替丁类药物的合成工艺

雷尼替丁
CH3
H3C N
CHNO2
O
S
N H
NHCH3
(1)雷尼替丁
分类：第二代H2受体拮抗剂 开发自公从司1：97葛6年兰P素ri公ce司等首次发表雷尼替丁的合成方法后，关于药物
合上成市路时线间已：有1十98条1年之上多市。本文参照相关文献，介绍六条盐酸雷尼替 丁临的床合用成途路：线主。要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等
(11)
路 收线 率H d8S 3：%（，2总N H ）2 收和率H 3 （C 6H C N 97H 3 ）%O C S 。C H N H 在C 3（(N 7 2)-9氟）-是1由-H 甲S 半基胱吡N H 胺啶C N 与H N 对C C （H N 3 甲7)苯在磺甲酸醇盐中存缩在合下成，，
收率几乎定量。
N
H
拉 呋 替 丁
N
O
NH OH
O
精品课件罗沙替丁
西咪替丁
H3C HN
H
S
N NHCH3
N
N
CN
西咪替丁（1）
分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 是抑制肝药酶的活性。
n
4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等
精品课件
基本结构
CH3
HN
S
平
面
碱 性
易 曲
的 极
芳 杂 环
挠 的 链
性 基 团
H 3C N
H 3C
N
O S
H 2N
N
N
S
H 2N
S
NH
NHCH 3
N CN
NH
NHCH 3
HC NO 2
NSO 2 NH 2
NH 2
精品课件
按芳环 分类
H 3C G
S HN
N
咪唑类
CH3
H 3C N
O
S
G
二甲氨基呋喃类
NH2
H 2N N
N
S
G
S
胍基噻唑类
O
G
N
哌啶甲苯醚类
H3C HN
H
S
N NHCH3
N
N
CN
西咪替丁（1）
CH3
H3C N
CHNO2
O
S
N H
NHCH3
(1)雷尼替丁
NH2 N N NH2 S
S 法莫替丁
O N S NH2
O NH2
O
OO
N
O
S
N
人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十 二指肠溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40 ～50岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括 遗传、环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒 。我国胃病患者占总人口的平均比例达42% 。
精品课件Βιβλιοθήκη 精品课件精品课件消化性溃疡主要发生在胃和十二 指肠暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当 黏膜的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗 胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完 整。但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本 身出现问题，就可能形成溃疡。
(5)
CH3 H3C N
O (4)
+ OH
NHCH3 S CH2CH2NHC CHNO2 S CH2CH2NHC NHCCHH3NO2
(5)
CH3
H3C N
O
S
(1)
CHNO2
N H
NHCH3
（3）和2,2’--二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，0~4℃反应 2h，同时快速通入空气，即得到（5）。
（4）和（5）反应可以得到（1），收率为6.5%，且反应时间长，
精品课件
(H3CS)2C NCN (5)
CH3NH2
NCN C H3CHN(7)SCH3
OH
ClCN/H2NCN
O NHCN
MeI/K2CO3
NH
Me2CO
O NHCN
N CH3 (8)
路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩 短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。
精品课件
难以分离。
精品课件
雷尼替丁--路线二
CHNO2 HS C H3CS NHCH3 (3)
NH2·HCl KOH
HS CH3NH2
CHNO2
C
N H
NHCH3
(6)
CHNO2 HS C H3CS SCH3 (2)
(9)
路线f：5-甲基咪唑在HBr存在下，与聚甲醛进行Gattermann-
Koc路h反线应e：，（直2接）生和产亚(硫11酰),氯收率率化高成达（961%0，）再，与在（与9（）9反）应反得应到，1一，般缩
此布合收率率为为706~58%5，%。总收率为62%。
精品课件
NCN Cl
NH2 + H3CS SCH3 (5)
精品课件
OH
ClCN/H2NCN
O NHCN
MeI/K2CO3
NH
Me2CO
O NHCN
N CH3 (8)
H3C
S
HN N
NH2 +
(4)
O NHCN
N CH3 (8)
CH3CH2OH
H3C
S
HN N
(1)
H N NHCH3
N CN
路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率 高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲 基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做 大改变基础上，使产率提高25%。
精品课件
治疗药物分类
n
1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；
n
2、抑酸药：
n
（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；
n
（2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等；
n
（3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺
n
3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸
铋等；
浅谈治疗胃病的药物中间体
——替丁类药 物的合成
精品课件
位置
精品课件
胃病
实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状， 如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至 恶心、呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃 炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息 肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性 胃扩张、幽门梗阻等。
a
HN
S N (6)
(H3CS)2C NCN (5)
CH3NH2
H3CH(N7)
NCN C
SCH3
b
NCN C H3CHN(7)SCH3
CH3NH2
H3C HN
S N
(1)
H N SCH3
N CN
H N NHCH3
N CN
路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率 为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6）， 收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。 路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4） 缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。
路线，其优点是工艺较成熟，反应条件也较为温和，各
步收率稳定且较高，国内主要采取此法生产。但其最大
缺点是总体收率低，且咪唑环（2）的单耗高，而（2）
的成本较高，在西咪替丁合成中占较大比例。为此，国
外开发了会聚法，大大提高了收率。至于环合法，报道
尚不多。
H3C HN
H
S
N NHCH3
N
N
CN
西咪替丁（1） 精品课件
特点：抑制胃酸作用较西咪替丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药 酶抑制活性。
精品课件
合成路线分析
CH3
H3C N
CHNO2
CH O 3NO 2+C O S H 2 C + 2 K H O 5H O H HO C K H SC + C SK HN H (O C O 3 2 C H3)2 N H (S 1O C )4 H 雷 3 尼 H S3C 替 S (2丁 )CC SC H H N H N H3 O 2022H 3 C C NC N H H H 3N 3 C H2HCH O 33N H H 3 2C O S (3 H )CC NH HN C O H3 2
多，尤其
精品课件
西咪替丁合成路线
直线顺序法
汇聚法 反环合法
精品课件
西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成
S O 2 C l2
C H 3 C O C H C O O C 2 H 5 C l
H C O N H 2 C 2 H 5 O O C
H O H 2 C
C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5
精品课件
西咪替丁--后环合法--将制好的侧链与构成的咪唑母环 的部分逐一连接，最后成环
CN
C lO C H C 2 C O C H 3 H O + OOH CO S CC HNC NHH C HH H2H C 22S2SN H H(9 (1) C N +7)N C HH N O H NC H N3 C NN HN H(C1H6C N)3H N N3 ((C C 2H 1))H K C MS N N HeCLC 3N i N H MeO HHS NN3aCO C H C N2 OSC O O C C H H C N3 H HH C2N HN 2C SH H N3 (2 1· O H 7C N)2 N HO CH H NH H N 33 NC N CN H NCS （ H31 ） N H N C N N H C H 3