铂抗肿瘤药米铂的热稳定性与晶型研究
铂类抗肿瘤药物的研究现状
铂类抗肿瘤药物的研究现状
王伸勇;张荣久;张奕华;沈宏
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2004(028)006
【摘要】自从顺铂作为第一代抗肿瘤药物被开发利用以来,人们一直在寻找广谱、高活性、低毒性和无交叉耐药性的铂类抗肿瘤药物,合成和筛选出各种铂络合物.分别介绍根据不同设计思路合成的四价铂络合物、具有活性配体的铂络合物、生物载体为配体的靶向铂络合物、反式铂络合物和具有立体位阻效应的铂络合物及其抗肿瘤活性,综述当前铂类抗肿瘤药物的研究现状.
【总页数】5页(P253-257)
【作者】王伸勇;张荣久;张奕华;沈宏
【作者单位】中国药科大学新药研究中心,江苏,南京,210009;江苏吴中苏药医药开发有限责任公司,江苏,南京,210009;中国药科大学新药研究中心,江苏,南京,210009;江苏吴中苏药医药开发有限责任公司,江苏,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.循证药学服务模式在减少铂类抗肿瘤药物不良反应中的临床应用价值 [J], 魏莹; 汤利荣; 赵翠红; 孟庆勇; 岳丽娟
2.常见铂类抗肿瘤药物不良反应的比较与防治 [J], 夏开梅
3.常见铂类抗肿瘤药物不良反应的比较与防治 [J], 夏开梅
4.某三甲医院铂类抗肿瘤药物使用分析 [J], 戴淑萍;颜勤明
5.铂类抗肿瘤药物相关的急性肾损伤机制研究进展 [J], 孙晓怡;姜玉勤;陆迅
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铂类抗肿瘤药物是目前临床肿瘤化疗中应用最为广泛的一线
铂类抗肿瘤药物是目前临床肿瘤化疗中应用最为广泛的一线药物之一，对多种肿瘤具有显著的治疗效果，但由于毒副作用和耐药性等问题，它的应用受到了一定的限制。
克服这些问题对于肿瘤的临床化疗将有很大的帮助。
本论文基于药物运输的思想，设计了以金纳米棒为载体的纳米运输体系，以提高铂类化合物的药效和克服耐药细胞的耐药性。
研究内容包括纳米载药体系的构建以及肿瘤细胞的细胞毒性实验，并通过检测药物的细胞摄取、RT-PCR和Western Blot等分子生物学实验，对药物的摄取途径、耐药机制的产生和纳米载药体系的作用机理进行了系统的研究。
取得研究结果如下：1)经过双重PEG化，获得了可在生理条件下稳定的纳米金载药体系（PEG-GNRs），该体系对肿瘤细胞和正常细胞的毒性均较低。
在此基础上，将四价铂前体药物通过共价结合负载到载体上，制备了铂药物输送体系Pt-PEG-GNRs，并通过电镜和吸收光谱等手段对该体系进行物性的表征。
2)针对HeLa宫颈癌细胞、A549肺癌细胞和MCF-7乳腺癌细胞，考察了Pt-PEG-GNRs对肿瘤细胞的毒性。
结果表明，跟顺铂相比，纳米载药体系可以显著提高铂药物的摄取量和对的各种肿瘤细胞的毒性。
3)研究发现Pt-PEG-GNRs具有对抗细胞耐药性的能力。
机理研究表明，在顺铂耐药细胞A549R中，由于药物摄取蛋白Ctr1表达量下调导致细胞对铂药物的摄取量下降，同时，具有顺铂解毒作用的谷胱甘肽和金属硫蛋白高表达，这些物质的作用导致药效下降，从而产生对顺铂的耐药性。
Pt-PEG-GNRs通过金纳米棒诱导的细胞内吞，显著提高细胞对铂药物的摄取量；所负载的四价铂前体药物与GSH和MT的反应活性较低，因而药物输送体系具有较好地对抗细胞耐药性的作用。
研究内容涉及了化学和生物两个学科，充分体现了交叉学科的特点。
研究工作为新型铂类配合物和药物载体的设计提供了新的策略。
该论文选题新颖，研究内容丰富，工作系统深入，具有较高的创新性。
铂类金属抗癌药物的研究进展
文章编号 1000-5269(2003)02-0209-06铂类金属抗癌药物的研究进展郭建阳1,郑念耿2(1.贵州大学化学系,贵州贵阳 550025;2.安徽全椒古何中学,安徽全椒 2395411)摘 要 铂类金属抗癌配合物的研究始于1969年,经过30多年的发展,取得了重大进展。
顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了一场新的革命,几种新型的铂类抗癌药物已推出。
作者综述铂类金属抗癌药物的历史、现状、发展及其作用机理。
关键词 顺式铂配合物;反式铂配合物;抗癌药物;机理中图分类号 O614.829+6; 文献标识码 A0 前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B .和Ca mp V .发现顺铂具有抗癌活性以来,铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展[1]。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WH O 对上百种治癌药物进行排名,顺铂的综合评价(疗效,市场等)位居榜前,列第2位。
另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。
顺铂和卡铂所获得的成就,极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选,其中的28个化合物进入临床研究,有4个化合物已获得批准进入市场,还有2～3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
1 顺式构型的铂类抗癌药物1.1 第—代铂族抗癌药物———顺铂(Cisplatin )顺铂(Cisplatin )是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,分子式是cis -Pt [(NH 3)2Cl 2],相对分子质量为300。
其结构式为:顺铂是最经典的无机配合物,1965年美国生理学家Rosenberg B .等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用,Rosenber g 意识到了潜在的科学意义。
目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。
其特点是:抗癌作用强,抗癌活性高;与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床的联合用药。
抗癌药物晶型转化的研究与应用
抗癌药物晶型转化的研究与应用近年来，抗癌药物的研发和应用成为了医学领域的重要研究方向。
然而，许多抗癌药物的治疗效果受到晶型转化的影响，即药物分子在固体状态下发生结晶转变，从而影响其生物利用度和治疗效果。
因此，研究和应用抗癌药物的晶型转化技术，有助于提高治疗效果和药物利用度，从而更好地服务于广大患者。
一、抗癌药物晶型转化的意义药物的晶型转化是指在药物分子的固态下发生的晶体结构的变化。
在药物研发和应用过程中，药物的晶型转化常常会引发很大的问题。
一方面，不同晶型的药物分子在体内的生物利用度和药效都可能有所不同，而这对于治疗效果来说是非常重要的。
另一方面，晶型转化也可能会导致药物品质的下降或失去活性，从而影响治疗。
二、抗癌药物晶型转化的成因抗癌药物的晶型转化是由于药物分子在结晶过程中可能发生的变化所导致的。
这种变化通常与外部条件如温度、湿度、气氛等有关。
药物结晶过程中，分子间的相互作用力会随着外界条件的变化而发生变化，从而导致晶型的改变。
例如，不同温度下的结晶过程中，药物分子的相互作用力的强弱可能不同，从而导致不同的晶形结晶。
三、抗癌药物晶型转化的研究目前，针对抗癌药物晶型转化的研究主要集中在以下几个方面：1、晶型转化规律的研究：通过实验和计算模型，研究不同条件下药物晶型转化发生的机制、过程和规律，为控制晶型转化提供理论依据。
2、晶型分析与表征的方法研究：开发更加准确、灵敏、全面的晶型分析和表征技术，加强对药物晶型的定量研究，提高药物晶体质量的可控性和稳定性。
3、晶型控制的技术研究：研究和开发晶型转化控制技术，包括温度控制、湿度控制、添加剂的控制等，从而控制和优化药物晶体的形成和转化过程。
四、抗癌药物晶型转化的应用抗癌药物晶型转化的应用主要体现在以下几个方面：1、药物研发：理解药物晶型转化规律，掌握药物晶型的性质、结构和作用，有助于更好地设计、研发和生产新型抗癌药物。
2、药物制剂：掌握晶型转化规律和控制技术，可以从晶型控制的角度来优化药物制剂的生产过程，提高药品的品质和治疗效果。
铂类配合物抗肿瘤药物研究进展
H 3N
Cl
Pt
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Cl
CH3
(7) ZD0473
H 3N
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CH3
(8)
H3N
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Pt
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(9)
8
合理设计的ZD0473（顺-氨二氯（2-甲基吡啶）铂(Ⅱ)(7)， 通过空间位阻以避免抗药性（抗药性是通过谷胱甘肽和其它 细胞硫醇而实现细胞解毒的），同时仍保持与DNA形成细胞 毒性损害的活性。已经报道ZD0473及其类似物（顺-氨二氯 （3-甲基吡啶）铂(Ⅱ)(8)的晶体结构。ZD0473的吡啶环与 PtN2Cl2平面四方形的夹角为102.7°，而3-甲基吡啶配合物中， 倾角为48.9°，2-甲基吡啶102.7°的倾角使2-甲基基团直接在 铂平面四方形环上，引进一个轴向空间位阻。众所周知，轴 向空间位阻能降低平面化合物的取代反应速度。文献确有报 道，ZD0473比顺铂和3-甲基吡啶类似物的水解速率低。 ZD0473与硫脲、吡啶、蛋氨酸（甲硫氨脲）、鸟苷酸（GMP） 的反应性低于顺铂及顺-氨二氯吡啶铂(Ⅱ)(9)。ZD0473与裸 DNA的反应速度低于顺铂，最终也能使DNA铂酸化到与顺铂 相同的水平。在SKOV-3细胞中，ZD0473与DNA交叉结合速 度也低于顺铂。缓慢的交联可能对DNA修复有影响
药的细胞系，对顺式二吡啶有机胺铂类配合物和顺式二（甲基取代吡啶） 有机胺铂类配合物进行了评估。配体为2-甲基吡啶的配合物活性低于配 体为吡啶或4-甲基吡啶的相应配合物，这可能是因为在形成铂-DNA 加合 物时，2-甲基基团的空间位阻效应。有趣的是顺式二吡啶有机胺铂配合 物和Cis-[Pt(bmic)Cl2]都违背了原先的构效关系，都没有NH部分，但仍显 示细胞毒性活性。
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展陈飞虹，赵德明，苟少华*（东南大学化学化工学院化学生物学与制药工程系, 江苏省生物药物高技术研究重点实验室, 南京 211189）摘 要 经典铂类药物是一类潜在的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤免疫调节。
因而可将铂类药物分子与免疫治疗药物分子或其药效团进行拼合或融合，提高协同抗肿瘤疗效。
铂(Ⅱ)药物是临床化疗最常见药物，由于其副作用和耐药性等缺点，使其临床应用受限。
铂(Ⅳ)配合物具有动力学惰性和优于铂(Ⅱ)配合物的药理作用机制受到广泛关注和研究。
本文旨在总结近年来发表的具有免疫调节功能的抗肿瘤铂配合物，通过化疗协同免疫疗法提高抗肿瘤疗效，为具有免疫功能的铂类药物的进一步研发和未来临床应用提供依据。
关键词 免疫调节药物；铂(Ⅱ)药物；铂(Ⅳ)配合物；联合用药；免疫化学疗法中图分类号 R979.1；R392 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0026−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023120201引用本文 陈飞虹，赵德明，苟少华. 具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：26 − 35.Cite this article as: CHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua. Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapies[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 26 − 35.Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapiesCHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua *Department of Chemical Biology and Pharmaceutical Engineering, School of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangsu Province Hi-Tech Key Laboratory for Biomedical Research, Southeast University, Nanjing 211189, ChinaAbstract As potential immunomodulators, platinum-based drugs could trigger immunogenic cell death (ICD).Hence, combination of platinum-based chemotherapy and immunotherapy could have better synergistic anticancer effect. Pt(II)-based drugs are the most common chemotherapeutic agents in cancer treatment yet with limited clinical application due to their toxic side-effects and drug resistance. Pt(IV) complexes have been widely investigated in the past decades due to their kinetic inertness and unique mechanisms . This article summarizes the progress in the pharmacological activities and mechanisms of Pt(IV) antitumor complexes via introducing different immunomodulators into chemotherapeutic agents in literature over recent years and highlights the potential targets and molecular signaling pathways so as to provide some reference for further development and potential clinical application of platinum-based chemo-immunotherapeutic agents.Key words immunomodulators; platinum(II)-based drugs; platinum(IV) complexes; combined drug therapy;chemo-immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 21571033，No. 82173852）作为严重危害人类生命健康的一类疾病，恶性肿瘤的发病率和病死率呈上升趋势，已成为人类亟待攻克的难题。
注射用米铂的制备及表征
!"#$ %&'(!)*+, 注射用米铂的制备及表征
热分析法 测定条件!取米铂原料和注射用 米铂适量"置测定容器中"以氮气为保护气"升温速 率为 !"#""#$%&'!"升温范围为 ("#"")*+"#"""进 行 ,-. 分析$取注射用米铂适量"置测定容器中"以 氮气为保护气"升温速率为 *"#""#$%&'!"升温范围 为 *(#"")/""#"""进行热重分析%01&'
3 ! %&456 注射用米铂不能视为普通的注射剂 其在专用 溶媒配伍后成为微米缓释剂为更好地控制质量对 其 热 稳 定 性 和 形 态 学 观 察 很 有 必 要 *1, 本 文 以快速冷
冻干燥法制备注射用米铂采用热分析法;<-=>?并 结 合 扫 描 电 镜 <@$对 其 进 行 表 征*72,以 便 对 关 键 质 量指标进行控制更好地保证患者用药的安全性
从粒度分布上看%图 (&"米铂原料经有机溶剂溶 解后"经快速冷冻处理后"得到注射用米铂"其粒度分 布更均匀"平均粒径更小"粒度分布特征值%"#! (#2(2$" "#( 3#5"! $""#3 !/#22* $&"这样更有利于临床配伍 后保持%由碘化油配伍&混悬液的稳定性'
图 米铂原料的 图
铂类抗肿瘤药物的研究论文(共2篇)
铂类抗肿瘤药物的研究论文（共2篇）本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！第1篇：铂类抗肿瘤药物的研究展望自从1965年美国Roseberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物的结构和药理作用认识的进一步深入，新的高效低毒，具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。
1经典铂类抗癌药物第一代铂类抗癌药物-顺铂：它是最经典的无机铂类配合物，属周期性非特异性抗肿瘤药。
据有抗瘤谱广，对乏氧细胞有效的特点。
本品在细胞低氧环境中迅速离解，以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合（主要靶点为DNA）形成链间，链内交联或蛋白质DNA交联，从而破坏DNA的结构和功能。
现在临床采用的联合化疗方案中有70%-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍，是治疗癌症的首先药物之一。
但是，由于它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包括肾毒性，耳毒性，神经毒性及肠道毒性。
2第二代铂类抗癌药物奥沙利铂：它是一个十分稳定的化合物，在水中溶解度为8mg/ml，介入顺铂与卡铂之间。
作为第一个上市的二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，它不仅改善了顺铂与卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株具有活性。
奥沙利铂活性与顺铂相似，其主要靶分子亦为DNA，也是与DNA形成加合物。
天然抗肿瘤药物与铂类抗肿瘤药物：在我国，中药文化博大精深，结合我国的特点，将中药的有效成分与铂结合，合成新的抗肿瘤药物也是一种新的思路。
斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。
味辛性湿，有大毒，归肝，胃，肾经，主产于江苏，河南，山东，辽宁等地，夏秋二季捕捉，闷死或烫死，晒干。
具有破血消症，攻毒蚀疮，引赤发泡之功。
它主要含斑蝥素，还含蚁酸，油脂色素等成分。
它是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的主要有效成分为斑蝥素，它能抑制Hela细胞和人食管癌.贲门癌.胃癌.乳腺癌.纤维癌.何杰金氏病.肝癌.肺癌及脾肉癌细胞的代谢。
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Ｓ ｅ ｐ ｔ ， ２ ０１ ５
铂抗肿瘤药米铂 的热稳定性 与晶型研究
盛 碉 ， 邱 晶波 ， 李 钢 ， 周 丹 ， 朱 慕 荣
（ 南京 师范 大学分析测试 中心， 江苏 南京 ２ １ ０ ０ ２ ３ ）
【 摘 要］ 对铂类抗 肿瘤药物米铂 的热稳定性和 晶型进 行了分析 与研究 ． 通过热 分析（ Ｄ Ｓ Ｃ — Ｔ Ｇ） 法测定药物 的熔 点及结晶水的含量 ， 并结 合 ｘ射线粉末衍射仪 （ Ｘ Ｐ Ｒ Ｄ） 及其原 位高温（ ｉ ｎ — ｓ ｉ ｔ ｕ ｈ ｉ ｇ ｈ ｔ ｅ ｍ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ） 附件测定 了样 品米 铂的 晶型结构及在 加热过程中 的晶型热稳定性 ． 结果表 明 ， 试样米铂 含有 一个结晶水 ， 加 热到 ５ １ ． ６ ４ ｑ Ｃ 时开始失
去 结 晶水 ， 在７ ４ ． １ ８℃发 生 微 小 的 晶相 转 变 ， 从亚 稳态晶型转变为稳态 晶型 ， ２ １ ０℃时 转 变 为 非 晶 态 ， ２ ２ １ ． ８ １ ｏ Ｃ 发 生熔融变化 ， 开始分解 ．
［ 关键词 】 米铂 ， 热分析 ， ｘ射线粉末衍射 ， 晶型
［ 中图分类 号］ Ｒ ９ １ ７ ［ 文献标志码 ］ Ａ ［ 文章编号 ］ １ ０ ０ １ － ４ ６ １ ６ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ３ － ０ ０ ７ ６ － ０ ４
Ｓｈ ｅ ｎ ｇ Ｙｕ ｅ， Ｑｉ ｕ Ｊ ｉ ｎ ｇ ｂ ｏ， Ｌ ｉ Ｇａ ｎ ｇ， Ｚ ｈ ｏ ｕ Ｄａ ｎ， Ｚｈ ｕ Ｍｕ ｒ ｏ ｎ ｇ
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第３ ８ 卷第 ３ 期
２ ０ １ ５ 年９ 月
南京师大学报 （ 自然 科 学 版 ）
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