药物代动力学
药代动力学
药代动力学
药物代动力学是药物体内活动和作用过程的研究，是药物学研究的一部分。
它
表现为药物从给药途径进入机体，通过组织及血液循环，穿过血脑屏障，最终达到特定细胞或组织，在该部位发挥作用，再经过有效代谢或排泄而离开机体的全过程。
药物代动力学是药物研发和分析过程中不可或缺的环节，它通过对药物的实验
模型，对药物的口服消化、吸收和分布规律，在体内活动和作用力学行为等方面，分析药物的传递路线，在人体生物体系中探究药物作用机制，从而获得更多药物药效学的相关知识。
药物代动力学的研究内容包括物理、化学和生物学，在药物的吸收和排泄及代
谢等过程中的各种反应机制及反应的衍生关系。
其目的是更好地了解药物在机体内的流动路径和活动规律，提高药物的疗效，并且能够更好地应用有效的药物剂量，减少药物的毒副反应。
此外，还可以利用药物代动力学解决小剂量药物在治疗过程中效果不佳、毒副
反应大、药物反应性不稳定甚至目标细胞机制不明等问题，以便设计更巧妙、更优化的用药方案。
总之，药物代动力学是药物药效学研究的重要内容，它为药物分析、计量和调
整药物剂量等提供了有力的技术支持。
药物代谢动力学
还原
某些药物可被还原为更具活性的代谢物或其前体 。例如，某些硝基芳香族化合物可被还原为胺类 化合物。
结合
结合是药物代谢的最后一步，涉及药物与内源性 物质的结合，如葡萄糖醛酸、硫酸等。结合后的 药物通常更易排泄。
药物代谢的研究方法
体外实验
通过使用动物或人体组织离体实 验来研究药物代谢，如肝切片、 肝微粒体等。
02
药物吸收
药物吸收的机制
80%
被动扩散
药物通过细胞膜的被动转运进入 细胞，扩散速度与药物浓度差和 细胞膜通透性有关。
100%
主动转运
药物通过细胞膜的主动转运进入 细胞，需要载体蛋白的参与，具 有选择性。
80%
胞饮和胞吐作用
大分子药物或颗粒可通过细胞膜 的内吞或外排作用进入细胞。
影响药物吸收的因素
体内实验
通过给动物或人体注射药物，观 察其代谢过程和排泄情况，以了 解药物的代谢动力学特征。
计算模型
利用数学模型和计算机模拟技术， 对药物在体内的吸收、分布、代 谢和排泄过程进行模拟和预测。
04
药物排泄
药物排泄的途径与机制
1 2
肾脏排泄
药物通过肾小球滤过和肾小管排泄，以原形或代 谢产物的形式随尿液排出体外。
之比值。它反映了药物在体内的代谢和排泄能力。
计算方法02ຫໍສະໝຸດ Cl = (剂量 / Vd) / (峰浓度 - 谷浓度)
影响因素
03
Cl受多种因素影响，如肝肾功能、年龄等。
半衰期
定义
半衰期（t1/2）是指血药浓度下降一半所需的 时间。它反映了药物在体内的消除速度。
计算方法
t1/2 = 0.693 / Cl
药物剂型设计
药物的药代动力学与药效动力学
药物的药代动力学与药效动力学药物的药代动力学与药效动力学是药物研发和应用的重要概念和原理。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效动力学研究药物对生物体产生的药理效应。
一、药代动力学1. 药物吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
吸收速度和程度直接影响药物的药效。
吸收途径包括口服、注射、吸入等。
药物在吸收过程中受到许多因素的影响，如溶解度、pH值、渗透性等。
2. 药物分布药物分布是指药物在体内分布到各组织器官的过程。
药物与血浆蛋白结合率、脂溶性、离子化程度等因素都会影响药物的分布。
此外，血液供应充足的组织器官吸收药物更多，而脂溶性较高的药物则更容易穿过细胞膜。
3. 药物代谢药物代谢是指药物在体内被酶系统代谢为代谢产物的过程。
主要发生在肝脏中的肝酶系统。
药物代谢会影响药物的活性和持续时间，也是药物相互作用的重要因素。
代谢产物可能具有药理活性，也可能是毒性产物。
4. 药物排泄药物排泄是指将代谢产物从体内排出的过程。
主要通过肾脏排泄尿液，也可以通过粪便、呼吸、汗液等途径。
药物的排泄速度与药物的解离速度、肾小管分泌速率等因素有关。
二、药效动力学药效动力学是研究药物对生物体产生的药理效应的学科。
它可以描述药物的剂量-效应关系、治疗窗口、作用机制等。
药物的药效动力学特性是影响临床应用的重要因素。
1. 剂量-效应关系剂量-效应关系研究药物剂量与产生的效应之间的关系。
通常可以分为线性和非线性关系。
线性关系表示药物剂量增加或减少，效应也相应等比例增加或减少。
非线性关系则表示剂量增加或减少，效应并不等比例变化。
2. 治疗窗口治疗窗口是指药物在体内能够产生治疗效果的浓度范围。
在治疗窗口内，药物能够发挥治疗作用；而超出治疗窗口，剂量过高或过低都可能导致药物的不良反应或治疗失败。
3. 作用机制药效动力学也研究药物的作用机制，即药物与靶点结合后产生的药理效应的分子机制。
药物的作用机制研究对于合理用药、药物研发和药物治疗具有重要意义。
药代动力学和药效学的分析
药代动力学和药效学的分析药物是治疗和预防疾病的重要手段之一，药代动力学和药效学则是研究药物在机体内的转化和作用规律的学科。
本文将简单介绍药代动力学和药效学的基本概念及其应用。
一、药代动力学药代动力学（Pharmacokinetics，PK）是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
它的主要目的是确定药物在机体内的浓度和变化规律，为合理用药提供理论基础。
1. 吸收药物在体外经口、注射等途径进入体内后，首先要经过吸收过程。
吸收速度和程度取决于药物的性质、给药途径、药物剂量、生理状态等因素。
吸收快的药物能够迅速产生效应，但作用时间短；吸收慢的药物则需要较长时间才能达到治疗浓度。
2. 分布分布是指药物进入血液后在体内的扩散过程。
药物与组织的亲和力和组织的血供量是决定分布的重要因素。
有些药物可以结合蛋白质而不能穿过血脑屏障，不能直接作用于中枢神经系统；有些药物则能穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，这些药物有睡眠药、抗抑郁药等。
3. 代谢药物在体内会发生代谢作用，被代谢的药物称为代谢产物或代谢物。
代谢主要发生在肝脏，也可在肺、肾等器官中进行。
药物代谢的过程可分为两个阶段：相位Ⅰ和相位Ⅱ。
相位Ⅰ通常是由细胞色素P450酶系统参与肝脏细胞的氧化反应，通过加羟基、氨基、羧基等来使药物变得更加水溶性，降低其毒性，增强其排泄。
相位Ⅱ代谢通常需要与协同参与，主要是利用各种转移酶催化药物中的羟基、胺、硫等官能团，结合肝细胞中的各种底物（如乙酰辅酶A），使之转化为极性的代谢物。
4. 排泄药物代谢的最终结果是生成溶于水的代谢物，它们经由肾脏、肝脏、肺、肠道和汗腺等排泄器官从体内排泄。
代谢产物还包括未被代谢的药物，这些药物在体内的浓度过高可能会产生毒性。
药物在人体内的廓清速率决定其在体内维持一定的浓度水平的时间，越慢则作用时间越长。
药代动力学包括多个方面，其具体应用范围和目的包括但不限于：1. 确定药物的最佳剂量：在理解药物吸收、分布、代谢和排泄的过程后，医师可以知道患者需要多少剂量才能达到治疗效果。
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施业界精制
3 不良反应： 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
优选知识
14
药时曲线及药物浓度－作用关系
Conc.
Cmax
作
用
强
度
AUC
tmax
持续作用时间
中毒浓度
作 用 浓 度 范
围 有效浓度
Time
优选知识
15
药代动力学参数的生物学意义
AUC area under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积
优选知识
19
表观分布容积
表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等 于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。 药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布 于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份 结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。
某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中， 99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药 物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C
40 %
30 % 11 % 10 %
5% 4%
18 % 14 % 36 %
7% 12 % 13 %
* n= 56
优选知识
6
体外PK/PD 动物PK/PD
动物试验
正常人体PK 剂量递增 安全评价
I期
在广泛
疗效评
上
价的基
市
剂量（浓度）
础上进 行群体
后
/效应的评价
PK/PD
检
剂量选择
研究
测
患者的 变异
特殊人 群的 PK/PD
Absorption Excretion
优选知识
2
药代动力学
组织分布
影响组织分布的因素 • 组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合 率、药物与组织的亲合性等 • 血脑屏障 • 母体胎盘屏障 • 肝肠循环
代谢
药物在体内经历化学结构的变化 分: • 1 相反应（功能基团导入） • 2 相反应（结合反应）
• 代 谢 器 官 ： 肝 脏 、 胃 肠 道 代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶 • P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还 原状态下与CO结合在450nm处有明显吸 收。分许多亚型 • 酶的诱导与抑制 • 药物相互作用（同一P450酶代谢的药物(GC, HPLC, EC), ng/ml(LC-MS), pg/ml(放免)。 • 干扰产物多： 蛋白结合药物，游离药物， 代谢产物（活性），内源性物质，联合 用药。 • 随时间变化： • 受量的限制：
生物样品及其测定
• 标本的代表性
– 血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗 效、不良反应紧密相关。 – 尿液：反映药物经过肾脏排泄的量 – 粪便：反映药物经过肠道排泄的量 – 其它：组织分布的浓度和量
• 生物等效性研究的目的 生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性， 用于注册目的和临床应用。
– 医生在使用2种或以上品牌或不同口服制剂的药物时，如果药 物之间存在生物等效性，两种药物可以互相代替，而不导致 药效和不良反应的变化。如通用药物代替专利药物，国产药 物代替进口药物
• 评价药物是否具有临床意义上的等效的方法
处置（disposition）包括分布、排泄、代谢 消除（elimination）包括代谢消除、排泄消 消除 除。 概念： 概念：药物动力学和药代动力学
• 群体药代动力学 群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)－ 利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药 代动力学影响的药代动力学方法。主要用于个体化给 药方案设计 • 临床药代动力学 临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)－在人体中 进行的药代动力学研究。 • 相关学科：药理学→临床药理学→临床药代动力学。 相关学科：
药物动力学常见参数及计算方法PK
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*
吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数 t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.
药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。
*
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房室模型
房室（compartment）
房室的划分是相对的 房室模型的客观性 房室模型的时间性 房室模型的抽象性 开放式和封闭式模型
房室划分
单室模型 多室模型
中央室 周边室
*
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一室模型 二室模型 ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
非线性消除动力学模型
*
*
ln C-T曲线
C-T曲线
线性 C-T图上恒为曲线
线性 lnC-T图上恒为直线
非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线
非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线
*
*
线性或非线性动力学的比较
线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线 lnC-T图 直线 先曲线后直线 药物 多数药物 少数药物
药药代动力学研究方法
药药代动力学研究方法目录一、内容概览 (2)1. 研究背景与意义 (3)1.1 药物研发的重要性 (4)1.2 药物代谢动力学研究的目的与意义 (5)2. 研究方法与论文结构 (6)2.1 研究方法介绍 (7)2.2 论文组织结构 (9)二、药代动力学基础概念与理论 (10)1. 药代动力学定义及研究内容 (11)1.1 药代动力学的概念 (13)1.2 药代动力学研究的主要内容 (13)2. 药物在体内的过程 (15)2.1 药物的吸收 (16)2.2 药物的分布 (18)2.3 药物的代谢 (20)2.4 药物的排泄 (21)三、药代动力学研究方法与技术 (22)1. 实验设计 (23)1.1 实验动物的选择与分组 (24)1.2 给药方案的设计 (26)1.3 采样点的设置与样本处理 (26)2. 药学实验技术与方法应用 (28)一、内容概览药药代动力学（Pharmacokinetics，简称PK）研究方法主要关注药物在体内的动态变化过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
这些研究方法的应用对于理解药物的安全性、有效性和合理性具有重要意义。
在本研究中，我们采用多种先进的药药代动力学研究方法，以确保结果的准确性和可靠性。
具体包括：血药浓度法：通过测定不同时间点血液中的药物浓度，计算出药物的消除速率常数、生物利用度等参数。
这种方法适用于大多数口服和静脉注射给药的药物。
生理药物代动力学模型：基于解剖学和生理结构建立的药物体内动态模型，能够模拟药物在体内的分布、代谢和排泄过程，提供更为精确的药代动力学参数。
统计矩方法：通过对血药浓度时间曲线进行拟合，计算出药物的吸收速率常数、达峰时间、半衰期等参数。
这种方法适用于非线性药动学特征明显的药物。
生物效应法：通过观察药物对生物体的药理效应，间接反映药物在体内的动态变化过程。
这种方法适用于那些药理作用与血药浓度无直接关系的药物。
模型模拟与实验验证：将建立的数学模型与实验数据进行对比和分析，不断优化模型的结构和参数，以提高研究的准确性和可靠性。
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舌下、直肠给药
➢由于接触面小，吸收少而不规则 ，但由于不经过肝门静脉，无首 过消除作用。
吸入给药
➢经肺泡上皮吸收，其表面 积很大，吸收挥发性药物 或气体非常迅速。
完好的皮肤
➢除少数脂溶性极大的药物能吸收， 多数药物不易从此吸收。近年来有 许多促皮吸收剂出现（如氮酮）与 药物制成贴皮剂，以达到较持久疗 效，如硝酸甘油贴皮剂。
肝肠循环
• 经胆汁排入肠腔的药物部分可经 小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血 液循环，这种肝脏、胆汁、小肠 间的循环，称为肝肠循环。
• 乳汁排泄：哺乳婴儿可能受累。 • 唾液、汗液、泪液排泄：很少。 • 头发和皮肤排泄：有毒金属的检
测。
肺脏
• 是某些挥发性药物的主要排泄途 径，检测呼出气中的乙醇量是诊 断酒后驾车的快速简便的方法。
简单扩散 顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
滤过
是分子量较小的水溶性、极性 或非极性药物借助膜两侧的流体静 压和渗透压差通过膜孔，被水带到 低压侧的过程。如药物从肾小球的 滤过。
离子障 ( ion trapping )
大多数药物为弱酸性或弱碱性电解 质，在体内有不同程度地解离，非 解离型药物亲脂性高，易通过细胞 膜；解离型药物亲脂性低，不易通 过细胞膜。
分布
•定义：药物通过血液循环到 达各组织器官的过程
•影响因素：血浆蛋白结合、 与组织蛋白的亲和力、体液的 pH、局部血流量、特殊细胞屏 障（血脑、胎盘）
血浆蛋白结合
D
D+P DP
•临时储库：可逆性、暂时失活、
动态平衡（结合率）
血浆蛋白结合
D＋P
DP
[DP] [PT]
[D] KD +[D]
可逆性: 结合量与D、PT和KD 有关
（分子型+离子型）
[A-]
100
101
[A-] 0.0001
1.0001
pH和pKa决定药物分子解离多少
一般的规律是弱酸性药物在酸性 体液中(胃中)解离少,容易通过细胞膜, 即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液 中(小肠)解离少,容易通过细胞膜,主要 在小肠吸收。
吸收
•定义：药物自用药部位 进入血液循环的过程
由血-脑、血-脑脊液、脑脊液脑三种屏障。药物较难穿透。故 脑脊液中药物浓度总是低于血浆 浓度，这是大脑自我保护机制。
胎盘屏障(placenta barrier)
通透性与一般毛细管无显著差别， 几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进 入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对 胎儿发育有影响的药物。
血眼屏障(blood-eye barrier)
保泰松 + 双香豆素 → 出血不止
磺胺类置换体内胆红素 →使新生儿产生核黄疸
• 血浆蛋白过少或变质，蛋白 结合率↓，易中毒
局部器官血流量与再分布
以肝、肾、脑，心血流量多 IV 硫贲妥钠：（再分布）
先到血量多、类脂质高的 脑，迅速麻醉（起效快）
后到血量少的脂肪组织， 迅速清醒（维持时间短）
组织细胞结合
房水、晶状体、玻璃体的药物浓 度低于血液。滴眼液最适于眼部 用药。
代谢
药物作为一种异物进入体内后 ，机体要动员各种机制使药物发 生化学结构的改变，利于从体内 排出体外，这个过程称为代谢， 也称生物转化。
药物经过代谢作用后作用一 般均降低或完全消失，但也有经 代谢后药理作用或毒性反而增高 者，所以不能说代谢过程就是解 毒过程。
药物消除动力学
消除速率常数
dC/dt = - kCn
药物代动力学
2020年7月19日星期日
药物的 体内过程
组织器官
吸收
游离型药 结合型药
排泄
生物转化
药物的体内过程
跨膜转运 吸收 分布
生物转化 排泄
转运的类型
主动转运 简单扩散 易化扩散
滤过
主动转运 逆浓度差转运 消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散 顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
生物转化分两步
Ⅰ相反应：氧化、还原、水解 使多数药物灭活 Ⅱ相反应：结合 使药物极性增加
肝药酶
（微粒体细胞色素P-450酶系）
•是生物转化的主要酶 •选择性低、活性有限、个 体差异大
•易受药物诱导或抑制（诱 导剂、抑制剂）
排泄
药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官或分泌器官排除体外的转运 过程。 肾，胆汁，乳汁，肺，唾液．．．
•意义：药物作用的快慢 与其吸收速度相关
常见的给药途径
➢胃肠道给药有：口服、舌下及直 肠给药等。
➢胃肠道外给药：有静脉、皮下、 肌肉注射，吸入、皮肤给药等
吸收途径
➢静脉注射无吸收过程。 ➢皮下或肌肉注射给药只通过毛
细血管壁即可被吸收。
首关消除
➢口服给药先通过胃肠粘膜，大部分仍 在肠中吸收，经过毛细血管，首先进 入肝门静脉。有一些药物在通过肠粘 膜及肝脏时经肝脏灭活代谢使其进入 体循环的药量减少，称为首过消除。
• 药物与某些组织具有特殊的亲和 力，使这些组织中的药物浓度高 于血浆游离药物浓度，如碘主要 集中在甲状腺，钙沉积在骨骼。
体液pH与药物pKa
胞内pH7.0,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高， 弱碱性药胞内稍多 中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑 →血，再肾排出
血脑屏障(blood-brain barrier)
可饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性
•在吸收过程中，游离型药物与 血浆蛋白结合，反应平衡向右 移，有利于进一步吸收.
•在消除过程中，游离型药物被 除去，反应平衡左移，有利于 消除.
• 两种结合率高的药物可能竞争 与同一蛋白结合而发生置换现 象，增加血中游离型药物浓度 ，毒性可增加，例如：
• 肾脏是主要排泄器官。只有那些 经过生物转化的极性高、水溶性 代谢物不被再吸收而顺利排出。
• 碱化尿液使酸性药物在尿中离子 化，酸化尿液使碱性药物在尿中 离子化，利用离子障原理阻止药 物再吸收，加速其排泄。
消化道排泄
• 被分泌到胆汁内的药物及其 代谢产物经由胆道及胆总管 进入肠腔，然后随粪便排泄 出去。
➢体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 弱酸类药物
pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。
弱碱类药物
➢膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物 被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较
例：某弱酸性药物 pKa=5.4
血浆 pH=7.4
分子型
[HA] 1
胃液 pH=1.