《免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议》(2019)要点
免疫检测点抑制剂不良反应指南诊断标准
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《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：对比NCCN免疫治疗相关毒性管理指南
收稿日期：２０１９ １２ ０４ＤＯＩ：１０．１３２６７／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｙｚｌｚｚ．２０２０．０１．００２作者简介：赵 静（１９８７ ），女，安徽宣城人，主治医师，硕士，从事肺癌的个体化内科治疗研究通信作者 Ｅ ｍａｉｌ：ｓｕｓｕ＿ｍａｉｌ＠１２６．ｃｏｍ·指南解读·《ＣＳＣＯ免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：对比ＮＣＣＮ免疫治疗相关毒性管理指南赵 静，苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海２００４３３）摘要：随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用日益广泛，其不良反应管理的必要性和重要性日益凸显。
２０１８年，美国国家综合癌症网络（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）发表《免疫治疗相关毒性的管理指南》，系统介绍和讨论不良反应的管理流程。
随着国产免疫治疗药物相继进入临床，保障临床应用的规范化和安全性显得刻不容缓，中国临床肿瘤学会（ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣＳＣＯ）于２０１９年４月推出首部《ＣＳＣＯ免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。
本解读将简要介绍ＣＳＣＯ指南的内容，并对比其与ＮＣＣＮ指南的差异，以期为不良反应的管理带来更深层次的理解。
关键词：肿瘤／治疗；程序性细胞死亡受体１；免疫疗法；抗体，单克隆／治疗应用；药物相关性副作用和不良反应；药物疗法管理；中国；诊疗准则；指南中图分类号：Ｒ７３；Ｒ７３０．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１ １６９２（２０２０）０１ ００１１ ０５ＣｏｍｍｅｎｔｓｏｎＣＳＣＯｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｎｇｗｉｔｈＮＣＣＮｇｕｉｄｅｌｉｎｅＺｈａｏＪｉｎｇ，ＳｕＣｈｕｎｘｉａ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｏ：ＳｕＣｈｕｎｘｉａ，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｕｓｕ＿ｍａｉｌ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＩＣＩｓ）ｈａｖｅｂｅｅｎｕｓｅｄｉｎａｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｎｕｍｂｅｒｏｆｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓｏｔｈａｔｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｎｅｃｅｓｓａｒｙａｎｄｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｉｎ２００８，ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍ ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｗｈｉｃｈｄｅｔａｉｌｅｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｆｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＷｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｕｓｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＩＣＩｓ，ｉｔｈａｓｂｅｃｏｍｅｕｒｇｅｎｔｔｏｇｕａｒａｎｔｅｅｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＩｎＡｐｒｉｌ２０１９，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎ ｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＣＳＣＯ）ｄｅｖｅｌｏｐｅｄＣＳＣＯｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｈｅｒｅ，ｗｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅＣＳＣＯｇｕｉｄｅｌｉｎｅｂｒｉｅｆｌｙａｎｄｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｓｅｔｗｏｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ｈｏｐｉｎｇｔｏｇｅｔａｔｈｏｒｏｕｇｈａｎｄｉｎ ｄｅｐｔｈｕｎｄｅｒ ｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｍａｎａｇｉｎｇｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅｏｐｌａｓｍｓ／ｔｈｅｒａｐｙ；ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ／ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｕｓｅ；ｄｒｕｇ ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；Ｃｈｉｎａ；ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅ；ｇｕｉｄｅｂｏｏｋｓ 近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，主要作用于人体免疫系统。
2019CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南护理课件
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2019csco免疫检查点 抑制剂相关的毒性管
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目 录
• 免疫检查点抑制剂简介 • 免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南 • 免疫检查点抑制剂相关毒性护理措施 • 患者教育与心理支持 • 总结与展望
PART 01
治疗
根据不良反应的类型和严重程 度，采取相应的治疗措施，如
药物治疗、支持治疗等。
随访
对接受免疫治疗的患者进行长 期随访，监测不良反应的恢复
情况。
PART 03
免疫检查点抑制剂相关毒 性护理措施
皮肤毒性护理措施
皮肤毒性评估
对患者的皮肤状况进行 全面评估，包括皮疹、
瘙痒、红肿等症状。
皮肤清洁护理
保持皮肤清洁，避免使 用刺激性的清洁剂，避 免过度清洁和去角质。
01
02
03
适应症
免疫检查点抑制剂主要用 于治疗黑色素瘤、非小细 胞肺癌、肾细胞癌、膀胱 癌等实体瘤。
联合治疗
免疫检查点抑制剂常与化 疗、放疗或其他免疫疗法 联合使用，以提高疗效。
个体化治疗
根据患者的基因突变、肿 瘤类型和免疫状态等因素 ，制定个体化的治疗方案 。
免疫检查点抑制剂的疗效与副作用
疗效
免疫检查点抑制剂简介
免疫检查点抑制剂的定义与作用机制
免疫检查点抑制剂
是一类能够激活患者自身免疫系统， 增强抗肿瘤免疫反应的药物。
作用机制
通过抑制肿瘤细胞表面的免疫检查点 分子，如CTLA-4和PD-1等，解除肿 瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，使免 疫细胞重新发挥抗肿瘤活性。
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用
免疫检查点抑制剂相关毒性管理探讨
免疫检查点抑制剂相关毒性管理探讨摘要：免疫检查点抑制剂可以阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，一直以来被认为是治疗恶性肿瘤患者的最佳药物，但随着时间的推移，该类药物的毒副作用逐渐显现出来，不同其它疗法，免疫检查点抑制剂的毒副作用可以累加，严重的甚至会危及患者的生命安全。
为了更好的控制相关不良事件，本文对免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理进行了探讨。
关键词：免疫检查点抑制剂；毒性管理免疫检查点抑制剂（ICIs）类药物是以机体免疫系统为“进攻点”，通过恢复效应T细胞，特异性识别和杀伤肿瘤细胞，发挥打击肿瘤免疫耐受和逃逸作用[1]。
此外，免疫检查点抑制剂对于患者的预后改善有促进作用，但同时也有研究表明，应用免疫检查点抑制剂汇导致患者出现毒性发应，这种现象被称作免疫相关不良事件（irAEs）。
论文从介绍免疫毒性谱出发，分析了毒性反应和不良反应的特点，并提出相应的管理和治疗策略，以为临床安全应用免疫检查点抑制剂提高参考。
1免疫毒性谱简介应用免疫检查点抑制剂之前，首先要检验其免疫毒性，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1，前者引起的免疫相关不良事件发生率约为75%，后两者引起的免疫相关不良事件发生率≤30%，。
此外，毒性的严重程度与免疫检查点抑制剂的剂量和疾病类型有关，且单药免疫检查点抑制剂所引起的免疫相关不良事件发生率在同类型的肿瘤中基本相同。
有研究表明，临床试验中2%的肿瘤患者的死亡与免疫检查点抑制剂的毒性有关，但在实际治疗过程中，这种发生率对于患者的帮助并不大，对于患者而言只有发生与不发生两种情况。
2毒性反应和不良反应的特点结合我院病例及文献资料，对免疫检查点抑制剂类药物的不良反应和毒性特点进行回顾性分析，可以看出，虽然免疫检查点抑制剂所引起的毒副作用具有一定的致死率，但远低于其它治疗方式和因癌症死亡的人数。
下面将分别就CTLA-4、PD-1、PD-L1等ICIs所引起的不良反应进行分析。
（1）ICIs相关性肺炎。
《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)》要点
《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）》要点1 前言肺癌是全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤，据2018年全球肿瘤统计分析报告显示，全球肺癌的男女发病率分别为：年龄标化率（ASR）1.5/10万和14.6/10万；死亡率为ASR 27.1/10万和11.2/10万。
按照病理组织学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。
其中NSCLC作为最常见的肺癌组织学类型，占到所有肺癌的85%，其5年生存率仅为16%。
含铂双药作为驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）分别为5个月-6个月和11个月-12个月，患者的远期疗效亟待提高。
免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种全新的抗肿瘤疗法自20世纪90年代末问世以来，已在包括肺癌在内的多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展，2013年被《Science》杂志评为年度十大科学突破之首，而发现免疫疗法的James P Alison和Tasuku Honjo也因为在肿瘤免疫领域的突出贡献，荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。
然而NSCLC的免疫治疗特别是ICIs的临床应用，在国内刚刚起步，在如何选择优势人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应的处理以及药物使用禁忌症等方面尚缺乏经验。
2 肿瘤的免疫逃逸机制2.1 机体正常的免疫监视在正常生理状态下，机体免疫系统具有识别“自己”抗原和“异己”抗原的能力，在识别了“异己”抗原后，免疫系统将会被激活并杀伤“异己”。
2.2 肿瘤的免疫逃逸机制和相应的治疗策略正常情况下，肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变，这些不同的突变会编码众多“异己”抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。
但是，肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中，可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法，最终导致肿瘤的发生。
3 免疫检查点抑制剂T细胞活化时，相应共抑制信号通路的免疫检查点（CTLA-4, PD-1/PD-L1）的表达会增加，而ICIs通过阻断上述检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫。
《免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治建议》(2019)要点汇总
《免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治建议》（2019）要点1 概况免疫检查点抑制剂（ICIs）已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。
常见的ICIs包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T CTLA-4）单克隆抗体ipilimumab、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）单克隆抗体纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体 atezolizumab。
在免疫检查点抑制剂使用过程中会发生免疫相关不良反应（irAEs）。
皮肤不良事件是最常见的irAEs，发生率分别为ipilimumab 43%～45%，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗34%。
皮肤毒性可以在治疗早期出现（治疗开始后的前几个星期），也有报道在治疗结束后出现皮肤不良反应的病例。
免疫相关皮肤不良反应的发生机制目前尚不完全明确，但显然是和PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化相关。
免疫相关皮肤不良反应多数较轻，严重的不良反应较为罕见。
大多数免疫相关皮肤不良反应对治疗有反应，而生物制剂对皮质类固醇难治性疾病患者有效。
2 各种皮肤不良反应处理2.1 斑丘疹对于弥漫但程度较轻的皮疹，ESMO指南更倾向于继续使用ICIs。
NCCN指南对于系统使用糖皮质激素的患者，在症状改善至≤1级后，4周～6周逐步减量停药，推荐的治疗疗程比ESMO指南稍长。
2.2 瘙痒NCCN指南和CSCO指南将瘙痒分为3级（表2），两个指南对于瘙痒的处理基本一致。
文献报道阿瑞匹坦（80mg，每日1次，服用5d）治疗纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒。
2.3 苔藓样皮炎治疗主要是局部外用糖皮质激素，少数情况需要口服糖皮质激素、光疗和阿维A。
2.4 银屑病治疗上，可以局部使用糖皮质激素、光疗、口服阿维A、全身应用糖皮质激素。
文献报告了1例帕博利珠单抗诱发银屑病的晚期黑色素瘤患者，对全身性皮质类固醇治疗效果不佳，使用白介素-17A（IL-17A）抑制剂苏金单抗（secukinumab）后银屑病缓解。
CSCO指南执笔人助你20分钟理清「免疫治疗血液毒性相关不良反应」
CSCO指南执笔人助你20分钟理清「免疫治疗血液毒性相关不良反应」近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一类重要的抗肿瘤治疗手段，获得突飞猛进的发展。
仅2018年至2021年底，ICIs在国内共获批多达44项适应症。
其中，仅在2021年就获批适应症达项。
伴随着临床适应症的获批，ICIs的临床应用也明显增加。
在为患者带来生存获益的同时，也不可避免的带来了一些免疫治疗相关不良反应。
而对于免疫治疗相关不良反应的处理也得到越来越多的关注。
此次医学界特邀陆军军医大学新桥医院孙建国教授，详细讲解免疫治疗血液学毒性相关不良反应及其处理，让我们先睹为快！扫码报名↓ ↓ ↓孙建国教授表示，伴随着ICIs的大量临床应用，不良反应管理的重要性不言而喻。
免疫治疗相关不良反应总体而言，可以发生于任何器官和组织。
在这其中，大多不良反应为轻到中度，但也有10%患者可能出现能够危及生命的严重不良反应，其中又有2%的患者发生死亡[1]。
为更好的应对和管理免疫治疗不良反应，中国临床肿瘤学会（CSCO）自2019年起就研究发布了《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》来指导临床实践。
图1 ICIs不良反应概况一免疫相关血液毒性基本特征首先，孙建国教授介绍了关于免疫相关血液毒性发生的基本特征。
孙建国教授表示，根据目前的国内外免疫治疗药物应用不良反应相关的荟萃分析（META分析）来看，血液毒性相关不良反应发生率并不高。
在CheckMate-078研究中可以看到，纳武利尤单抗相关血液毒性中，贫血发生率大约为4%，白细胞减少，中性粒细胞减少及血小板减少的发生率均在3%以下[2]。
而国产免疫治疗药物相关研究，也得出了类似的结论。
图2 免疫治疗血液毒性相关不良反应发生基本情况同时相关研究也发现，免疫治疗期间血液毒性相关不良反应的发生存在较大的时间跨度。
因而，在进行免疫治疗后，对患者进行定期全血细胞计数监测十分必要。
而血液毒性相关不良反应除再生障碍性贫血及造血异常综合征对患者预后影响较为明显，其他相关不良反应发生死亡风险相对较低。
《免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议》（2019）要点
《免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议》（2019）要点《免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议》（2019）要点1??概述程序化细胞死亡蛋白（PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂近年来开始用于非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗。
单独应用免疫治疗，或联合化疗进行治疗，目前已被列入进展期/晚期无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS1突变NSCLC的初始治疗中。
PD-1/PD-L1抑制剂通常被认为具有较小的副作用。
由于其促进T细胞效应体的功能，目前认为PD-1/PD-L1抑制剂的使用并不会增加感染的风险。
然而，PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，也出现了因免疫治疗相关不良事件（irAEs）使用糖皮质激素等药物而产生暂时性免疫抑制所致机会性感染的病例报道。
同时，目前也有报道PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中未出现irAEs的情况下发生潜伏/慢性感染重新激活的病例。
2?PD-1/PD-L1靶向药物的作用机制、适应证PD-L1可在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中存在的各种细胞表面表达。
浸润肿瘤组织的T细胞分泌干扰素（IFN）-γ，触发了包括PD-L1表达在内的调节性免疫抑制循环，从而反馈性地使PD-1表达上调。
阻断PD-1/PD-L1可以切断这种负循环，恢复抗肿瘤免疫。
过去几年中，PD-1抑制剂如pembrolizumab（帕博利珠单抗）和nivolumab（纳武利尤单抗）及PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特珠单抗）已获批用于多种适应症，如黑色素瘤、NSCLC等。
3??现有临床数据及可能感染机制目前使用PD-1/PD-L1抑制剂继发感染的类型及特点如表1所示。
4??诊断4.1??治疗前监测?由于治疗期间可能需要免疫抑制治疗，开启PD-1/PD-L1抑制剂治疗前建议常规筛查潜伏/慢性感染。
4.1.1??细菌感染治疗期间应严密监测细菌感染，对于已出现严重感染或机会性感染的患者在开启PD-1/PD-L1抑制剂治疗前应审慎考虑。
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《免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议》
（2019）要点
肿瘤细胞激活免疫检查点，例如分子程序性死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等信号通路，抑制T淋巴细胞活化，达到免疫逃逸，即“免疫刹车”的作用。
而免疫检查点抑制剂（ICIs）则通过抑制CTL-4或PD-1，解除免疫抑制、活化T淋巴细胞，从而恢复对肿瘤细胞的清除。
因此，免疫治疗也成为许多种肿瘤治疗的新策略。
然而，由此产生的免疫相关的不良事件（irAEs）也逐渐引起关注。
这些irAEs 主要包括免疫器官、皮肤、肺脏、内分泌、消化系统等，而血液相关AEs报道甚少，主要包括血细胞减少、噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）等，一旦发生，需要暂时终止抗肿瘤治疗，有些甚至可能危及生命。
本文将对ICIs相关血液AEs进行总结并给出初步诊疗建议。
1 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）
AIHA是报道最多的血液AE，截至目前共有68例病例报告，男女比例相当。
临床表现：AIHA发生的时间大多集中在用药60d之内（中位时间50d），也有少数超过180d的报道。
诊断和鉴别诊断：由于肿瘤进展或其他因素也可导致贫血，因此需要鉴别其他原因导致的贫血，包括检查血清铁和铁蛋
白、血清叶酸、维生素B12等排除营养性贫血。
确诊指标主要包括网织红细胞计数升高，间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高以及Coombs试验阳性。
治疗：超过80%的患者贫血达到重度，即<60g/L，需要输血支持，个别病例因为延迟诊断，严重贫血导致器官衰竭，相关死亡率约15%。
2 免疫性血小板减少症（ITP）
第二位发生率最高的血液学AE为ITP。
临床表现：大多数ITP发生时间在用药后12周之内，中位时间约41d。
其中7例合并消化系统AE，4例合并其他血液AE，另外还有少数合并皮肤和内分泌异常病例。
诊断和鉴别诊断：除血常规、外周血细胞涂片外，自身抗体检测阳性为ITP诊断的佐证，但并非必需。
需要排除感染相关PLT减少。
治疗：发生1级PLT减少或PLT计数低于基线数值50%即需要密切监测，至少每周两次，尚不需停用ICIs 药物。
2级PLT 减少即需暂停ICIs药物，短暂应用皮质激素2周～4周再逐渐减量。
3级～4级减少时除停用免疫治疗外，尚需尽快开始泼尼松1mg/kg～2mg/kg，必要时应用静脉注射用免疫球蛋白（IVIG），这些与成人原发性ITP的处理类似。
3 中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少症是一种罕见的irAEs，最多的荟萃分析有9例。
临床表现：中性粒细胞减少症发生的中位时间为用药后第3周期，均为3级～4级减少。
20%～30%患者合并出现其他irAEs，包括皮疹、消化道反应和其他血液学异常等。
治疗：由于所有粒细胞减少均为3级～4级，一旦发生，所有患者均停用ICIs，而且没有粒细胞恢复后再次应用的报道。
4 再生障碍性贫血（AA）和纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）
最多的荟萃分析报道AA＋PRCA共有17例患者，中位年龄分别为59岁和65岁。
临床表现和鉴别诊断：AA/PRCA通常发生在应用 ICIs约10周，与其他血液AE并无太多不同。
中性粒细胞减少可以达到3级-4级，贫血从2级～4级不等。
尚有PRCA合并AIHA的报道。
治疗：即使感染风险增加，所有患者也均接受了皮质激素和细胞因子支持治疗，包括G-CSF和血小板生成素受体激动剂等，同时输血、输血小板、抗感染。
5 噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）
HLH是炎症因子大量激活导致多器官衰竭的一种罕见综合征，进展快，死亡率极高，且临床表现不特异，与重症感染、肿瘤进展有很多相似之处，因此高死亡率部分归因于诊断延误。
临床表现和诊断/鉴别诊断：诊断HLH参照2004标准，具体包括：①发热；②脾大；③2系～3系外周血细胞减少；④高甘
油三酯血症（≥265mg/dL）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）；
⑤骨髓/脾脏/淋巴结出现噬血现象；⑥NK细胞活性降低；⑦血清铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性 CD25（sIL-2受体）≥2,400U/mL。
符合5/8条或以上即可以诊断HLH。
需要进行细菌培养或其他病毒检测以排查其他引起HLH的病因。
治疗：ICIs相关HLH并无确定指南可以遵循，均参照国际组织细胞学会的HLH-94和2004方案，即以大剂量地塞米松为主，联合依托泊苷或环孢素等。
6 结语
ICIs相关的血液系统不良反应主要表现为一系或多系血细胞减少，严重者可危及生命。
目前尚无标准化指南参考，一旦出现，建议进行血液和骨髓检查，并与感染、其他药物作用等鉴别。
治疗上以大剂量激素为主，必要时加用其他免疫抑制剂，同时做好感染防控和支持治疗。