喹诺酮类、磺胺类及其他合成药物

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临床应用
敏感菌感染
泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细
菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显 效 肠道感染（细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒） 呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）、肺部及支 气管感染 TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感 染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）
氟罗沙星
洛美沙星 培氟沙星 托氟沙星 司帕沙星
400
400 400 300 200
90~100
90~100 90~100 – 77
11
6.3 7.5~10 4.7 16~20
4.4~6.8
3.7 3.8~5.6 1.9 0.62
110
127 139 69 160
50~65
70 11 45 12
32
14~25 20~30 37 37~42
1990年后上市
第四代
莫西沙星 、吉米沙星 曲伐沙星（肝毒，停生产）
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共同特点
抗菌作用
抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣
原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） 作用机制 独特（抑DNA回旋酶），与其他抗 菌药无明显交叉耐药性 PAE较长
生物利用度较高，通透性较好
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磺胺类药物 （Sulfonamides）
G. Domagk 1895 - 1964
磺胺类药物（Sulfonamides） 格· 多马克（G. Domagk）在对染料的抗 菌作用进行研究，1932年经过千百次试 验，发现和临床应用成功第一种磺胺药 物前体药Prontosil（百浪多息），使得 现代医学进入化学医疗的新时代。 荣获1939年诺贝尔奖
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耐药性
氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性，
其机制主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐 药性。 耐药机制Байду номын сангаас有3种机制并存
细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异，亲和力下降 细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少 药物主动外排导致细胞内药物浓度下降
此类药物作用机制大都相同，因此可出现交叉耐
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药物相互作用
H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、
Fe2+降低其生物利用度，避免同服 与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊 厥的发生率 抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢， 避免合用
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常用药物特点
诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）
第一个含“F”喹诺酮类
F为35~45%，血浓度较低
喹诺酮类、磺胺类 及其他合成抗菌药物
广东药学院 药科学院
目的和内容
掌握喹诺酮类和磺胺类药物的抗菌谱、
抗菌作用机制和临床应用 掌握磺胺类药SD和SMZ合用TMP增 效机理 了解硝基呋喃类和硝基咪唑类的临床 应用
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重点
喹诺酮类作用机制，三、四代药物主要
抗菌特点和临床应用 磺胺与TMP合用增效机制
不良反应较小
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抗菌作用（第三代）
抗菌谱广
G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气
杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球——敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感
9
DNA复制
10
A
A
DNA的复制、RNA的转录、DNA的转位、重组和修复都要 求DNA处于负股超螺旋状态。任何的解旋都会产生过多的 DNA正股超螺旋，而回旋酶（又称为拓扑异构酶Ⅱ）的作用 就是将其转变为负股超螺旋。在革兰阴性细菌，喹诺酮类的 靶位是回旋酶。而在革兰阳性细菌，喹诺酮类药的靶位是拓 扑异构酶Ⅳ
链球环丙），对MRSA高浓度抑制；对支原体、 衣原体强；分支杆菌有效 t1/2长（17.6 h），1次/d 主要用于敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌、支原 体、衣原体感染、第二线抗TB药 不良反应 光敏性皮炎
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第四代喹诺酮类
莫西沙星（moxifloxacin）、克林沙星
（clinafloxacin）等 对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 对MRSA有效
酶提高识别力，与磺胺亲和力，提高对PABA
的结合 细菌改变代谢途径 自身制造PABA，增加酶量 利用外源叶酸等
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临床应用
流脑
首选SD，Penecillin G 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素
呼吸道感染 选用中、短效磺胺，如SD，SMZ+TMP 尿路感染 SIZ，SMZ+TMP
主要用于肠道、尿路感染，亦可用于呼
吸道、皮肤软组织、眼科感染 疗效一般
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环丙沙星（Ciprofloxacin）
F为60%~80%，比其他喹诺酮低，除诺氟外。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流
感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤 寒及TB杆菌有效 主要用于胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及 皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药
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氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）
抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，
支、衣原体强 体内抗菌活性强，（氧氟、环丙） 生物利用度高（近100%） t1/2长，1次/d 主要用于TB，厌氧菌，支、衣原体感染
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司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）
抗菌活性及抗菌谱：对G+菌作用强（葡萄球、
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氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）
F比诺氟沙星高1倍， 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可
达有效浓度。尿液浓度高（与左氧氟沙星并列 首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） 主要用于泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等。治疗伤寒及抗TB杆菌时 为二线药。
–
COOH
FH2合成酶 谷氨酸
二氢叶酸
FH2还原酶 –
四氢叶酸
H2N
SO2NH2
磺胺类 砜类
TMP 乙氨嘧啶 甲氨蝶呤
嘌呤 嘧啶
合成 蛋白质
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根据作用原理，说明下面几个问题
不能自己合成， 亲和力低5000-25000倍 同一机制 4、耐药性（交叉）？ 耐药性
多数细菌有PABA途径；人体靠外源叶酸，
难点 喹诺酮类之间抗菌谱的差异（对伤寒杆 菌、铜绿假单胞菌、MRSA等敏感性等）
3
人工合成抗菌药
喹诺酮类药物（Quinolones）
磺胺类药物（Sulfonamides）
其他合成抗菌药物（Other
synthesized antibacterial drugs）
4
喹诺酮类药物 （Quinolones）
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肠道感染
溃疡性结肠炎——SASP 肠炎、菌痢——SMZ+TMP
伤寒——SMZ+TMP
外用
创面感染（化脓、绿脓）、烧伤： SML，SD-
Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） 眼部感染 SA
疟疾预防
SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）
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不良反应
肾损害
难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病
呋喃西林（furacillin）
内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、
在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、
血尿、管型尿，以SD多见。 预防
多饮水：大于1.5l/d 尿量、 药浓 碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿 老年、肾功能不全慎用
过敏反应
皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史
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造血系统
粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可
药性
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药动学
吸收
吸收迅速、完全（>80%），除诺氟沙星外
分布
组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前
列腺、脑组织中，达到治疗浓度
代谢与排泄
差异较大（见表）
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10种新喹诺酮类药代动力学参数
单次口服剂量 生物利用度 半衰期 最高峰浓度 分布容积 肾排泄率 蛋白结合率
药物 mg 诺氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 400 500 400 400 200 % 35~45 60~80 80 85~95 90~100 h 3~4 3.5~5.4 3.8~5.8 5.0~7.0 4.4~6.0 mg•L-1 1.6 1.2~2.8 2.8~3.6 3.5~5.3 2 L >100 307 175 90 119 % 33~38 40~60 52 70~90 85~90 % 10 14~25 35 25 30~40
感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）
无效
G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体
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选择性
SD脑膜炎球菌
SMZ伤寒
SDM疟原虫（麻风、结核）
SML、SD-Ag绿脓
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作用机制
外源性叶酸 前体 （一碳单位）
NH2
蝶啶 ＋
B subunit
A subunit
喹诺酮类靶点 A——DNA链断裂与重接 DNA回旋酶 B——能量转换，ATP水解
喹诺酮类作用靶点为A亚单位
机制
抑制细菌DNA回旋酶，干
扰DNA复制（主要机制） 诱导细菌DNA紧急修复系 统（SOS） 错误复 制 改变细胞壁成分 自 溶酶
（次要机制）
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不良反应
胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不