原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病课件
环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或
免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（Acquired
immunodeficiency syndrome，AIDS)
IgG IgA
B Plasma
IgE
免疫基础理第 论6 版
免疫活性分子
细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面）
-- 粘附分子 -- 各种受体 -- 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）
免疫基础理论
第6版
免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应
免疫基础理论
第6版
免疫反应 :
疫 应答的场所
免疫细胞及发育
THYRUM
Epi. CD3+ CD4+
第6版 TH1
IFN-γ、IL-2
BM
SC
SL
PT
T
CD8+ TH2 IL-4 、5
CTL
CD19+ IgM
CFU
ProB
PreB CD2B0 +
Plasma
IgG
IgM
RBC Plet PMN MØ
B
Plasma
IgA
B Plasma IgE
免疫反应
6 IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，第14，版16，17
Ag
B
IL-1，IL-6，TNF
Tr1
IL-12, IL-18
MØ
IL-1
IL-10 IL-4
抗体免疫缺陷病(原发性免疫缺陷病)
抗体免疫缺陷病（原发性免疫缺陷病）【病因】(一)发病原因体液免疫缺陷病包括，Bruton免疫球蛋白缺乏症，可变异型免疫球蛋白缺乏症，选择性IgA缺乏，选择性IgM缺乏。
1.Bruton免疫球蛋白缺乏症又称先天性免疫球蛋白缺乏症(congenital agammaglobulinemia)。
先天性免疫球蛋白缺乏。
2.常见的可变异型免疫球蛋白缺乏症(common variable agammaglobulinemia) 又称特发性晚发免疫球蛋白缺乏症(idiopathic late onset immunoglobulin deficiency)，可变异型免疫球蛋白缺乏。
3.选择性IgA缺乏这是一组乳糜性腹泻的病因。
大多数选择性IgA缺乏者包括儿童，存有自身抗体，自身免疫性疾病则是这些人常见的。
4.选择性IgM缺乏也是产生多种感染疾患的原因。
(二)发病机制原发性免疫缺陷症是属于细胞免疫缺陷病，主要是胸腺发育不全，T细胞功能不足或是由于T细胞数少而导致B细胞功能缺陷。
如Di George综合征其病因是胚胎期中Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍导致胸腺发育不良、甲状旁腺功能减退和人血管畸形等。
在临床免疫学检验上，表现为TH细胞数低下，抗体形成能力受到限制。
Nezelof综合征及核苷磷酸化酶缺陷为常染色体隐性遗传性疾病，致使胸腺发育不全和细胞免疫功能缺陷。
体液免疫缺陷病的直接表现是免疫球蛋白总量减少，或免疫球蛋白种类不全、或IgG的亚类不全。
也可以在总量上不明显减少，但某一种类免疫球蛋白突出减少。
Bruton免疫球蛋白缺乏症属于伴性型隐性遗传导致的免疫球蛋白减少。
其他类型免疫球蛋白减少，有的也可查到家族病史。
在免疫球蛋白缺乏的患者中，有的是B细胞功能不足，有的则是由于T细胞功能影响，或TH和TS细胞比例倒置。
【症状】1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia) 临床上表现为：病人均为男性。
免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDD）：是指由遗传因素或其他 因素造成的免疫系统发育或免疫应答障碍 而导致的一种或多种免疫功能缺陷或不全 所致的临床综合症。 临床表现：反复或持续感染，可伴发过敏 性疾病和自身免疫病，并有发生恶性肿瘤 的倾向。
XLHM的免疫学特点：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平 低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。 XLHM的临床特点：临床上此类患儿常于1-2岁时发生反复 感染,尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表 现更为严重。约有12％-40％可并发卡氏肺囊虫感染。
（三）选择性IgA缺陷病（selective IgA deficiency）： 最常见的选择性Ig缺陷，常染色体显性或隐性遗传。 发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成 为分泌IgA的浆细胞。
Btk参与的前B细胞发育至成熟B细胞过程
XLA的免疫学特点： 血清各类Ig含量明显降低，IgG＜2g/L，外周血和淋 巴组织中缺少或无成熟B细胞，淋巴结中缺乏生发中心和 浆细胞，对抗原刺激无抗体应答，但骨髓中B祖细胞数正 常，外周血T细胞数及功能亦正常。
XLA的临床特点： 患儿一般在出生6～8个月时发病，临床表现以反复 持久的细菌感染为多见，但对病毒、真菌等胞内感染仍有 一定抵抗力，约20％患儿伴自身免疫病。 XLA的治疗主要是注射丙种球蛋白，合并细菌感染时 加用抗生素。若不积极治疗，约半数患儿可于10岁前死亡。
第一节 免疫缺陷病的分类和特点
免疫缺陷病的分类：
1、原发性免疫缺陷病（primary
immunodeficiency disease,PIDD）：是指由
遗传因素或先天免疫系统发育不良导致的一种或多种免疫 功能障碍所致的疾病。包括： 原发性B细胞免疫缺陷病：50% 原发性T细胞免疫缺陷病：10% 特异性免疫 原发性联合免疫缺陷病：30% 原发性吞噬细胞缺陷病：6% 非特异性免疫 % 补体缺陷病：4
原发性免疫缺陷性疾病 (PID) (primary immunodeficiency diseases)
免疫细胞的种类和发育(图 免疫细胞的种类和发育 图)
免疫缺陷病：免疫系统的器官、 免疫缺陷病：免疫系统的器官、细胞和分子等构 成成分存在缺陷，免疫答应发生障碍， 成成分存在缺陷，免疫答应发生障碍，引起机体 抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。 抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。 原发性免疫缺陷病 PID 免疫功能低下) 继发性免疫缺陷病 SID(免疫功能低下 免疫功能低下 AIDS 获得性免疫缺陷综合征
T细胞检测： 细胞检测： 细胞检测
1.外周血淋巴细胞绝对计数：80％为T细胞 外周血淋巴细胞绝对计数： ％ 外周血淋巴细胞绝对计数 细胞 <1.5×109/L 可确诊 × 2.胸部 线：胸腺影 胸部X线 胸部 3.皮肤迟发过敏反应（DCH）：代表 皮肤迟发过敏反应（ ）：代表 皮肤迟发过敏反应 ）：代表TH1细胞功能 细胞功能 OT或PPD，5种以上抗原皮试 或 ， 种以上抗原皮试 T细胞缺陷反应呈阴性或减弱 细胞缺陷反应呈阴性或减弱 4.T细胞及其亚群数量的检测：CD3,CD4,CD8 细胞及其亚群数量的检测： 细胞及其亚群数量的检测 5.T细胞功能检测：淋巴细胞转化试验，混合淋巴细胞培养 细胞功能检测：淋巴细胞转化试验， 细胞功能检测 淋巴因子测定（ － ， 淋巴因子测定（IL－2，IL-4,IFNγ） ）
IgA缺陷 IgA缺陷
血清IgA<0.05g/L和分泌型 血清 和分泌型IgA缺乏 缺乏 和分泌型 白种人群发病率1:700，可无症状，个别病例 ，可无症状， 白种人群发病率 含量能自发的转为正常， 的IgA含量能自发的转为正常，大多数能活到 含量能自发的转为正常 壮年或老年 反复呼吸道感染（胃肠道、泌尿道），自身免 反复呼吸道感染（胃肠道、泌尿道），自身免 ）， 疫疾病（ ），过敏性疾病 疫疾病（SLE，类风关），过敏性疾病（哮喘、 ，类风关），过敏性疾病（哮喘、 过敏性鼻炎） 过敏性鼻炎） 禁忌输血和血制品，以免病人产生 抗体， 禁忌输血和血制品，以免病人产生IgA抗体， 抗体 引起严重过敏反应。 引起严重过敏反应。
免疫性疾病的病理生理
病因和发病机制
1. 病因 HIV属于反转录病毒科，分两型，即HIV-1型及HIV-2型。 HIV为球状，20面立体 结构，直径100nm。外膜有72个钉状突起，含两个主要外膜蛋白，即gp120和gp41。
AIDS的传播途径包括：①性接触传播；②血道传播；③母-婴传播；④医务人员职业性传播。
病因和发病机制
第二节
器官和骨髓移植
概念
由于免疫细胞对靶抗原的攻击方式不同，移植免疫反应可分为两种：①宿主抗移植物反应 （host versus graft reaction，HVGR），宿主针对移植体细胞的组织相容性抗原发生的超敏 反应，即移植排斥反应（transplant rejection）；②移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）。
调症。 ➢ 其他：腺苷酸脱氢酶缺乏症、吞噬细胞功能障碍、补体缺陷等。
二、继发性免疫缺陷病
继发性免疫缺陷病较原发者更为常见。 病因：感染、恶性肿瘤、自身免疫病、免疫球蛋白丧失、免疫球蛋白合成不足、淋巴细胞丧 失和免疫抑制剂治疗等。 继发性免疫缺陷病可因机会性感染导致严重后果。 本节仅介绍获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。
临床病理联系
本病潜伏期长，经历数月至10年或更长时间才发展为AIDS 。按病程分为： （1）早期或称急性期：感染HIV 3~6周后，可表现出咽痛、发热、肌肉酸痛等非特异性症状。 （2）中期或称慢性期：此期病毒复制持续处于低水平，临床可以无明显症状或出现明显的 全身淋巴结肿大，常伴发热、乏力、皮疹等。 （3）后期或称危险期：机体免疫功能全面崩溃，持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神 经系统症状，明显的机会性感染及恶性肿瘤，血液检测显示淋巴细胞明显减少，尤以CD4+T细胞 减少为著，细胞免疫反应丧失殆尽。
医学免疫学第19章 免疫缺陷病
DiGeorge综合征
四、原发性吞噬细胞功能缺陷
Phogocytic deficiencies 主要指单核细胞和中性粒细胞的缺陷，
包括其趋化作用、吞噬作用和杀伤作用各 个方面
慢性肉芽肿病(chronic granulomatousdisease， CGD)是吞噬细胞(包括中性粒细胞、单核细胞、吞 噬细胞和嗜酸性粒细胞)内还原型辅酶Ⅱ(NADPH) 氧化酶功能缺陷，造成呼吸暴发(respiratory burst)障碍所致。
2）发病机制及免疫学异常 （1） 病毒大量复制，细胞死亡 （2） 细胞间融合 多核巨细胞，细胞死亡 （3） CD4/CD8比例下降、倒置
Th数量下降，功能缺陷 B细胞多克隆激活
NK下降，恶性肿瘤、病毒性感染发生率升高
（三）免疫学异常
1、CD4+T细胞
外周血CD4+ T细胞数量显著减少和功能严重受损， CD4和CD8细胞比值下降。
PID 与 SID
免疫缺陷病可为遗传性，即相关基因突变或缺失 所致，称为原发性免疫缺陷病。 （primary immunodeficiency diseases，PID） 也可为出生后因环境因素影响免疫系统，如感染、 营养紊乱和某些疾病状态下诱发所致，称为继发 性免疫缺陷病。 （secondary immunodeficiency diseases，SID）
(2) X连锁严重联合免疫缺陷病 (T-B+ SCID，XSCID)
定位于Xql3.1上IL-2受体gamma链(1L-2RG)基因突 变导致的SCID是SCID中最常见的病种。
最近发现IL-2RG也是IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受 体复合物的共同组成部分，因此改称IL-2RG为共同 g链。
原发性免疫缺陷病 (Primary immunodeficiencies)
机体免疫系统
特 异性
细胞免疫
体液免疫
非特异性
吞噬系统
补体 系统
T细胞
B细胞
MC/M⊙单核/巨噬细胞
PMN中性粒细胞
补 体
趋化、吞噬、杀菌
细胞因子 亚群失衡 免疫球蛋白
B细胞量减少
放大 吞噬
IL IFN TFN IgG IgM IgA IgD IgE
小儿非特异性免疫( Non-specific immunity)
原发性免疫缺陷病PID 与 继发性免疫缺陷病SID 的区别(Difference)
单基因缺失、功能受损 严重、不可逆(Beyond retrieve)、终身性(For life)、需免疫重建
(Immune reconstitution therapy)方可恢复正常。
发病早、程度重、并发 肿瘤(Tumour)和自身免 疫性疾病(Autoimmune disease)机会多。
原发性免疫缺陷病的分类(Classify)
⑵细胞免疫缺陷病 （10%） (cellular immunity deficiency) 先天性胸腺发育不全(DiGeorge 综合征）
伴核苷磷酸化酶(Adenosine deaminase)缺乏的免疫缺 陷症 ⑶联合免疫缺陷病 （20%） （combined immunity deficiency）
（2%）
诊 断 篇
免疫缺陷病的诊断思路(Diagnose approach)
是否有免疫缺陷？
加强临
原发性或继发性？(Primary or secondary 床) 思维 持续性或暂时性？(durative or transient) 能力！
免疫系统缺陷的部位与程度？(Place or
原发性免疫缺陷病PPT
调节免疫应答及免疫细胞与炎性细胞的相互反应 新生儿呈Th2偏移
13
小儿免疫系统发育及特点
• 特异性体液免疫（B细胞免疫）
– 骨髓：是B细胞分化成熟的场所 – B细胞
• 在抗原刺激和细胞因子诱导分化为浆细胞 产生免疫球蛋白（Ig）
• 足月新生儿B细胞数量略高于成人
14
小儿免疫系统发育及特点
抗
维清
免识
感
持 自
除 衰 老
身、
疫 监
别 、 清
视除
染
稳 定
死 亡 和
功 能
突 变 细
损
胞
伤
细
胞
5
免疫基础理论
• 免疫系统的组成 • 免疫器官和组织
中枢免疫器官：骨髓和胸腺 • 外周免疫器官：淋巴结、脾
6
免疫基础理论
• 免疫系统的组成
免疫细胞 T、B淋巴细胞和吞噬细胞等 免疫活性分子 免疫球蛋白、细胞因子和其他免疫分子等
16
g/L
14 12 10 8 6 4 2
Total IgG
Baby IgG
Maternal IgG 0.6
1 3 5 6ms 2 4 8 10 12yrs
生后血清免疫球蛋白IgG的浓度变化
小儿免疫系统发育及特点
• 特异性体液免疫—免疫球蛋白
IgM：
不能通过胎盘 胚胎第12周即能合成，个体发育最早的Ig 脐血含量极低，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染（ IgM >0.2～0.3g/L) 3～4月为成人的50%，1岁时为75%，于6～8岁达成 人水平 IgM是抗G-杆菌的主要抗体
体相关性疾病
原发性免疫缺陷病分类
疾
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原发性免疫缺陷病
本病为一组先天性免疫功能障碍疾病，大多与遗传因素有关。
临床主要表现为生后反复感染。
一般分为三大类。
1．抗体免疫缺陷。
由于B淋巴细胞发育障碍、减少或缺乏，引起抗体（免疫球蛋白）缺乏或减低，临床较常见的有下列数种：
（1）先天性无丙种球蛋白血症。
本病为伴性隐性遗传病，由母亲遗传，男孩发病。
患儿淋巴结、扁桃体往往很小或缺如，胸腺正常，生后半年起反复发生呼吸道感染、化脓性皮肤感染、脑膜炎、败血症等。
由于反复感染，影响小儿生长发育。
患儿血清丙种免疫球蛋白（IgG）含量低于200毫克/分升。
（2）常见变异型免疫缺陷。
起病年龄不定，多见于青壮年期，男、女均可发病。
临床表现为反复感染，自身免疫病（如红斑狼疮、类风湿性关节炎等）发病率高，血清免疫球蛋白总量低于300毫克/分升，IgG低于250毫克/分升。
（3）婴儿暂时性低丙种球蛋白血症。
婴儿开始合成有效量免疫球蛋白的时间推迟至生后16-30月龄，正常婴儿生后3月龄起可合成有效量丙种球蛋白，待患儿16-30月龄，血清免疫球蛋白达正常同龄人水平后，症状自然痊愈。
患儿临床表现为生后2-3岁内反复感染，血清IgG低于250毫克/分升。
（4）选择性IgA缺乏症。
IgA为免疫球蛋白中一个类型，IgA缺乏为选择性免疫球蛋白缺乏中最常见的类型。
患者有反复呼吸道、胃肠道或泌尿道感染，部分患者可无临床表现。
自身免疫病及气喘、过敏性鼻炎发生率高。
血清IgA低于5毫克/分升，其他免疫球蛋白（lgG、IgM、IgE、IgD）含量正常或增高，患者一般均可存活至壮年或老年。
2．细胞免疫缺陷。
以胸腺发育不全较常见。
由于妊娠12周左右，第3-4对咽囊发育障碍所致。
多数患儿因伴甲状旁腺功能低下，生后常发生不易纠正的低钙抽搐。
患儿多呈特殊面容，眼距宽，人中短，双耳位置低。
可伴有先天性心脏病，食道闭锁。
X线检查无胸腺影。
淋巴细胞总数低，胸腺（T淋巴）细胞数减低<10%。
患儿有反复霉菌、病毒等各种低毒病原体的感染，接种减毒活疫苗（如卡介苗、天花疫苗等）可以引起致命感染。
输正常新鲜血、血浆或同种异体骨髓移植后，易有移植物抗宿主反应。
患儿消瘦，生长发育落后，常在儿童期夭亡。
3．联合免疫缺陷。
细胞与抗体免疫功能均有缺陷。
（1）严重联合免疫缺陷。
患儿生后6月起，反复病毒、细菌和原虫感染，胸腺、扁桃体、淋巴结小而发育不良。
病情严重，常于婴儿期死亡。
淋巴细胞总数、T淋巴细胞、免疫球蛋白均可减低。
（2）伴有血小板减少和湿疹的联合免疫缺陷。
感染与出血往往为主要死因。
典型患者常在10岁内死亡。
（3）伴共济失调毛细血管扩张的联合免疫缺陷。
患者2岁内即表现共济失调，如肢体协调动作差，动作不稳，眼球震颤，语言不清等；皮肤、睑结膜毛细血管扩张，反复呼吸道感染等。