂：助悬剂；缓控释制剂：亲水凝胶骨架材料、微孔膜包衣片的致孔剂 8.醋酸纤维素酞酸酯:肠溶材料 9.羟丙甲纤维素酞酸酯:肠溶材料 10.醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯:肠溶材料 11.邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）:肠溶材料 12.苯乙烯马来酸共聚物（StyMA）:肠溶材料 13.丙烯酸树脂（肠溶型I、II、III号）、Eudragit L，Eudragit S（有时出现Eudragit L100或Eudragit S 100）:肠溶材料 14.Eudragit RL，Eudragit RS：:难溶性载体材料 15.Eudragit E（与丙烯酸树脂IV号相当）:胃溶型高分子材料 16.醋酸纤维素:水不溶型材料，可用于包衣或制备渗透泵片剂 17.聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮 PVP）类：片剂：黏合剂;片剂：胃溶型薄膜衣材料;微丸：硝苯地平微丸（固体分散物）;混悬剂：助悬剂; 固体分散物：水溶型载体材料;缓（控）释制剂：亲水胶体骨架材料;缓（控）释制剂：微孔膜包衣片中的致孔剂 18.聚乙烯醇:膜剂：成膜材料、助悬剂 19.羧甲基淀粉钠:片剂：崩解剂 20.交联聚维酮：片剂：崩解剂 21.交联羧甲基纤维素钠：片剂：崩解剂 22.低取代羟丙基纤维素:片剂：崩解剂 23.聚乳酸:生物可降解高分子材料，用于制备微球、纳米粒等 24.甘油（山梨醇丙二醇的作用与甘油比较接近） 液体制剂：溶剂、注射剂溶剂、助悬剂、保湿剂
缓、控释制剂
缓、控释制剂 第十五讲缓、控释制剂 本讲教学要求 1. 了解缓控释制剂的试验方法。 2. 掌握各类缓/控释制剂的含义、特点。 3. 重点掌握缓/控释制剂含义、差异及其特点及缓/控释的原理和方法。 一、缓、控释制剂的含义与特点 （一）缓释制剂 ●用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂称为缓释制剂。 ●中国药典的定义： ●缓释制剂(sustained release preparations)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 ●缓释制剂的特点 1、减少服药次数，减少用药总剂量 ●每日一次或数日一次,特别适用于慢性疾病需要长期服药的患者。制成缓释制剂可以用最小的剂量达到最大的药效，减少了总剂量。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象 ●为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。 ●缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境(如胃肠道动力与排空速度，胃肠道pH，与食物共同服用，患者年龄)的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释制剂的血药浓度有非常大的影响。 ●例如：食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。 ●缓释制剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。
因此，患者服用缓释制剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。 ●理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效 持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。 （二）控释制剂 ●是指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持有效浓度范围的制剂。 ●中国药典的定义： ●控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。 控释制剂主要特点 1、恒速释药，减少了服药次数 ●接近零级速度过程，通常可恒速释药8~10小时。 2、保持稳态血药浓度，避免峰谷现象 ●血药浓度平稳，能克服普通制剂多剂量给药产生的峰谷现象。 ●控释制剂 ●控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。 ●先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。 ●控释制剂尽可能使药物释放接近“0” 级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。 ●普通剂型与缓释控释制剂的比较 ●普通制剂→缓释制剂→控释制剂 ●缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式，尽管缓释制剂在普通制剂基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释制剂有
制剂中常用辅料
一、美国国际特品(ISP)公司系列产品： 1、聚维酮-碘（碘伏、PVP-碘）：消毒剂 2、聚维酮（PVP）-K15、K25、K30、K29/32、K90D（药用级、工业级）：粘合剂、增溶剂 3、交联聚维酮（PVPP-XL、PVPP-XL-10）：高效崩解剂 4、共聚维酮（PVPS-630）：薄膜包衣剂、粘合剂（不吸潮） 5、普洛沙姆(Poloxamer 188、Poloxamer 407)：增溶剂、乳化基质（BASF) 二、美国陶氏化学(DOW)公司系列产品： 1、羟丙基甲基纤维素(HPMC)：(缓控释)包衣剂、粘合剂 METHOCEL(美多秀)-2910型：E3、E5、E6 LV；E15、E50；E4M、E10M CR METHOCEL(美多秀)-2208型：K100 LV；K4M、K15M、K100M CR 2、乙基纤维素NF(ETHOCEL):扩散控释剂 标准医药级ETHOCEL：4、7、10、20、45、100CP NF ETHOCEL(超细粉)FP：7、10、100FP NF 3、乙基纤维素水分散体(苏丽丝、Surelease)：全水包衣系统---卡乐康包衣技术 4、全水性丙烯酸类肠溶包衣系统(ACRYL-EZE)：肠溶包衣系统---卡乐康包衣技术 三、***旭化成(AVICEL)公司系列产品： 1、微晶纤维素(MCC)：PH-101、PH-10 2、PH-301、PH-302 2、微晶纤维素(MCC): KG-802(高成塑性) 3、微晶纤维素?羧甲基纤维素钠：RC-A591(混悬稳定剂) 4、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol):超级崩解剂 5、空白丸芯(CelPhere):微晶纤维素球形核粒子(CP-102、CP-203、CP-305、CP-507) 6、部分预胶化淀粉(PCS):防吸潮、改善崩解溶出 四、***信越公司系列产品： 1、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)：HP-55 肠溶衣剂 2、PHARMCOAT：羟丙基甲基纤维素(60 3、606) 胃溶衣剂 3、低取代羟丙基纤维素(L-HPC):具有粘合特性的崩解剂 五、法国佳法赛(GATTEFOSSE)公司系列产品： 1、口服制剂辅料：山榆酸甘油酯(润滑剂、缓控释基质)、山榆酸聚乙二醇甘油酯、 2、透皮途径辅料：渗透促进剂、表面活化剂、生物利用度增强剂 3、栓剂辅料：半合成甘油酯 六、美国诺誉NOVEON化工系列产品： 1、卡泊波树脂(Carbopol)：C-934P NF、C-971P NF、C-974P NF (口服级) 2、卡泊波树脂(Carbopol)：C-940 NF、C-941 NF、C-980 NF、C-981 NF；C-1342 NF(外用级) 3、聚丙烯酸钠：Carborit K39(无粘度分散剂)、Carborit 7M/7S(粘合剂、增稠剂) 七、德国罗姆Rohm公司系列产品： 1、聚丙烯酸树脂(EUDRAGIT-优特奇)：E 100、E PO：速崩包衣剂
药用辅料的应用
目录 一、微晶纤维素在药物制剂或制剂工艺中的应用 二、羟丙纤维素在药物制剂或制剂工艺中的应用 三、羟丙甲纤维素在药物制剂或制剂工艺中的应用 四、预胶化淀粉在药物制剂或制剂工艺中的应用 五、聚维酮在药物制剂或制剂工艺中的应用 六、交联聚维酮在药物制剂或制剂工艺中的应用 七、二氧化硅在药物制剂或制剂工艺中的应用 八、淀粉在药物制剂或制剂工艺中的应用 九、糊精在药物制剂或制剂工艺中的应用 十、聚丙烯酸树脂在药物制剂或制剂工艺中的应用 十一、羧赛（羧甲基纤维素钠）在药物制剂或制剂工艺中的应用 十二、羟丙基倍他环糊精在药物制剂或制剂工艺中的应用十三、倍他环糊精在药物制剂或制剂工艺中的应用 十四、十二烷基硫酸钠在药物制剂或制剂工艺中的应用 十五、交联羧甲基纤维素钠在药物制剂或制剂工艺中的应用十六、滑美（高润滑型硬脂酸镁）在药物制剂或制剂工艺中的应用十七、硬脂酸镁在药物制剂或制剂工艺中的应用 十八、羧甲淀粉钠在药物制剂或制剂工艺中的应用 十九、立崩（高膨胀型羧甲淀粉钠）在药物制剂或制剂工艺中的应用二十、预胶化淀粉在药物制剂或制剂工艺中的应用 二十一、聚维酮K30在药物制剂或制剂工艺中的应用 二十二、交联聚维酮（PVPP）在药物制剂或制剂工艺中的应用 二十三、水溶性淀粉在药物制剂或制剂工艺中的应用 二十四、可溶性淀粉可溶性淀粉在药物制剂或制剂工艺中的应用
一、微晶纤维素在药物制剂或制剂工艺中的应用 微晶纤维素广泛用于药物制剂，主要是在口服片剂和胶囊剂中作为黏合剂或稀释剂，不仅可用于湿法制粒且可用于直接压片。除了用于黏合剂或稀释剂，微晶纤维素还有一定的润滑和崩解性，故其在片剂的制备中用途非常广泛。 微晶纤维素还可以被用于化妆品和食品；用途及使用量见下表：微晶纤维素用途及使用量 二、羟丙纤维素在药物制剂或制剂工艺中的应用 低取代羟丙纤维素在口服制剂中应用广泛。具有黏合、成膜、乳化等性质。 1、在药剂制造中主要用作片剂的薄膜包衣材料、黏合剂。L-HPC作为片剂的黏合剂，湿法制粒时一般加5%~20%，用于原料本身具有一定黏性的品种；粉末直接压片时用量5%~20%。 2、崩解剂，用于小剂量西药或中草药片剂。作为片剂崩解剂，用量2%~10%，一般为5%。
常用药用辅料的类型
常用药用辅料的类型 辅料在制剂中作用分类有66种。可从来源、作用和用途、给药途径等进行分类。 1、按来源：可分为天然物、半天然物和全合成物。 2、按作用和用途：可分为溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料。 芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。3、按给药途径：可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。 药用辅料有哪些 1.稀释剂（或称为填充剂）：增加片重或体积，从而便于压片，片重≤100mg 应加。 1）淀粉类 淀粉：最常用，便宜，可压性差。还有粘合（其浆）、崩解（干燥粉）作用。
可压性淀粉：优良填充剂，可压、流动、润滑、干粘合和崩解作用，可粉末直接压片。 糊精：粘性大，不单独使用。 2）糖类 糖粉：粘合力强，硬度大，吸湿。 乳糖：优良填充剂，价格较贵、不吸湿，稳定性可压性都好，可供粉末直接压片。 甘露醇：用于咀嚼片，有凉爽感，价格较贵，常与糖粉配用。 3）其他 微晶纤维素：兼多种作用（湿润除外）作为粉末直接压片的干粘合剂，商品名“Avieel”。 无机盐类：硫酸、碳酸氢、碳酸等的钙盐等，防潮、油类吸收剂，但钙盐可主药的络合。 2.粘合剂和湿润剂 1）湿润剂：诱发药物本身的粘性所加入的液体。常用湿润剂有蒸馏水和乙醇。 ①蒸馏水：无粘性，常用浆类、醇代替； ②乙醇：有粘性，一般浓度30～70%，颗粒硬，可出现麻点片。2）粘合剂：具有粘性粉或粘稠液，多为胶浆剂或胶体溶液。 ①淀粉浆（常用8％～15％的浓度）：常用粘合剂和湿润剂。制法有煮浆和冲浆。 ②羟丙基纤维素（HPC）：湿法制粒压片和粉末直接压片的粘合剂。
注射液辅料
一、药物制剂辅料的定义 任何一种原料药要提供给临床使用，必须制成各种不同剂型的药物制剂，而制剂的制备除原料药（即主药）外，还必须加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释、控释等不同功能和作用的各种辅料，这些用于制造和/或调配药物制剂的各种必须品（Necessities），称为药物制剂辅料（Pharmaceutical Preparation Necessities）。⑴ 二、用于生产注射剂的药用辅料 1、供注射剂使用药用辅料的特点 供注射剂使用的药用辅料应该具有： 在应用的有效浓度内，对人体安全无毒、水溶性好、理化性质稳定、与主药无配伍禁忌并对主药有一定的辅助功能等五个方面的特性。 2、注射剂辅料的分类 １）、根据功能和作用分类： 可分为增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抗光解剂、ＰＨ值调节剂、乳化剂、抑菌防腐剂、局部止痛剂和络合剂等。 ２）、根据注射剂的类型分类： 可分为小水针用辅料，如非水溶剂（乙醇、丙二醇、植物油）等；粉针用辅料，如填充剂（甘露醇、乳糖）等；大容量注射剂用辅料，如等渗调节剂（氯化钠、葡萄糖）。 ３）、根据药品类型分类： 可分为中药注射剂用辅料（如吸附澄清剂和大孔吸附树脂等）和化学药品注射剂用辅料。 3、化学药品注射剂药用辅料的应用现状
对罗明生老师编写的《药剂辅料大全》中用于注射剂的辅料进行统计，发现可用于制备注射剂的辅料约有８０余种。目前实际常用的品种低于这个数目。现根据注射剂的类型分述如下：１）大容量注射剂药用辅料： 主要分为溶剂（注射用水和非水溶剂）、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、乳化剂、吸附剂、络合剂等。 ２）注射用水： 大容量注射剂必用的辅料，中国药典、英、美、法、德、日等各国药典都有收载。 我们在制备和使用注射用水过程中发现，最大的问题是热源问题。特别是用地下水制备注射用水时，随着季节的变更，水质变化很大，夏季时情况突出，比较容易出现热源问题，须引起大家高度警惕。 ３）非水溶剂： 生产脂肪乳注射液时常用大豆油（Intralipid 瑞典）、红花油（Lyposyn 美国）、芝麻油（Fatgen 日本）、棉子油（Lipomul美国）、鱼油（SMOF 德国）等作为油相溶剂。 国内一般只用大豆油。科伦公司生产脂肪乳注射液时就是采用国产大豆油。 增溶剂： 通过降低液体表面的张力作用，使有效成分在溶酶中的溶解度得以增大的过程，称之为增溶。增溶剂属于表面活性剂，具有降低液体表面张力的作用。阳离子型和阴离子型增溶剂因为毒性较大，不用于注射剂中；非离子型的增溶剂如吐温８０、吐温６０等较常使用，科伦公司生产莪术油葡萄糖注射液时也和国内其他制药企业一样，使用吐温８０作为增溶剂和乳化剂。近年来，逐渐使用泊洛沙姆作为增溶剂。吐温类增溶剂的毒性小，用量一般为０.５～１%。４％的吐温有轻微的溶血作用。因此，在临床静脉注射使用时应慎重。现在新开发的大容量注射液中已不允许加入吐温80作增溶剂。泊洛沙姆作为药用辅料
药学专业知识：片剂的常用辅料.
药学专业知识：片剂的常用辅料 片剂的常用辅料分成四大类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。 1填充剂 填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。 ①淀粉质优价廉，比较常用的是玉米淀粉。可压性较差，若单独作用，会使压出的药片过于松散。淀粉、糖粉、糊精混合使用。另作崩解剂，淀粉浆作黏合剂。 ②糖粉粘和力强，吸湿性强片剂硬度大，口含片和可溶性片剂中多用（矫味作用。 ③糊精淀粉的水解产物，黏附力强，硬度大，吸附性强。用量要少，并与糖粉合用为宜（易造成片剂的麻点和水印。 ④乳糖是一种优良的片剂填充剂。无引湿性，适用于具有引湿性的药物。其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。价格昂贵，很少单独使用。 ⑤可压性淀粉亦称为预胶化淀粉，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。 ⑥微晶纤维素（MCC具有良好的可压性，有较强的结合力，可作为粉末直接压片的干粘合剂”使用。 ⑦无机盐类主要是无机钙盐，常用的为硫酸钙,在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物的吸收有干扰，此时不宜使用。 ⑧甘露醇流动性差，价格贵。较适于制备咀嚼片。 2湿润剂和粘合剂
湿润剂系指赋形剂本身无粘性，但能诱发待制软材药物的粘性，从而达到制粒、压片的目的。粘合剂系指使无粘性或粘性不足的药物粉末聚结成颗粒，或压缩成型时具有粘性的赋形剂。选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂;还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。 ①蒸馏水蒸馏水是一种湿润剂。不易混合均匀，制成的颗粒硬度不一致，片剂易出现麻点、不易崩解。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替。 ②乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易于分解的药物，也可用于遇水黏性太大的药物。一般为30%-70%。 ③淀粉浆淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%-15%并以10%最为常用。 ④羧甲基纤维素钠（CMC-Na用作粘合剂，浓度一般为1%-2%,常用于可压性较差的药物。 ⑤羟丙基纤维素（HpC既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。 ⑥甲基纤维素和乙基纤维素（MC;EC甲基纤维素具有良好的水溶性，作为粘合剂使用。乙基纤维素不溶于水，在胃肠液中不溶解，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型。 ⑦羟丙基甲基纤维素（HpMC这是一种最为常用的薄膜衣材料。 ⑧其它粘合剂明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮（pVp的水溶液或醇溶 液。 3崩解剂 崩解剂系指能使片剂在胃肠液中吸湿膨胀，达到迅速崩解作用的赋形剂。除了缓（控释片以及某些特殊作用的片剂（口含片、长效片、舌下片、植入片等可不加崩解剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。
4中药缓释释药技术及设备
4中药缓释释药技术及设备 缓控释制剂是药物与缓控释辅料，通过一定的方法制备来达到缓控释作用， 4.1中药缓释固体分散技术 固体分散技术是将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的分散系统的方法，得到的药物-载体固体分散物称为固体分散体。以水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高生物利用度的作用，而且具有延缓药物释放和延长药效的作用。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制得缓控释制剂，选择适宜的载体及用量配比，可获得理想的缓控释释药系统。缓控释固体分散体常用的载体有乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。常用的制备方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。 4.1.1熔融法 熔融法是将载体加热熔融后，加入药物搅溶，或者将药物与载体混匀后，用水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊后冷却。本法简单，但不适用于不耐热的载体及药物。如：炔诺酮固体分散体，即将药物与胆固醇混合加热熔融，熔融物与乳糖混合填入明胶囊，脂质载体降低了药物的溶出速率，从而延缓药物的释放，达到缓释作用。唐翠[1]等采用熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸，将药物与固体石蜡、单硬脂酸甘油混合，加热至熔融，剧烈搅拌，冷却，过筛，得到体外具有较理想释药行为的缓释微丸。[1]唐翠等,熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸.中国医药工业杂志.2000,31(1):12 尔艳[2]等用熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸, 通过对处方和工艺进行优化和筛选，结果以固体石蜡和单硬脂酸甘油酯为粘合剂，在64℃、700r／min条件下操作，成粒子后再加入少量固体石蜡和钙盐，继续搅拌，降温整粒8min可得圆整的缓释微丸，12小时释药达70%以上,有较好的缓释作用。[2]尔艳等,熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸.沈阳药科大学学报.2001,18(4):247 4.1.2溶解法 溶解法又称共沉淀法或共蒸发法，是将药物与载体同时溶于有机溶剂中或药物与载体分别溶于有机溶剂中后混合均匀，然后蒸发除去溶剂或采用喷雾干燥法而得到固体分散体的方法。本法适用于热不稳定或易挥发的药物，但成本高，往往有有机溶剂残留。如：李国栋[3]等用溶解法制备青蒿素固体分散物，选择III号丙烯酸树脂作为载体，先将载体和药物分别按一定比例溶于无水乙醇，再将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下充分混合均匀。用旋转蒸
缓控释给药系统
缓控释给药系统 1概述 1.1定义 缓释和控释给药系统（sustained-release and controlled-release drug delivery systems）是近年来发展最快的新型给药系统，但亦今为止，对缓、控释给药系统的定义尚未统一，很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区分，统称缓控释制剂。 《中国药典》2000年版（二）部定义为：缓释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。[1]该定义有其不完善的地方。第一：限制了给药途径，现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药，经皮给药，植入给药等；第二：在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 《中药药剂学》将缓释制剂[2]定义为长效制剂或延效制剂，系指通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂。控释制剂[3]系指从制剂中以受控形式恒速（以零级或接近零级速度）释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂，又称控释给药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度，目前发展起来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 国外缓控释制剂的名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。[4] 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到按制剂作用特点分为给药系统的新阶段，这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、新方法的产物，是一种给药体系，对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统（Sustained
3中药缓控释给药系统常用辅料
3中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药物动力学原理，调节速释和缓释部分的剂量，然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理，借助缓释材料的特殊性质，选择合适的材料，使药物按设计的要求释放，以达到延效的目的。控释材料与缓释材料有许多相同之处，通过改变药物结合或混合的方式或工艺，可表现出不同的释药特性。不同给药途径，所需缓控释材料的种类和特性也不相同。 为满足缓控释制剂的释药特性，应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药物释放的因素，还应根据不同的给药途径和不同的形式要求，合理地选择缓控释材料。 按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1水凝胶 水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态，过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。 水凝胶可分为以下五类：①天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）等；③非纤维素多糖：甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；④合成聚合物：聚乙烯醇、卡波姆（Carbomer）；⑤改性淀粉：预凝胶淀粉
缓释控释制剂
缓释控释制剂 缓释、控释制剂 相 关 知 识 报 告 专业班级：制药 姓名： 学号：1001 缓释、控释制剂 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。中国药典定义缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。对于注射型缓释制剂，药物释放课持续数天至数月；口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，是血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。中国药典定义控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂
减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 一、缓释、控释制剂系统的特点 随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，目前发展最快的是口服缓控释制剂，能规模生产的也以口服制剂为主。口服缓控释系统主要具有以下优点： 1.对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 2.血药浓度“峰谷”波动小，血浓平稳，可避免超过血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围之内以维持疗效。 3.可减少用药总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 在选择药物缓控释制剂时，还需考虑其不利的一面。 1.临床应用缓释制剂治疗疾病时，对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓控释 制剂的品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格； 2.缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。 3.制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
药剂学综述缓控释微丸制剂
缓控释微丸制剂 摘要：目前市面上涌现出多种缓控释制剂，其中微丸凭借其载药范围宽、流动性好、体积小等优点受到青睐。本文通过对缓控释制剂中微丸的定义、特点、在缓控释制剂类型中应用的原类型、释药机理及其制备工艺和辅料应用的介绍，让初次接触药剂学中缓控释微丸制剂的人对其有全面的了解和认识，为今后进一步深入研究微丸制剂铺垫坚实的药剂学基础。 引言：近几年药物剂型不断出新，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮制剂、脉冲式和自调式给药制剂，其中缓控释制剂最为成熟、临床应用最广泛。缓控释微丸是缓控释制剂中最受青睐的剂型之一。药物的作用与其在作用部位的浓度有关，通过使药物定速释放来控制药物在作用部位浓度从而使血药浓度平稳，作用时间长，从而减少药物给药剂量和次数。因此微丸释药基于药物释放模式，包括以零级或慢一级释药、有一快速释放剂量再以零级或慢一级释药，注意确定释药模式前应先确定药物有效浓度范围，治疗指数小或半衰期短者均制为缓控释制剂。[1]微丸作为多单元型给药系统的代表，具有传统单剂量型缓释制剂不可比拟的诸多优点，如吸收个体差异小、剂量突释效应低以及释药速率稳定等，现已逐渐成为缓控释制剂研究的热点之一。 [2] 历史 我国古代就有中药微丸制剂,如“六神丸”、“喉炎丸”、“王
氏保赤丸”、“牛黄消炎丸等。最早的是手工泛丸（中药水泛丸），将微丸装入胶囊内给药最早出现在50年代初。1949年Smith Kline和French等认识了微丸在缓释制剂方面的潜力，把微丸装入胶囊开发成适合于临床的缓释型胶囊制剂，使得微丸制剂得到了较大发展。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，并有持续上升的趋势。[13]目前，许多缓释、控释胶囊剂如“Theo-24”(茶碱)、“扑尔敏胶囊”“苯巴比妥”等都有微丸制剂，一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术，如“伤风感冒胶囊”等。随着制剂设备、工艺及辅料的发展，微丸有了很大发展，生产由手工制造发展到半机械化和全自动化制备。 现状 1、定义：微丸剂是指直径小于215mm的丸状口服制剂。是一种剂量分散型制剂, 通常一个剂量由几十乃至一百多个小丸组成。[4]其应用方式包括将均一的小丸或不同粒径、不同包衣厚度的小丸混合装入空胶囊制成胶囊剂, 或者压制成片剂。按处方组成、结构及释药机制的不同, 微丸剂可分为膜控小丸、骨架型小丸及混合型小丸几种类型。[2]微丸通过改变辅料结合药物溶解、扩散的性质来控制释药速度，其辅料主要有聚丙烯酸树脂及纤维素衍生物类等。 2、优点： 改变微丸组合来改变释药速度 复方制剂配伍克提高药物制剂的稳定 在体内多个小丸广泛均匀地分布可防止局部药物浓度太大造