脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的风险及其解决方案

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是高风险粒细胞缺乏伴发热患者单药一线抗感染 治疗常用的选择，对多重耐药革兰阴性杆菌具有 良好抗菌作用[1]， 临床上用于治疗颅内感染效果也 比较明显[2]。因此，临床上脑肿瘤术后治疗中，美 罗培南和亚胺培南的使用并不少见，特别是美罗 培南，因其易透过血脑脊液屏障，在脑内浓度较 高，使用较多。因此，脑肿瘤术后患者碳青霉烯 类药物联用丙戊酸钠在临床上很常见，存在联用 的必要性。 2 药品说明书整理介绍 据碳青霉烯类药品说明书记载：①美罗培南 (美平)说明书： 有报道抗癫痫药与本品合用可使抗 癫痫药的血浆浓度降低。②亚胺培南/西司他汀(泰 能)说明书：有文献表明，合并碳青霉烯类用药， 包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会 导致丙戊酸浓度降低，因为药物相互作用，丙戊 酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增 加。③帕尼培南 /倍他米隆 ( 克倍宁 )说明书：与丙 戊酸钠合用时，血液中丙戊酸的血药浓度下降， 有时会引起癫痫病再发作。 另据丙戊酸钠(德巴金) 说明书记载：当与碳青霉烯系类药物共同服用时， 可导致丙戊酸在血液中的水平降低，在两天内减 少 60%~100%，有时可能引起惊厥。 从碳青霉烯类药物和丙戊酸钠的说明书记载 可知，碳青霉烯类药物与丙戊酸钠合用，均说明 会降低丙戊酸钠的血药浓度，且有增加癫痫、惊 厥发作的可能。同时丙戊酸钠说明书中还提到了 其降低的程度。说明书中有关该内容记载在“药物 相互作用”和“注意事项”中，明确说明两者不宜合 并用药。但说明书中未提及如何解决两者联用问 题及其带来的风险，如怎样做好血药浓度监测、 安全给药剂量问题如何、是否使用别的抗菌药物 和抗癫痫药物、哪些患者是癫痫发生的高危人群 等，如何解决这些问题是下一步工作的方向。 3 碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的文献报道 经查阅 PubMed 、万方等国内外数据库后发 现，美罗培南与丙戊酸钠合用的相关报道较多， 如 Haroutiunian 等 收集了 36 例患者的数据，美 罗培南给药后丙戊酸钠血药浓度平均值从 (50.8±4.5)μg·mL 下降至(9.9±2.1)μg·mL ， 而美 罗培南停药后， 丙戊酸钠的血浆浓度 7 d 内维持在 低水平 (18.6±3.4)μg·mL ，在 8~14 d 逐渐增加 (44.7±5.2)μg·mL ，达到使用美罗培南前的水平，
通过分析药品说明书，检索并整理碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠导致丙戊酸钠血药浓度降低的文献，分析其作用机
制，并提出可能的解决ห้องสมุดไป่ตู้案。结果
戊酸钠血药浓度监测、安全给药剂量研究等将为临床安全应用提供实践依据。结论 戊酸钠可降低丙戊酸钠血药浓度，如何实现安全联合用药是下一步研究方向。 关键词：碳青霉烯类药物；丙戊酸钠；血药浓度；风险；安全 中图分类号：R969.4 文献标志码：B DOI: 10.13748/ki.issn1007-7693.2015.07.030
E-mail: jiangzl@
*
通信作者：许东航，男，博士，主任
E-mail: xudonghang@
中国现代应用药学 2015 年 7 月第 32 卷第 7 期
Chin J Mod Appl Pharm, 2015 July, Vol.32 No.7
文章编号：1007-7693(2015)07-0887-04
Risk and Solutions of Carbapenems Combined with Valproate after Brain Tumor Operation JIANG Zhengli1,2, YANG Jianmiao2, XU Donghang1,3*(1.Zhejiang University, Hangzhou 310058; 2.Taizhou Hospital of
脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的风险及其解决方案
蒋正立 1,2，杨建苗 2，许东航 1,3*(1.浙江大学，杭州
院，杭州 310009)

310058；2.浙江省台州医院，浙江 临海 317000；3.浙江大学医学院附属第二医
摘要：目的 法
综述脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠后引起丙戊酸钠血药浓度降低的风险，并提出解决方案。方 说明书和现有文献均认为碳青霉烯类药物可降低丙戊酸钠血药浓度。因此，加强丙 脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙
Zhejiang Province, Linhai 317000, China; 3.Second Affiliated Hospital, School of Medicine of Zhejiang University, Hangzhou 310009, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To overview the risk of decreasing the blood drug concentration of valproate caused by the combination carbapenems and valproate after brain tumor operation, and then draw propose solutions. METHODS It analyzed its mechanism and proposes potential solutions by analyzing drug instructions and literatures concerned. RESULTS According to the drug instructions and the existing literatures, carbapenems could decrease the blood drug concentration of valproate. Therefore, more efforts should be made on the research of strengthening the monitor of blood drug concentration of valproate and on dose security would provide practical support for safe clinical application. CONCLUSION Carbapenems can decrease the blood drug concentration of valproate in brain tumor operation treatment combinding carbapenems with valproate. Therefore, how to apply the combination of the drug safely is supposed to be actualized. KEY WORDS: carbapenems; valproate; blood drug concentration; risk; safety
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说明两者存在严重的、突发的相互作用。Gonzalez 等[4]也报道了 2 例美罗培南致丙戊酸钠血药浓度 降 低 的 病 例 ， 1 例 从 37.6 μg·mL1 下 降 至 3.0 μg·mL1，另 1 例在使用美罗培南后，丙戊酸 钠血药浓度直线下降，停用后恢复，但当再次使 用美罗培南后，血药浓度再次下降。 亚胺培南与丙戊酸钠合用时，可导致丙戊酸 血药浓度下降， Park 等[5]报道了患者合用亚胺培南 /西司他汀与丙戊酸钠，丙戊酸血药浓度从 47.2 μg·mL1 下降至 12.6 μg·mL1，降低 73%，丙 戊酸钠半衰期也减少 50.6%。 厄他培南与丙戊酸钠 合用时， 可导致丙戊酸血药浓度显著下降， Cabanes 等[6]研究了丙戊酸钠与厄他培南存在的相互作用， 发 现 丙 戊 酸 血 药 浓 度 从 72 μg·mL1 降 低 至 1.04 μg·mL1。帕尼培南与丙戊酸钠合用时，也可 导致丙戊酸血药浓度下降明显，Lee 等[7]报道了 1 例患者同时使用丙戊酸钠与帕尼培南/倍他普隆合 用，帕尼培南 / 倍他普隆致丙戊酸血清浓度下降 74%，同时出现癫痫发作情况，该病例说明丙戊酸 钠和帕尼培南/倍他普隆之间存在相互作用。 Hellwig 等[8]发现丙戊酸钠与多立培南存在相互作 用，当患者给予丙戊酸钠，其血药浓度在参考范 围之内，但使用多立培南后，丙戊酸钠血药浓度 下降了 62%。 通过整理、总结碳青霉烯类药物(美罗培南、 亚胺培南、帕尼培南、厄他培南、多立培南)联用 丙戊酸钠的文献可知：①碳青霉烯类药物不同程 度地降低丙戊酸钠的血药浓度，且降低幅度较大。 ②丙戊酸钠血药浓度降低后，癫痫发作机会增加， 其中亚胺培南诱发癫痫发作较少。③碳青霉烯类 药物联用丙戊酸钠时，丙戊酸钠血药浓度降低， 一般发生在合用后的 24 h 内，同时，停用碳青霉 烯类药物后，丙戊酸钠血药浓度逐渐增加，约 7 d 恢复至正常水平。 4 碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的可能作用机制 碳青霉烯类药物与丙戊酸钠相互作用的机制 目前尚未完全明确，文献中已提出了多种可能的 作用机制，从文献分析来看，碳青霉烯类药物可 能对丙戊酸的吸收、分布、代谢和排泄等均有影 响，但确切的作用机制仍有待进一步证实。 有学者研究了亚胺培南和帕尼培南对丙戊酸 钠在吸收方面的影响,证实了碳青霉烯类药物能抑 制丙戊酸钠经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收 , 从
脑肿瘤术后常易发生癫痫和感染，临床上需 要使用抗癫痫药物和抗感染药物治疗。丙戊酸钠 是一种广谱抗癫痫药，是临床应用广泛的一线抗 癫痫药物。碳青霉烯类药物是一类抗菌谱最广、 抗菌活性最强的新型 β-内酰胺抗菌药物，是治疗 严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，两者在脑 肿瘤术后常联合使用。然而碳青霉烯类药物与丙 戊酸钠存在相互作用，会导致丙戊酸钠浓度降低， 从而无法有效预防或治疗脑肿瘤术后癫痫的发生。 为了更好地理解脑肿瘤术后患者碳青霉烯类 药物和丙戊酸钠的相互作用，也为了两者安全、 合理的联合应用，本文通过文献综述，总结整理 了当前碳青霉烯类药物和丙戊酸钠之间相互作用 的文献报道、可能的作用机制，并提出可能的解 决方案，希望为临床合理用药提供参考。