免疫检查点抑制剂在晚期肝细胞肝癌治疗中的研究及应用
肝癌的免疫治疗
肝癌的免疫治疗作为一种常见的恶性肿瘤，肝癌对人类健康造成了严重的威胁。
传统的癌症治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等，但这些方法的疗效有限且常常带来副作用。
近年来，免疫治疗作为一种全新的肿瘤治疗方法备受关注。
通过激活或增强患者自身免疫系统的功能，免疫治疗能够抑制癌细胞的生长和扩散。
本文将介绍肝癌的免疫治疗方法及其疗效。
一、肝癌的免疫治疗方法1. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是免疫治疗中的一种重要药物，主要针对肿瘤细胞表面的免疫检查点分子，如PD-1和CTLA-4等。
通过阻断这些免疫检查点分子的作用，免疫检查点抑制剂能够增强患者的免疫反应，提高攻击肝癌细胞的能力。
2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是一种激活免疫系统对抗肝癌的治疗方法。
肿瘤疫苗会引入肝癌细胞表面的抗原，刺激患者免疫系统生成特异性记忆性T细胞和B细胞，从而增强对癌细胞的攻击能力。
3. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗方法。
该疗法通过提取患者自身的T细胞，改造其表面的受体，使其能够识别肝癌细胞特定的抗原，并杀灭这些癌细胞。
CAR-T细胞疗法在临床试验中取得了一定的成功，并被证明在治疗肝癌方面具有巨大潜力。
二、肝癌免疫治疗的疗效肝癌的免疫治疗在一定程度上改变了传统治疗手段的局限性。
针对不同肝癌患者的个体差异，免疫治疗能够实现个体化治疗方案的制定。
研究表明，免疫治疗在一些晚期肝癌患者中取得了长期生存的临床效果。
免疫检查点抑制剂的应用能够显著延长患者的生存期，并且相较于化疗等传统治疗手段，免疫治疗的副作用相对较小。
此外，肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法也在肝癌免疫治疗中展示出了潜力。
肿瘤疫苗能够有效地激活患者免疫系统对抗肝癌细胞，而CAR-T细胞疗法则可以引导患者自身的T细胞对肝癌细胞进行特异性攻击。
然而，肝癌免疫治疗方法在实际应用中仍然面临一些挑战。
一方面，部分患者对免疫治疗的耐受性不同，导致疗效的差异。
另一方面，免疫治疗的高昂费用限制了其在普通患者中的推广和应用。
肝癌的免疫治疗方法
肝癌的免疫治疗方法肝癌是一种严重的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。
传统的治疗方法包括手术切除、放射治疗和化疗，然而，这些方法在提高患者生存率方面仍存在一定的局限性。
近年来，免疫治疗作为一种新的治疗策略，引起了广泛的关注，并取得了一定的进展。
免疫治疗的核心理念是通过增强患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
肝癌细胞往往能够逃避免疫系统的攻击，免疫治疗的目标就是激活免疫系统，使其重新识别并攻击肿瘤细胞。
以下将介绍几种常见的肝癌免疫治疗方法。
1. 肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens，TAA）免疫疫苗肿瘤相关抗原是肿瘤细胞表面的特异性抗原，可以被免疫系统识别并引发免疫反应。
免疫疫苗是通过将这些抗原引入患者体内，刺激免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。
目前，已有一些肝癌相关抗原的免疫疫苗进入了临床试验阶段，初步结果显示其在提高患者生存率方面具有一定的潜力。
2. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一类能够抑制肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的药物。
肝癌细胞通常会通过激活免疫检查点分子，抑制免疫细胞对其攻击。
免疫检查点抑制剂可以阻断这种抑制作用，使免疫细胞重新激活并攻击肿瘤细胞。
目前，一些免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗晚期肝癌，并取得了一定的疗效。
3. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种个体化的免疫治疗方法。
它通过提取患者自身的免疫细胞，经过基因改造后使其能够识别并攻击肿瘤细胞，然后再将这些改造后的细胞重新注入患者体内。
CAR-T细胞疗法在治疗其他类型的癌症中已取得了显著的疗效，目前也正在逐步应用于肝癌的治疗中。
总的来说，肝癌的免疫治疗方法是一个新兴而有希望的领域。
虽然目前仍存在许多挑战和不确定性，但免疫治疗的发展为肝癌患者带来了新的希望。
未来的研究和临床实践将进一步完善和优化这些治疗方法，为肝癌患者提供更有效的治疗选择。
免疫检查点抑制剂在肝细胞癌治疗中的研究进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1325免疫检查点抑制剂在肝细胞癌治疗中的 研究进展曹佳丽，熊枝繁，靳泽，孟亚君，黄雨梅，朱梦培，汪朦朦Research Progress on Immune Checkpoint Inhibitors in Treatment of Hepatocellular CarcinomaCAO Jiali, XIONG Zhifan, JIN Ze, MENG Yajun, HUANG Yumei, ZHU Mengpei, WANG MengmengDepartment of Gastroenterology, Liyuan Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430077, China CorrespondingAuthor:XIONGZhifan,E-mail:*******************Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common causes of cancer-related death, and most patients with HCC are diagnosed at an advanced stage. Before 2017, tyrosine kinase inhibitors were the main drugs for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. With the emergence of immune checkpoint inhibitors (ICIs), immunotherapy has gradually brought new hope to such patients. At present, the combination of ICIs and other systemic or local treatments has become a potential strategy for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma, and some of these combinations have been included in large-scale clinical trials. The main challenges of immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma include the exploration of predictive biomarkers, management of immune-related adverse events, and exploration of effective combination regimens. This article provides the latest research progress on the single or combined use of ICIs and other immunotherapy for hepatocellular carcinoma and discusses the limitations of current research and clinical application and the future development direction.Key words: Hepatocellular carcinoma; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Combined modality therapy Funding: National Key Research and Development Program of China (No. 2018YFC2002000)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的最常见原因之一，大多数HCC患者在癌症晚期被诊断出来。
免疫检查点在肝细胞癌免疫逃逸中的作用研究进展
ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ．２０２１，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６
·综 述·
免疫检查点在肝细胞癌免疫逃逸中的作用研究进展
陈柳汛 刘旭东 张杨宇博 郑辉 梅浙川
肝细胞癌（ＨＣＣ）是常见的消化系统疾病，是我国第五大常 见肿瘤，第二大癌症致死病因。在全球范围内，肝细胞癌已成 为第六大最常见肿瘤和第四位致死原因。近年来，随着精准医 学的发展，肝细胞癌的免疫治疗越来越受到关注。当机体发生 肿瘤时，免疫系统可以识别并清除微环境中的肿瘤细胞，但在 病理条件下，肿瘤细胞通过抑制人体免疫系统，使 Ｔ 细胞无法 识别和杀伤肿瘤细胞，从而逃逸免疫系统的监视和清除。近年 来，越 来 越 多 的 研 究 证 实，免 疫 检 查 点 抑 制 剂 （ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅ，ＩＣＢ）可 以 通 过 解 除 免 疫 检 查 点 的 免 疫 抑 制功能，去除肝癌细胞免疫逃逸作用，将免疫检查点抑制剂应 用于临床，已成为抗肿瘤治疗最新手段。细胞毒性 Ｔ 淋巴细 胞相关蛋白（ＣＴＬＡ４）、程序性死亡蛋白１（ＰＤ１）、淋巴细胞活 化基因３（ＬＡＧ３）和 Ｔ 细胞免疫蛋白３（ＴＩＭ３）是肿瘤免疫治 疗最常靶向的免疫检查点，本文就近年来免疫检查点在肝细胞 癌发生发展中的机制及其临床应用的最新研究进行综述。
一、肝癌肿瘤免疫 Ｔ 淋巴细胞是抗肿瘤免疫应答主要效应细胞。在正常情 况下，初始 Ｔ 细胞能够识别由抗原提呈细胞（ＡＰＣ）结合的肿 瘤抗原，并在共刺激信号分子作用下，激活 Ｔ 细胞表面受体胞 内段免疫受体酪氨酸活化基序（ＩＴＡＭ），然后激活 ＭＡＰＫ 或 ＮＦ／κＢ 信号通路［１］，初始 Ｔ 细胞活化为效应 Ｔ 细胞，从而参 与抗肿瘤免疫应答。近期研究表明，Ｔ 细胞在肿瘤组织内发 挥抗肿瘤效应前，在淋巴结外能通过与新的 ＡＰＣ 或其他淋巴 细胞相互作用而受到二次调节，从而决定被激活的 Ｔ 细胞是 否继续 发 挥 肿 瘤 杀 伤 效 应［２］。已 有 研 究 证 实，肿 瘤 微 环 境 （ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭＥ）含有大量免疫抑制细胞和分 子，能诱导 Ｔ细胞上调免疫检查点受体的表达，导致 Ｔ 细胞丧 失抗肿瘤功能，引 发 肿 瘤 细 胞 免 疫 逃 逸［３］。免 疫 抑 制 分 子 中， ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＬＡＧ３及 ＴＩＭ３是近年来的研究热点。此外， 免疫抑制性细胞在肿瘤细胞免疫逃逸中扮演了重要角色，其中 调节性 Ｔ 细胞（Ｔｒｅｇ）和髓源抑制性细胞（ＭＤＳＣｓ）是免疫抑制 性细胞中最重要的成分。临床研究提示，肿瘤组织中的 Ｔｒｅｇ 含量越高，则肝癌患者预后越差［４］。因此 Ｔｒｅｇ 在肝癌发生发 展中起重要作用。骨髓源性抑制细胞（ＭＤＳＣｓ）在肿瘤微环境 （ＴＭＥ）中能促进血管生成和免疫抑制［５］。临床研究在 ＨＣＣ
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂肿瘤免疫治疗是现代肿瘤治疗的一个重要分支，其主要利用身体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，具有针对性、副作用小等优点，是目前临床上最为前沿和热门的肿瘤治疗手段之一。
而免疫检查点抑制剂，作为肿瘤免疫治疗中的一种重要药物，近年来备受关注，并且应用范围越来越广。
免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗的主流药物，它主要通过激发机体免疫系统，特别是T细胞的免疫反应，来抑制或消除肿瘤。
“检查点”指的是在T细胞激活过程中，需要受到多种正、负调节因子的作用，如PD-1、CTLA-4等等。
正调节因子可以帮助T细胞取得足够的兴奋性，并且持续扩增T细胞群体，从而充分发挥免疫攻击肿瘤的作用。
而负调节因子则具有相反的作用，它们主要通过与T细胞接触，抑制T细胞的活性，降低其对肿瘤的攻击性。
免疫检查点抑制剂可以通过抑制负调节因子，来激活T细胞，让它们对肿瘤细胞进行充分的攻击。
当前免疫检查点抑制剂主要应用于肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、淋巴瘤和肝癌等多种恶性肿瘤的治疗。
研究发现，这些肿瘤细胞在生长过程中，会通过不同的方式来逃避免疫攻击，其中就有通过产生大量的负调节因子来抑制T细胞活性的方式。
因此，使用免疫检查点抑制剂可以逆转这种抑制现象，从而“打破”肿瘤对机体免疫系统的“屏障”，让免疫细胞充分发挥自身的杀伤力和记忆力，达到对肿瘤细胞的高度识别和定位。
免疫检查点抑制剂的优点之一是具有相对优异的疗效和持久的治疗效果。
以PD-1为例，其临床疗效主要体现在两方面，一方面是在治疗晚期的肿瘤时，免疫检查点抑制剂具有更加显著和长久的治疗效果，能够使得患者的生存率得到显著提高。
另一方面是在治疗FRACJ过程中，免疫检查点抑制剂对于暂时停药的患者，也具有保护作用，能够有效地延缓肿瘤复发和扩散。
这些优异的治疗效果使得免疫检查点抑制剂成为目前肿瘤免疫治疗中不可或缺的一部分。
当然，免疫检查点抑制剂的应用还面临着不少挑战和难题。
一方面，它主要适用于某些恶性肿瘤患者，对于治疗效果不明显的患者的治疗效果仍有待提升。
PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展
PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤免疫学的深入研究，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗领域中的热点和前沿。
其中，PD1抑制剂作为一种新型的免疫疗法，其独特的作用机制和显著的疗效引起了广泛关注。
卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD1抑制剂，已经在晚期恶性肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。
本文旨在全面综述卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展，以期为临床医生和研究者提供有益的参考。
我们将首先简要介绍PD1抑制剂及卡瑞利珠单抗的基本概念和作用机制，然后重点分析卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤治疗中的临床试验数据、疗效及安全性，最后探讨其未来的发展方向和面临的挑战。
二、PD1抑制剂的作用机制PD1（Programmed Death 1）是一种表达在活化的T细胞表面的抑制性受体，其主要配体PD-L1（Programmed Death Ligand 1）和PD-L2在多种肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞中表达。
在正常的免疫反应中，PD1/PD-L1通路通过抑制T细胞的过度活化，防止自身免疫性疾病的发生。
然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用PD1/PD-L1通路逃避免疫监视和攻击，形成免疫逃逸。
PD1抑制剂是一类能够特异性结合PD1或PD-L1，从而阻断PD1/PD-L1通路的免疫疗法。
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）作为一种PD1抑制剂，其作用机制是通过与T细胞表面的PD1结合，阻止PD1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。
卡瑞利珠单抗还能促进T细胞的增殖和分化，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
在晚期恶性肿瘤中，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避免疫攻击，其中PD1/PD-L1通路是关键的免疫逃逸途径之一。
因此，卡瑞利珠单抗等PD1抑制剂的应用，能够重新激活患者的免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而达到治疗肿瘤的目的。
免疫检查点抑制剂联合抗血管生成一线治疗晚期肝癌的临床观察PPT演示课件
通过抑制T细胞表面的免疫检查点受体，如PD-1、CTLA-4等，阻断其与配体的结合，从 而解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。
增强T细胞活性
激活T细胞表面的共刺激信号，如CD28、ICOS等，增强T细胞的增殖、分化和细胞毒作用 ，提高抗肿瘤免疫应答。
调节肿瘤微环境
通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能，如增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量 和活性，减少调节性T细胞（Treg）的数量和活性，从而改善肿瘤免疫微环境。
常见免疫检查点抑制剂介绍
PD-1抑制剂
如纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）等，通过抑制 PD-1受体与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制。
开展大规模临床研究
通过开展多中心、大规模的临床研究，进一步验证联合治 疗方案在晚期肝癌患者中的疗效和安全性。
探索新型联合治疗策略
随着医药科技的不断发展，探索新型免疫治疗药物、靶向 药物等与抗血管生成药物的联合应用，为晚期肝癌患者提
供更多有效的治疗选择。
THANK YOU
感谢聆听
治疗方案设计原则及体方案
设计原则
基于免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的协同作用，制定个性 化的联合治疗方案。
具体方案
采用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与抗血管生成药 物（如贝伐珠单抗、索拉非尼等）联合应用。根据患者的具体情 况，调整药物剂量和给药途径。
治疗过程监测与调整策略
监测指标
免疫检查点抑制剂联合抗血管 生成一线治疗晚期肝癌的临床
观察
汇报人:XXX
2024-01-10
目
CONTENCT
晚期原发性肝癌靶向及免疫治疗知识
随着医学科技的进步，癌症治疗领域也取得了显著进展。
特别是针对晚期原发性肝癌，靶向治疗和免疫治疗成为热点和希望之光。
本文将介绍晚期原发性肝癌靶向治疗和免疫治疗方面的基本知识。
晚期原发性肝癌简介晚期原发性肝癌，又称为肝细胞癌，是一种常见的肝脏恶性肿瘤。
它常常由肝脏受损或慢性肝炎等情况发展而成，随着疾病的进展，肝癌发展到晚期时，肿瘤通常已经扩散到其他部位，限制了传统治疗方法的效果。
靶向治疗靶向治疗是一种针对肿瘤特定靶点或信号通路的治疗方法。
这些靶点或通路在肿瘤的生长、扩散和生存过程中起到关键作用。
靶向治疗能够干扰或阻断这些关键靶点，以期抑制肿瘤的生长和扩散，提高治疗效果。
1.荷尔蒙治疗部分肝癌细胞的生长受雄性激素影响，荷尔蒙治疗可以干扰这种影响，抑制其发展。
2.靶向药物一些药物能够抑制肝癌细胞的生长，如索拉非尼、利妥昔单抗等药物，通常靶向针对肝癌细胞的特定信号通路，干扰其生存和扩散。
免疫治疗免疫治疗是一种利用免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法。
它能够激活患者自身的免疫系统，帮助其攻击和杀死肿瘤细胞，且毒副作用较低。
1.免疫检查点抑制剂通过抑制免疫系统中抑制性分子（如PD-1、PD-L1）的作用，使免疫细胞能够攻击肿瘤细胞。
这类药物如阿伟利姆、奥珠单抗等，已在肝癌治疗中显示出一定的疗效。
2.CAR（嵌合抗原受体）-T细胞疗法这是一种个体化的免疫治疗，通过改造患者自身的T细胞，使其具有攻击肿瘤细胞的能力，临床已取得了一些阶段性的成功。
两种治疗的优势和限制靶向治疗的优势：靶向治疗通常具有较好的靶向性，能够准确攻击肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害。
同时，一些靶向药物可以口服，方便患者治疗。
靶向治疗的限制：靶向药物的疗效会因患者肿瘤特征的不同而有所差异，而且一些患者可能对药物产生耐药性。
未来，可能通过分子生物学、基因检测等技术，为患者量身定制最适合的靶向治疗方案。
同时，靶向治疗可能会与免疫治疗、化疗等多种治疗手段相结合，形成更为综合的治疗模式，提高治疗效果，为晚期原发性肝癌患者带来更多希望。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
doA10.3969/j.Ae.1006-5709.2019.05.022免疫检查点抑制剂在晩期肝细胞肝癌治疗中的研究及应用王晶，李桂香，吴文娟兰州大学第二医院肿瘤中心伽马刀治疗科，甘肃兰州730030【摘要】晚期肝细胞肝癌(hepateccllular carcinoma,HCC)的综合治疗正在迅速发展，但主要集中于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂治疗，虽已显示出优于最佳支持性治疗的生存优势，但出现有效率提高不明显、易耐药的问题，需开发新的治疗方法改变目前治疗现状％大量研究表明，机体免疫反应与HCC的发生、发展有密切关系。
免疫检查点抑制剂通过增强免疫系统功能，发挥抗肿瘤效应,并已在晚期HCC前期临床研究中取得疗效。
本文就近年关于免疫检查点抑制剂在HCC治疗中的研究及应用作一概述％【关键词】免疫检查点抑制剂；晚期肝细胞肝癌；免疫疗法；CTLA—；PD1/PDLD中图分类号：R735.7文献标识码:A文章编号：1006-5709(2019)05-0581-05收稿日期：2018-11-05Research and application of immunological checkpoint inhibitors in the trratment of advanced hepatocellular carcinomaWANG Jing，L BGuixiang，WU WenjuanDepartment of Gamme KnAv Suryery，Lanzhou UnivawLy Second Hospitel，Lanzhou730030，Chine(Abstract】Comprehensive trextment for advanced hepaOcolluler cawinome(HCC)ovalving rapidly，mainly focusvs on multi-taryot tywsino kinaso inhibLor therapy，although L hes shown supe/or survival advantagos ovar optiPel support-Pa caw，there A e problem thet tho efficienca A not obvious and tho drug resistance A easy to dovalop.It A nocossap to dovalop new trextment methods to chango tho current trextment status.A laryo numbor of studios hew shown thet tho body's immuno response A closely related to tho occurrence and dovalopment of HCC.Immunological chockpoint inhibl-eoeshaaeexeeeed an ei-eumo ee e c es by enhancing ehe eunc eion oeeheimmunesyseem，and haaeachieaed eheeapeueic e/vcW in advanced clinical studios of advanced HCC.This art/lo reviewed recant wsexwh and app/cation of iPmuno-logical chockpoint inhibitors in tho trextment of advanced HCC.(Key words]Immuno checkpoint inhibitors；Advanced hepaOcolluler cawinome；Immunotherapy；CTLA—；PD1/PDLD肝细胞肝癌(hepaOcolluler cawinome，HCC)是全球第五大最常见的癌症，死亡率居全球第二［1］o HCC的发生与慢性肝病(包括肝炎病毒感染、酒精相关肝炎、非酒精性脂肪肝)、致癌物暴露(如黄曲霉素等)和遗传等因素有关。
慢性肝损伤导致肝细胞死亡、氧化应激、炎性反应、再生和纤维化等，在此不良环境中，引起DNA损伤，驱动基因发生突变，环境抵抗的优势细胞克隆亚型存活并扩增，从而导致HCC 发生［2］。
虽然HCC手术治疗可取得最佳疗效，但由于大部分患者就诊时已处于中晚期，所以手术治疗受到了限制。
局部消融治疗、肝动脉化疗栓塞、放化疗、中医药及索拉非尼靶向治疗是中晚期HCC主要治疗方法［3—］。
目前索拉非尼、瑞戈非尼是仅有的针第一作者简介：王晶，在读硕士，研究方向：恶性肿瘤化学治疗％E-mail：135********qq.cam通讯作者:李桂香，硕士，主任医师，研究方向：肿瘤内科治疗％E-mail：lgxdoctor@126.cam 对晚期HCC有效的分子靶向药物，然而其中位生存时间提高不足3个月［5］。
且由于HCC的高度异质性［6］，目前治疗疗效欠佳，目前HCC的5年总生存期为3%-5%［7］。
因此，为晚期肝癌患者开发新的治疗方法具有重要意义％有研究［8］显示，HCC是一种典型的炎症相关性肿瘤，具有免疫原性，依靠复杂的免疫抑制网络来修改宿主免疫系统，避免杀伤［9］，因此利用免疫系统治疗HCC是目前研究的热点，其中干扰免疫检查抑制点分子是最重要的一部分［10］，已经证明可有效恢复T细胞消灭癌细胞的能力，从而给患者带来显著和持续的临床疗效［11—3］。
相关研究已在不同类型肿瘤中广泛开展，且在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的临床治疗中已获得FDA批准［14—6］，这极大鼓励了HCC免疫治疗的研究，并已在I、％期临床研究中观察到疗效［17'18］。
本文将概免疫与HCC生、展、免疫检点抑制性分子的生物学特性及相关临床试验研究结果，探讨免疫检查点抑制剂的研究及应用％1肝脏免疫调控特点及与HCC发生、发展的关系在肿瘤微环境中，免疫系统识别肿瘤细胞且激活免疫反应达到清除肿瘤细胞的目的+19］%免疫反应关于T细胞介导的过程中抗原呈递是一个高度复杂的过程,需要多个信号才能产生有效、适当的免疫反应％为消除病原体，外来抗原在主要组织相容性复合体(MHC)的作用下提呈至同源T细胞受体+20］%虽然此主要信号是T细胞启动的必要步骤，但对于T细胞激活、克隆扩增和存活，附加信号是不可缺少的％抗原提呈细胞(antigen-presenting calls,APCs)上的CD80/86产生的次级信号由T细胞上的CD28接收，是产生免疫反应至关重要的一步，且目前研究显示，除了经典的CD28-CD80/86轴外,T细胞上存在许多相应APCs激活配体的共刺激受体+ 21］%此外，在正常的生理过程中，许多免疫检查点分子可以在不同的时间和环境中抑制T淋巴细胞的激活，这些在T细胞上表达的免疫检查点分子,包括CTLA—-CD80/86、PD-1/PD-L1、KIR-MHC I/%、LAG3-MHC I/%和TIM-C-GAL9等，与相应在APCs和其他免疫效应器上的配体相互作用+22—3］,通过免疫检查点分子的这些抑制信号有助于保持耐受性,防止有害或不受控制的免疫反应,而肿瘤微环境中免疫检查点抑制信号表达上调+24］,阻止T 细胞的攻击，导致在HCC中出现少量的和已经被破坏的T细胞，进一步导致肿瘤的进展+ 25］%HCC除了通过上述方法进行免疫逃逸，还有以下几种机制来逃避免疫反应：(1)HCC中出现MCH I/%功能性衰竭+26］;(2)效应T细胞的活动被调节性T细胞#wgule-Op T cell,Trey)、骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-de-Wad suppressor calls,MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor essociated mecpphagas,TAMs)抑制+19］;(3)在HCC微环境中，细胞因子谱也减弱了有效对抗恶性肿瘤所需的保护性适应性免疫反应［27］%2HCC免疫检查抑制点及其临床研究2.1CTLA-4CTLA—主要表达于激活的T细胞和NK细胞中［28'29］,CTLA—直接向T细胞传递抑制信号，它结合配体CD80/86的亲和力远高于CD28［30］，从而干扰CD80/86和CD28之间的结合，抑制T细胞反应［31］，另外有研究［32］显示，CTLA—对Trey的功能有重要的作用,Trey有控制效应T细胞的功能，因此，是维持周边环境耐受性的重要因素％首次单药研究CTLA—抑制剂Twmelimumab具有抗肿瘤及抗病毒双重作用，在感染丙型肝炎病毒的HCC部分反应发病率(17.6%)，疾病控制率(76.4%),进展时间(6.48个月)%此外，HCC病毒载量显著降低，无患者发生免疫相关不良事件或明显的肝毒性，因此，Twme/mumab 治疗丙型肝炎HCC是一种安全的抗肿瘤和抗病毒方法［33］。
在一项涉及晚期患者的非对照临床试验中，使用Twme/mumab和RFA的联合治疗在治疗6周后发现肿瘤内CD8+T细胞的数量增加，HCV病毒载量减少［34］。
在15例HCC患者中加入抗CTLA—抗体, 60%的HCC患者中凋亡坏死的肿瘤组织释放的相关(eumoea s ociaeed aneigen，TAA)，性毒性T细胞，并伴有肿瘤特异性T细胞的晚期抗肿瘤作用［35］。
这些研究表明,CTLA—抑制剂是患者可耐受的，并且有一定比例的患者可以获得持久的疾病%2.2PD-1/PD-L1PD-1在T细胞上表达，其配体PD-L1、提呈和% PD-L1PD-1配体，对免疫%此外，PD-L1还与B7-1相互作用，抑制T细胞免疫，这种相互作用在癌症免疫中的作用尚不清楚［36］%PD-L1与体结合T、和性介质的分泌，从而阻断肿瘤免疫循环［37］。
在HCC微环境中,PD-1和PD-L1在人HCC肿瘤组织中的CD8+T细胞和Kupffer细胞分别高表达％PD-L1+Kupffer细胞与PD-1+CD8+T细胞相互作用,造成HCC效应T细胞功能障碍［38］%PD-L1高表达于浸润性淋巴细胞显著增加的HCC中(P=0.533,P<0.001)，且PD-L1的高表达与总体生存率降低有关［39］。
在217例HCC患者中发现，表达PD-L1的肿瘤，无论是肿瘤细胞还是炎性细胞检测出PD-L1高表达，肿瘤更具有侵袭性(如血清AFP水平高、分化差、血管浸润)，支持PD-L1是具有侵袭性的标志物，另一方面表明PD-L1/LD-1免疫检查点可以用于治疗特殊的变异体HCC［40］%也有研［41］，肝患者高PD-L1被证实具有明显的癌症复发、转移和癌症相关死亡风险%些研进一持PD-L1HCC进展介，HCC治疗点%最近，针对PD-1免疫检查点的单克隆抗体在晚期HCC患者中显示了持久的抗肿瘤反应［42］%Nmalumab 是针对PD-1的人源IyG4型抗体，它已在2017年获得FDA的快速批准用于对先前接受索拉非尼的晚期HCC%在一项I/%期研究中，262例晚期HCC患者和肝功能正常患者每2周接受1次Nivalumab治疗在剂量递增队列(&=48)和剂量扩大队列(&=214)中, 15%的患者出现持久的疗效，并发现该药耐受性良好,只有25%的患者出现3/4级毒性反应,其中最常见的不良反应包括：转氨酶、淀粉酶、脂肪酶增加和瘙痒的出现，观察到与免疫相关的不良事件，如肝炎、肾上腺功能不和，HBV或HCV患者生病活或病症%所有HCC病(HBV、HCV和非病毒)和非病毒相关的HCC患者或在前期服用索拉非尼后进展的患者中均显示出疗效+42]O PembclQumab也是针对PD-1的人源IgG4型抗体,对索拉非尼耐药的晚期肝癌患者进行％期临床研究,104例患者的ORR为16.3%，且安全性高，可在不同病因的亚组间产生相似的应答率，且不会在病毒介导的亚型中导致病毒再激活或发生恶化，目前随机&期临床研究针对在二线治疗中Pembrolizumab治疗与最佳支持性治疗疗效对比正在进行中+43],此外,与其他免疫检查点抑制剂、TKIs、疫苗和溶瘤病毒的联合策略目前正处于临床研究中，目的是提高抗PD-1治疗在晚期HCC中已经观察到的抗肿瘤疗效%2.3其他免疫检查抑制点Tim-3特异表达于分化的Thl细胞，参与Thl负调控和免疫耐受形成，且仅在Thl和CD8+T细胞中上调，参与协同抑制作用+ 21]% Tim-3在TAM上表达，这有助于HCC的生长+44]%有研究+45]显示，在HCC病变中Tim-3肿瘤浸润细胞和表达Tim-3的TAM的数量增多与预后差有关％Tim-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物T细胞中高表达，在独立实验中发现当抗Tim-3抗体与抗PD-1抗体联合使用可抑制抗PD-1抗体耐药性的产生+21]。