降糖药物GLP1A和DDP-4简介
肠促胰素及其相关药物(DDP-4 GLP-1)
GLP-1 代谢特点及相关药物研发
食物摄入
GLP-1 释放
GLP-1 受体激动剂
给予药理浓度的 GLP-1
活性的 GLP-1(7-36)
GLP-1 释放入血后迅速被二肽酶 DPP-IV 所降解，其半衰期仅有2 分钟
DPP-4
DPP-4 抑制剂
提高生理浓度的 GLP-1
无活性的 GLP-1 (9-36)
1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 2. Pratley R, et al. Lancet. 2010;375:1447-1465. 3. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258.
2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降
进餐
20 * * * *
正常糖耐量 n=33 糖耐量受损 n=15 2型糖尿病 n=54
*
* *
GLP-1 (pmol/L)
15
10
5
0
0
60
120 时间 (min)
180
Байду номын сангаас
240
Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p<.05。
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
又称肠抑胃肽， 是由十二指肠和空肠黏膜K细胞产生的多肽，具有 促进胰岛素细胞增殖、存活，促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗的 作用。
• 胰高糖素样肽
（ glucagon -like peptide，GLP-1） GLP-1 是胰高血糖素原的衍生物， 是在胰岛α 细胞、回肠和结肠 黏膜L 细胞和脑干神经元中生成的多肽。作用明显高于GIP。
最新糖尿病药物(DPP4和GLP1)评价分析和分类汇总
一、糖尿病概述糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。
糖尿病的慢性高血糖状态与并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。
超重、高血压以及高脂血症往往与糖尿病并行存在。
Ι型糖尿病是因胰岛β细胞功能衰竭所致，易发生糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒。
Ι型糖尿病的主要治疗目标是通过恰当的胰岛素替代治疗、深入教育等来达到最佳的血糖控制水平。
II型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。
它包括不同程度的胰岛β细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝胰高血糖素代谢异常。
II 型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。
最终，即使在联合药物治疗和/或胰岛素治疗情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。
糖尿病的综合治疗，不仅应该着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。
糖尿病的治疗原则首先是控制饮食以及加强体育锻炼，当饮食、运动不能有效控制血糖时，则在此基础上，用药物干预治疗，且药物治疗须个体化。
在糖尿病人中，有90–95%的患者为II型糖尿病。
对于药物品种的选择，以及采用单药还是复方治疗方式，主要是依据疾病的严重程度、病人耐受性、医师或病人的偏好和治疗指南而定。
目前，市场上非胰岛素类糖尿病药物品种很多，呈现一种高竞争性的市场格局。
依据不同的治疗机理分为以下九种：1、α 糖苷酶抑制剂2、胰淀素受体激动剂类似物3、二甲双胍4、二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂5、格列奈类药物6、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂7、钠依赖的葡萄糖转运体-2（SGLT-2）抑制剂8、磺脲类药物9、噻唑烷二酮类药物本文聚焦目前的研发热点：二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠依赖的葡萄糖转运体-2（SGLT-2）抑制剂，关注这些药物的发展趋势和优劣势，以期对华润医药的抗糖尿病药物研发提供信息支持。
GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂大PK
临床综述doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.04.011在为大多数糖尿病患者制定个体化的治疗方案时，临床医生往往偏爱在生活方式干预的基础上首选二甲双胍。
目前，随着对2型糖尿病理解的深入，一系列新的降糖药涌现出来，使得2型糖尿病管理变得更加复杂。
最近，由美国糖尿病协会、美国临床内分泌学家协会、美国内分泌学会和欧洲糖尿病学会出版的糖尿病防治指南恰恰突出了这一点。
与既往不同的是，新版指南将以肠促胰岛素为基础的疗法（包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）纳入2型糖尿病治疗的基本路径中，GLP-1受体激动剂在临床上的应用尤为广泛。
既往研究证实，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可以通过其独特的作用机制来调节血糖稳态，使得它们在2型糖尿病治疗中争得一席之地。
就2型糖尿病的治疗而言，患者的治疗方案往往需要个体化以降低药物的副作用。
鉴于此，医生在制定治疗方案时，需要考虑药物在调节血糖稳态和降低A1C水平方面的作用机制，以及药物对体重、胰岛β细胞功能、空腹（FPG）和餐后血糖水平（PPG）的影响及其安全性、耐受性(尤其低血糖)、易用性和成本。
本文主要是通过七个前瞻性头对头临床试验，对以肠促胰岛素为基础的各类药物进行比较。
在这七个随机试验中，主要纳入了二甲双胍单药治疗血糖控制欠佳的患者。
试验总结见表1。
上述试验旨在帮助临床医生深入理解GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽和利拉鲁肽）和DPP-4抑制剂（如西格列汀和沙格列汀）的共性和个性。
再次强调的是，上述DPP-4抑制剂的比较试验中并为纳入利拉利汀，该药仅在文章最后给予简要说明。
试验结果见表2。
降糖作用临床试验结果表明，就降低A 1C 而言，GLP-1受体激动剂药物中利拉鲁肽的作用优于艾塞那肽， GLP-1受体激动剂的作用优于DPP-4抑制剂中的西格列汀。
表2结果显示，26周后，利拉鲁肽组A1C＜7.0％的人数超过艾塞那肽组；A1C 基线水平≥10％的患者治疗前后差异显著，但不受基线身体质量指数和既往降糖方案的影响。
新型降糖药GLP-1简介
DPP-4抑制剂 如：西格列汀等
GLP-1受体 激动剂
基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽
人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
利拉鲁肽 (Liraglutide,商品名诺和力)
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
新型降糖药GLP-1简介
汇报提纲
文献来源 肠促胰素类药物的发现和发展 基于GLP-1的两类药物 作用机制 临床应用
中国2型糖尿病防治指南（2010年版）
(2010版)首次 在我国将GLP1类似物列为 T2DM治疗推 荐用药
注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.
Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27.
肠促胰素类药物的发现和发展
❖ 1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡 萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促 胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的 特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞 的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。
医学基础知识复习重点：降糖药的分类及代表药物(5)
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二肽基肽酶-4二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，自2006年10月以来在全球80多个国家获得批准，2010年在中国上市。
它提高一种被称为“肠促胰岛激素”GLP-1的生理机制减少GLP-1在人体内的失活，通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。
目前二肽基肽酶已有多个产品上市，如西格列汀，沙格列汀，维格列汀。
GLP-1受体激动剂胰高血糖素多肽，GLP-1受体激动剂是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP两种主要的肠促胰素。
GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌、延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。
具有减轻体重作用，并且可能在降低血压等方面有较好的前景。
GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。
2004年发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。
GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子(使新生增加)、生长因子(使复制增强)和生存因子(使生存时间延长、凋亡减少)。
2005年FDA批准皮下制剂使用，如艾塞那肽，利拉鲁肽，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。
胰岛素及其类似药物胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一，胰岛素制剂在全球糖尿病药物中的使用量也位居第一。
对于1型糖尿病患者，胰岛素是唯一治疗药物，此外，约有30-40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。
目前国内外多家研究机构都在加紧对胰岛素非注射剂的研发。
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GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯概要
血糖 (mg/dL)
300
200
100
******* *
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
安慰剂 (PBO) 人GLP-1
20
10
* * **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10) Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
格列本脲
胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而
成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神
经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另
一种肠促胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705
酶切
Intact GLP-1 (pmol/L)
1000
正常人(n=6) 2型糖尿病患者(n=6)
500
0 –5 5 15 25 35 45
时间 (分钟)
高清除率 (4–9 LV bolus 2.5–25.0 nmol/L)
Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:4128–34; Vilsbøll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4
GLP-1与DPP-4资料
Improved Physiologic HyGpluercgolsyeceCmoniatrol
DPP-4 Inhibitor
X DPP-4
Enzyme
Inactive incretins
Glucagon
from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent
DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4
1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型 糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1
1985：发现第2种肠 促胰素：GLP-11
2005：更多研究表明GLP-1 的非葡萄糖依赖性4
1930
1950
1932：第1次使用“肠促胰 素”的概念：来自肠道的 一种可以调节进食后胰岛 素分泌的物质1
1.Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.
Arateus第一次使用 “糖尿病”(Diabetes)
口服药物，如磺脲类、 二 甲双胍等陆续用于临床
病因认识不断丰富新型药 物如GLP-1、DPP-4抑制剂
等用于临床
各大指南对GLP-1和 DPP-4抑制剂地位的确定
出路探索-来自ADA的声音：肠促胰素
Bangting奖 (2014 第74届 ADA年会)
GLP-1对胰腺β细胞的生理作用
GLP-1
cAMP信号系统
GLP-1受体
胞膜
PI3K信号系统
↑β细胞胰岛素
基因表达
↑葡萄糖依赖性
胰岛素分泌
↑β细胞增殖
降糖药之五朵金花
---DDP-Ⅳ抑制剂
老年病内分泌科 张国栋 2018.6
内容：
1.GLP-1与DDP-Ⅳ的发现及作用 2.国内上市的五种DDP-Ⅳ抑制剂概述 3.西格列汀说明书
1.GLP-1 与DDP-Ⅳ的发现及作用
上世纪60年代，试验发现口服葡萄糖对胰岛素 分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的 效应被称为“肠促胰素效应”，而Perley等人进 一步研究证实，这种“肠促胰素效应”所产生的 胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
1.GLP-1 与DDP-Ⅳ的发现及作用
1. GLP-1 与DDP-Ⅳ的发现及作用
研究证实，肠促胰素是人体内一种肠源性激素， 在进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，并减少 胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。
肠促胰素主要GLP(胰高血糖素样肽)和GIP(糖依赖性胰岛素释 放肽)组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起 着更为重要的作用。
3.西格列汀说明书（节选）
[规格] (1)25mg; (2)50mg; (3)100mg（以西格列汀计）
[用法用量] 本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。
肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大
约为男性 ≤ 1.7 mg/dL（ 150 ）和女性 ≤ 1.5 mg/dL（ 130 ）服用本品时，不需要调整剂量。 中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30至< 50 mL/min，相应的血清肌酐
水平大约为男性 > 1.7至≤ 3.0 mg/dL和女性 > 1.5至≤ 2.5 mg/dL）服用本品时，剂量 调整为50 mg每日一次。
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常见的GLP-1RA
随着相关研究的不断深入，临床应用经验的不断积累，GLP-1RA 在国内外糖尿病 治疗指南中的地位逐渐提升。GLP-1RA 从2009年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿
病研究学会（EASD）首次在指南中推荐纳入治疗流程，目前已成为继二甲双胍之后的
首选药物之一。 GLP-1RA 包括多肽和小分子化合物，在短短的几年中，多肽、血浆白蛋白重组肽、 生物表达重组肽等制剂先后问世，以下GLP-1RA 有些已经在临床应用中，有些仍在发 展临床试验过程中：①艾塞那肽注射液（商品名：百泌达，Byetta）；②利拉鲁肽注 射液（商品名：诺和力，Victoza）；③艾塞那肽长效制剂（商品名：Bydureon）；④ 利西拉来Lixisenatide（商品名（Lyxumia）；⑤ 阿必鲁肽（Albiglutide）；⑥ 杜拉糖肽
验。
5.孕妇与哺乳期用药 妊娠期妇女使用安全性未知。动物实 验证实其可经乳汁分泌，故哺乳期不 推荐使用。
T1DM 患者在胰岛素基础上加用利拉
鲁肽可减少胰岛素剂量、降低体重、 减少低血糖发生率，但在HbA1c及血
糖变异性方面与安慰剂相比差异无统
计学意义。
二肽激酶抑制剂
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现 口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象 被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛 素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α
症、免疫等相关：
① 心血管保护作用； ② 肾脏保护作用； ③ 视网膜保护作用； ④ 周围神经保护作用；
*指仅有动物实验支持或临床实验未见显著性差 异。
胞凋亡。
4.降低体重 作用于大脑中枢引起饱腹感，降低食 欲。
1.不良反应 ① 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻， 4-8周可缓解； ② 注射部位局部反应；
4.未成年人用药 目前二甲双胍和胰岛素是唯一批准用 于治疗未成年糖尿病患者的药物。 GLP-1RA仍需多中心长时期随机对照实
安全性与耐受性
③ 胰腺炎&胰腺癌：禁用于胰腺炎患
者。 2.免疫原性 8%-74%患者会产生GLP-1RA抗体，但 该抗体不影响疗效。 3.T1DM患者使用 暂无指南推荐。Dejgaard 等研究发现
衰期极短，大约仅1-2分钟，很快被二肽基肽酶（DPP-4）所降解失去活性，基
于GLP-1的诸多优点，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist， GLP-1RA）应 运而生，其在结构上类似于内源性GLP-1，又可以防止被DPP-4降解，延长作用 时间，充分发挥作用。
GLP-1 受体激动剂与 DDP-4 抑制剂相关进展
2018-12-16
ห้องสมุดไป่ตู้
GLP-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现 口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象 被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛 素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α 细胞没有作用，GLP-1对胰高血糖素的抑制被GIP拮抗，因而限制了其临床应用 前景。而GLP-1水平在T2DM 中明显减少，且其依赖葡萄糖浓度度性的方式促进 胰岛素的合成和分泌，抑制α细胞分泌，抑制β 细胞凋亡、促进细胞增殖和新生， 延缓胃排空等多种生理优势在临床上受到广泛的关注。但由于人天然的GLP-1半 衰期极短，大约仅1-2分钟，很快被二肽基肽酶（DPP-4）所降解失去活性，基 于GLP-1的诸多优点，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist， GLP-1RA）应 运而生，其在结构上类似于内源性GLP-1，又可以防止被DPP-4降解，延长作用 时间，充分发挥作用。
细胞没有作用，GLP-1对胰高血糖素的抑制被GIP拮抗，因而限制了其临床应用
前景。而GLP-1水平在T2DM 中明显减少，且其依赖葡萄糖浓度度性的方式促进 胰岛素的合成和分泌，抑制α细胞分泌，抑制β 细胞凋亡、促进细胞增殖和新生， 延缓胃排空等多种生理优势在临床上受到广泛的关注。但由于人天然的GLP-1半
Dulaglutide（商品名：Trulicity）；⑦ 索马鲁肽（Semaglutide）；⑧他司鲁肽
（Taspoglutide）由于注射局部皮肤反应和胃肠道不良反应已停止开发。GLP-1RA 和长 效胰岛素的复方制剂，目前有两种混合制剂：①德谷胰岛素/利拉鲁肽（商品名： Xultophy）；② 甘精胰岛素/利西拉来（商品名：LixiLan）。
GLP-1RA特点
1.降糖作用 可同时降低空腹血糖、餐后血糖及糖 化血红蛋白水平。 2.低血糖风险
5.对糖尿病并发症的作用* GLP-1受体广泛分布在神经系统、眼、 心、肾等组织，其生理作用还可能与 血管功能、细胞凋亡、氧化应激、炎
因其胰岛素依赖的作用方式，单药应
用引起低血糖风险极低（6.4%, LixiLanO Trial）。 3.对β 细胞功能的影响 恢复胰岛素分泌功能及改善胰岛素敏 感性。体外实验证明：GLP-1可减轻内 质网应激、改善线粒体功能及促进抗 凋亡分子Bcl-2和Bcl-xl表达，抑制β细