N1014纳米脂质载体的构建及家兔体内药动学评价

摘要 (1)

Abstract ........................................................................................................................ III 前言.. (1)

第一章N1014纳米脂质载体质量评价方法的建立 (10)

1 仪器与试药 (10)

1.1 仪器 (10)

1.2 药品与试剂 (10)

2方法与结果 (10)

2.1 N-NLC体外含量测定方法的建立 (11)

2.2 N-NLC包封率及载药量测定方法的建立 (14)

3 讨论 (17)

3.1 含量测定方法的选择 (17)

3.2 包封率测定方法 (17)

3.2 微柱离心法测定包封率机理 (18)

4 小结 (18)

第二章N1014纳米脂质载体的构建 (19)

1 仪器与试药 (19)

1.1 仪器 (19)

1.2 药品与试剂 (19)

2 方法与结果 (19)

2.1 制备工艺的优化 (19)

2.2 处方筛选 (22)

2.3 正交实验 (25)

3 讨论 (28)

3.1 制备工艺的选择 (28)

3.1 脂质材料选择 (28)

3.2 正交实验优化处方 (29)

4 小结 (29)

第三章N1014纳米脂质载体冻干产品研究 (30)

1 仪器与试药 (30)

1.1 仪器 (30)

1.2 药品与试剂 (30)

2 方法与结果 (30)

2.1 冻干处方筛选 (31)

2.2 冻干工艺及优化 (33)

2.3 冻干样品测定结果 (35)

3 讨论 (35)

3.1 冻干损伤和保护机理 (35)

3.2 冻干保护剂的选择 (36)

4 小结 (36)

第四章N1014纳米脂质载体的制剂学评价 (37)

1 仪器与试药 (37)

1.1 仪器 (37)

1.2 药品与试剂 (37)

2 方法与结果 (37)

2.1 外观 (38)

2.2 粒径大小及分布 (38)

2.3 Zeta电位测定 (39)

2.4 形态观察 (40)

2.5 X-射线粉末衍射分析 (41)

2.6 DSC分析 (41)

2.7 含量、包封率和载药量的测定 (43)

3讨论 (43)

3.1 微粒分散体系粒径测定方法 (43)

3.2 纳米脂质载体的物理稳定性 (43)

4 小结 (44)

第五章N1014纳米脂质载体家兔体内药动学研究 (45)

1 仪器与试药 (45)

1.1 仪器 (45)

1.2 药品与试剂 (45)

2 方法与结果 (46)

2.1 注射药液的配制 (46)

2.2 给药方案和样品采集 (46)

2.3 家兔血浆中N1014分析方法的建立 (46)

2.4 药动学研究结果 (52)

3 讨论 (54)

3.1 血样处理方法 (55)

3.2 采血方法 (56)

4 结论 (56)

全文总结 (57)

参考文献 (59)

攻读学位期间发表的论文 (65)

致谢 (66)

N1014纳米脂质载体的构建及家兔体内药动学评价

姓名：卢靖

专业：药剂学

导师：高崇凯教授

摘要

本研究的主要目为通过药剂学方法延长N1014（N1014, N）在体内保留时间，降低给药频率，提高体内生物利用度，并减少不良反应。本文制备了N1014纳米脂质载体（N1014-nanostructured lipid carriers, N-NLC），并对所制备的N-NLC 进行了质量评价和家兔体内药动学研究。N1014为第二代二氢吡啶钙拮抗剂，水溶性小，口服生物利用度低，因此临床多使用N1014注射液。但N1014注射液使用一定浓度的乙醇为溶剂，具有较大的刺激性，容易引起局部疼痛、红肿。为减少上述不良反应、延长药物半衰期，提高生物利用度，本文研制了N-NLC。

本文首先建立了N1014体外含量测定的紫外分光光度法，并对其进行了方法学考察。在此基础上，采用葡聚糖微柱离心法建立了N-NLC包封率和载药量的测量方法，该方法简单，准确度高、重现性好。

在上述质量评价方法基础上，本文采用高速剪切乳化——低温固化法制备N-NLC，研究了影响N-NLC质量的工艺参数和处方组成。制备工艺单因素考察结果表明：剪切转速为8000rpm，剪切乳化时间为15min，冰水浴自然冷却条件下所制备的N-NLC粒径小，粒径分布窄。在此制备工艺下，本文以N-NLC短期稳定性和包封率为评价指标，单因素实验考察了固态脂质类型、液态脂质类型、乳化剂类型、混合乳化剂比例、药脂比等处方因素对N-NLC质量的影响。处方研究表明：采用山嵛酸甘油酯和肉豆蔻异丙酯为混合脂质，吐温80和聚氧乙烯蓖麻油为混合乳化剂制备的N-NLC稳定性好、包封率高。在此基础上，以粒径为评价指标，采用正交实验设计进一步优化了N-NLC的处方组成。正交实验优化后制备的N-NLC粒径小、粒径分布窄，包封率高。

将上述制备的N-NLC分散液采用冷冻干燥法制备了N-NLC冻干粉，对N-NLC冻干粉制备工艺进行了初步研究。本文重点考察了冻干保护剂类型、冻干保护加入方式、冻干保护剂含量等因素对N-NLC冻干产品质量的影响。结果