新型降糖药glp1简介课件
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GLP-1与2型糖尿病王泽想课件PPT
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利拉鲁肽
利拉鲁肽是一种长效GLP-1类似 物，具有长达24小时的药效，为
患者提供了方便的给药方式。
贝那鲁肽
贝那鲁肽是国内自主研发的GLP1类似物，其降糖效果和安全性 已得到临床验证，为国内患者提
供了更多的治疗选择。
正在研发的glp-1类似物
Taspoglutide
Taspoglutide是一种新型的GLP1类似物，目前正处于临床试验阶 段，具有潜在的治疗前景。
联合治疗
glp-1受体激动剂可以与 其他降糖药物联合使用， 如二甲双胍、磺脲类药物 等，以提高治疗效果。
生活方式干预
在药物治疗的同时，合理 的生活方式干预也是必要 的，包括饮食控制、运动 锻炼和减轻体重等。
03 glp-1类似物的研发与进 展
已上市的glp-1类似物
艾塞那肽
作为第一个上市的GLP-1类似物， 艾塞那肽能够模拟GLP-1的生理 作用，有效降低血糖水平，已广 泛应用于临床治疗2型糖尿病。
中的疗效差异。
探索glp-1与其他药物的联合应 用，以提高治疗效果，减少不良
反应。
深入研究glp-1的作用机制，为 未来开发更加有效的药物提供理
论支持。
对患者的建议
遵循医生的治疗建议， 按时服药，不擅自更 改剂量或停药。
保持健康的生活方式， 合理饮食、适当运动、 控制体重。
注意监测血糖水平， 及时调整治疗方案。
glp-1还能抑制食欲和减少食物摄入， 有助于减轻体重和控制肥胖，这对于 2型糖尿病患者来说是非常重要的。
glp-1主要通过增加胰岛素分泌和减 少胰高血糖素释放来降低血糖水平， 从而有效控制2型糖尿病患者的血糖。
GLP-1相关背景幻灯PPT课件
.
180 13
T2DM患者肠促胰素效应减弱
胰岛素 (mU/L) (nmol/L) 胰岛素 (mU/L) (nmol/L)
对照
80
60
40
20
*******
0
01 02
60 120
时间（分）
•P≤0.05 口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较 • IR：免疫反应; IV=i静脉注射.
Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.
.
8
GLGPL-P1-1的的疗疗效:效剂量: 反剂应量关系反应关系
呕吐 腹泻 恶心 腹痛
增加血浆GLP-1浓度
食欲 食物摄取 = 体重减轻
GLP-1的水平 GLP-1受体激动剂
胃排空
胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 = 改善血糖控制
GLP-1 作用.
药理效应
生理效应
GLP-1 水平 DPP-4 抑制剂
and non-insulin-dependent diabetic (n=10) subjects
-60
0
60 120 180 240 300
葡萄糖摄取时间（分钟）
.
4
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381–1390.
葡萄糖(mmol/l)
T2DM的肠促胰素效应
血糖增高
血糖稳态：正常血糖水平（90mg/100ml）
血糖降低
血糖升至 正常水平
糖原 葡萄糖
胰高糖素 分解
胰腺
肝脏
胰高糖素
2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素
葡萄糖 mmol/l
胰岛素 pmol/l
(优质课件)GLP-1及利拉鲁肽整体介绍
• 其作用是通过特异受体介导的
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
11
GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用
β
胰腺
5
2型糖尿病中肠促胰素作用减弱
正常人
80
60
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
80
60
2型糖尿病患者
胰岛素 (mU/L)
40
20 * * * * * * *
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
40 *
** 20
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
- 利拉鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较
3
肠促胰素(incretin)的发现
• 1932年，拉贝尔（La Barre）：
– 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素 (incretins)。
• 1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：
glp-1简介
自上世纪60年代发现胰高血糖素样肽-1(简称GLP-1）以来，对GLP-1的研究层出不穷。
GLP-1早期研究主要聚焦GLP-1的肠促胰素概念及其直接的生物效应，而最近GLP-1研究逐步深入到GLP-1作为神经递质在中枢调控中的作用及其代谢产物如GLP-1（9-36）对其生理作用的承接。
本栏汇总了GLP-1生理作用和机制研究的最新进展，以丰富我们对GLP-1的全面理解。
GLP-1的分泌和表达GLP-1由胰高血糖素原基因表达，肠粘膜L细胞、胰岛α细胞、及神经元均有该基因存在。
胰岛α细胞中胰高血糖素原基因表达的主要产物是胰高血糖素（glucagon），而肠道L细胞和神经元中胰高血糖素原基因的表达产物是GLP-1(glucagon-likepeptide1)。
GLP-1有两种生物活性形式，分别为GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺，GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺。
GLP-1作为肠促胰素的概念广为所知：肠道L细胞分泌的，具有葡萄糖依赖的胰岛素促泌作用、抑制胰高血糖素分泌、刺激β细胞增殖分化和抑制β细胞凋亡、抑制食欲及摄食、延缓胃排空，能恢复2型糖尿病患者受损“肠促胰素效应”，是一类新型的糖尿病治疗药物。
中枢神经系统（CNS）分泌的GLP-1：早在1990年Liu等人借助放射免疫法证实在啮齿动物的下丘脑和脑干内存在高浓度的GLP-1，之后的研究证实在脑干和孤束核能够表达GLP-1（1）。
GLP-1受体也在中枢神经系统广泛表达，在嗅球、额叶皮层、伏隔核、隔核、杏仁核和海马等都有分布（1）。
Huiyuan Zheng等人的最新研究也证实人延髓中存在GLP-1的阳性神经元（2）。
作为神经递质存在的GLP-1，可能通过脑-肠-GLP轴的形式参与食欲抑制、中枢神经内稳态的信号调节。
胰岛α细胞也可分泌GLP-1：Marchetti等人发现正常的α细胞可分泌GLP-1，而Ellingsgaard等人也发现白细胞介素-6（IL-6）可诱导人α细胞生成GLP-1（3，4），目前尚不清楚正常完好无损胰岛α细胞分泌GLP-1的功能意义及程度。
GLP-1的临床应用医学PPT课件
同左
胰高糖素分泌
降低
降低
胃排空速率
延缓
无影响
血压
降低
降低
心率
无影响或轻度增加（0-2bpm）
中度增加（2-5bpm）
体重减轻
1-5Kg
2-5Kg
恶心
20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
20-40% 快速减弱 （4-8周）
*
GLP-1
艾塞那肽
(7-37) 酰胺
1986至1987年， Drucker和Orskov等发现。
*
胰高糖素原
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
肠道L细胞内酶解
GLP-1(37个AA)
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的 完整性
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
2012年中国上市
诺华
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
2013年中国上市
勃林格殷格翰
阿格列汀（alogliptin)
尼欣那
2013年12月中国上市
日本武田/赛诺菲
*
四、临床应用
(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。
√
不推荐
不推荐
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
不推荐转氨酶>正常上限3倍
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
√
√
√
胰高糖素分泌
降低
降低
胃排空速率
延缓
无影响
血压
降低
降低
心率
无影响或轻度增加（0-2bpm）
中度增加（2-5bpm）
体重减轻
1-5Kg
2-5Kg
恶心
20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
20-40% 快速减弱 （4-8周）
*
GLP-1
艾塞那肽
(7-37) 酰胺
1986至1987年， Drucker和Orskov等发现。
*
胰高糖素原
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
肠道L细胞内酶解
GLP-1(37个AA)
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的 完整性
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
2012年中国上市
诺华
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
2013年中国上市
勃林格殷格翰
阿格列汀（alogliptin)
尼欣那
2013年12月中国上市
日本武田/赛诺菲
*
四、临床应用
(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。
√
不推荐
不推荐
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
不推荐转氨酶>正常上限3倍
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
√
√
√
新型降糖药1 PPT
西格列汀
• 适应症：适用于2型运动，饮食、药物控制不佳患者，当单独使 用二甲双胍血糖控制不佳时可与二甲双胍联用。
• 用法用量：单药推荐剂量100mg，每日一次。食物不影响吸收 。
• 药动学：服药后1-4h后血浆药物浓度达峰值，半衰期12小时， 主要以原型从尿中排泄。
西格列汀
注意事项：
•不用于1型糖尿病或酮症酸中毒患者。
GLP-1对胰岛功能的调节作用具有高度的葡萄糖依赖性
GLP-1的胰岛素促 泌作用
5mmol/L
胰高血糖素的升糖作用
2型糖尿病药物的新靶点--GLP-1
2型糖尿病 肠促胰素效应受损
GLP-1浓度升高幅度减少
GLP-1
靶点
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
肠促胰素类降糖药物的发现
天然的GLP-1在体内血浆半衰期不足2min，可被二肽基肽酶-4(DPP-4) 快速降解
人体的GLP-1具有多效性干预
胰腺
胰岛素分泌 (葡萄糖依赖) 胰岛素合成
ß细胞增殖 ß细胞死亡
胰高血糖素分泌
心血管
心脏保护
心功能
降脂
血管内皮功能
GLP-1受体广泛分布于人体多种组织和器官
大脑 神经保护 食欲
肝脏 肝糖输出
胃肠道 减少动力 延迟排空
肌肉脂肪组织
减轻体重
葡萄糖摄取和储存
葡萄糖浓度依赖性激素
艾塞那肽
人GLP-1类似物 利拉鲁肽
• 同源性高(约97%) • 半衰期长（11-15h）
肠促胰岛素适应症
适用于： • 适用于单用二甲双胍、磺酰脲类等药物，以及二甲
双胍合用磺酰脲类等药物血糖仍控制不佳的患者。
• 肥胖或因降糖治疗体重增加过多的患者。
GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病PPT课件02
体重变化 (kg)
LEAD-1 联合SU
LEAD-2 联合二甲双胍
2.5
2.1
2.0
1.5
1.0
1.0
0.5
0.0
ห้องสมุดไป่ตู้
0.3*
-0.5
-1.0
-1.5
-0.2*
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-2.6* -2.8*
*与对照药物有显著差异
1796研究 联合二甲双胍
0.1*
-2.2* -2.4*
利拉鲁肽1.2 mg
传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加
UKPDS
传统治疗*
格列苯脲
二甲双胍
胰岛素
8
7
6
HbA1c 中位数(%)
体重变化 (kg)
5
4
3
推荐治疗达标目标
<7.0%†
2
1
6.2%-正常值上限
0
0
随机化后时间（年）
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南.
利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心
周计算16发生恶心的患者比例 – 安全性人群
14
12
患者数 (%)
10
8
6
4
2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
时间 (周)
L利ira拉gl鲁ut肽ide 1.8 mg
Li利ra拉glu鲁ti肽de 1.2 mg
Glim格e列pir美id脲e
一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更 多
降糖药物GLP1A和DDP-4简介.ppt
5.对糖尿病并发症的作用*
GLP-1受体广泛分布在神经系统、眼、 心、肾等组织，其生理作用还可能与 血管功能、细胞凋亡、氧化应激、炎 症、免疫等相关： ① 心血管保护作用； ② 肾脏保护作用； ③ 视网膜保护作用； ④ 周围神经保护作用；
*指仅有动物实验支持或临床实验未见显著性差 异。
GLP 特点
1.不良反应
① 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻， 4-8周可缓解；
② 注射部位局部反应； ③ 胰腺炎&胰腺癌：禁用于胰腺炎患
者。 2.免疫原 3.T1DM患者使用
暂无指南推荐。Dejgaard 等研究发现 T1DM 患者在胰岛素基础上加用利拉 鲁肽可减少胰岛素剂量、降低体重、 减少低血糖发生率，但在HbA1c及血 糖变异性方面与安慰剂相比差异无统 计学意义。
4.未成年人用药
目前二甲双胍和胰岛素是唯一批准用 于治疗未成年糖尿病患者的药物。 GLP-1RA仍需多中心长时期随机对照实 验。 5.孕妇与哺乳期用药
妊娠期妇女使用安全性未知。动物实 验证实其可经乳汁分泌，故哺乳期不 推荐使用。
安全
二肽激酶抑制剂
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现 口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象 被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛 素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α 细胞没有作用，GLP-1对胰高血糖素的抑制被GIP拮抗，因而限制了其临床应用 前景。而GLP-1水平在T2DM 中明显减少，且其依赖葡萄糖浓度度性的方式促进 胰岛素的合成和分泌，抑制α细胞分泌，抑制β 细胞凋亡、促进细胞增殖和新生， 延缓胃排空等多种生理优势在临床上受到广泛的关注。但由于人天然的GLP-1半 衰期极短，大约仅1-2分钟，很快被二肽基肽酶（DPP-4）所降解失去活性，基 于GLP-1的诸多优点，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist， GLP-1RA）应 运而生，其在结构上类似于内源性GLP-1，又可以防止被DPP-4降解，延长作用 时间，充分发挥作用。
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基于GLP-1的药物
利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力)
C-16棕榈酰脂肪酸
长效人GLP-1类似物
与天然GLP-1 高度同源(97 %)
其分子结构是在天然GLP-1 分子结构上更换了一 个氨基酸, 并增加了一个16 碳棕榈酰侧链, 由于这个
脂肪酸侧链的存在, 使其不易被降解, 且能与白蛋白
GLP-1药物研究进展
2018/7/14
汇报提纲
文献来源
肠促胰素类药物的发现和发展
基于GLP-1的两类药物
作用机制 临床应用
中国2型糖尿病防治指南（2010年版）
(2010版)首 次在我国将 GLP-1类似 物列为
T2DM治疗
推荐用药
注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1
基于肠促胰素 的治疗
DPP-4抑制剂 如：西格列汀等
GLP-1受体 激动剂
基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽
人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽
基于GLP(Exenatide,商品名百泌达) (Liraglutide,商品名诺和力)
基于GLP-1的药物
艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达)
短效GLP-1受体激动剂
2005年首个获准的GLP-1 类似物 是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽 有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被 水解 不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除 率<30ml/min)
HOMA-B (%)
35.1√ 31.7 √ 9.5**×
P/IR
-0.08 √ -0.08 √ -0.01*’++×
格列美脲2- 4mg Qd(n=490)
艾塞那肽10ug Bid(n=231) 安慰剂(n=524)
31.8 √
5.7*× 7.4*’+×
-0.02*’++×
-0.10 √ 0.03*’+×
作用机制
Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol.2007;132;2131-57.
临床应用(临床疗效 )
☻显著的降糖效果 ☻低血糖发生率低 ☻降低体重、收缩压 ☻改善血脂紊乱的作用 ☻改善β细胞功能
临床应用(临床疗效 )
LEAD研究荟萃分析：
治疗
利拉鲁肽1.8mg Qd(n=1363) 利拉鲁肽1.2mg Qd(n=896) 罗格列酮4mg Qd(n=231)
*p<0.0001和**p<0.05VS利拉鲁肽1.8mg;++p<0.001VS利拉鲁肽1.2mg HOMA-B,β细胞功能评价稳态模型；P/IR, 胰岛素原:胰岛素比值:β细胞压力测定
GLP-1药物可改善胰岛β细胞功能 仅利拉鲁肽可改善β细胞的两个功能 早期使用利拉鲁肽可以显著改善T2DM的β细胞功能 Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P)
当血糖升高时刺激胰岛素释放。
Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27.
肠促胰素类药物的发现和发展
1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄
糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素 效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰
高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛
素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素 分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆 和序列测定过程中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编 码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和 结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分 泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.
肠促胰素类药物的发现和发展
1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现
并命名了肠抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现
临床应用(适应证)
适用于成人T2DM
GLP-1受体激动剂国内批准的适应症
药物 生活方式治疗 血糖控制不佳 时 二甲双胍单药 治疗血糖控制 不佳时 √ √ 磺脲类单药 治疗血糖控 制不佳时 √ √ 二甲双胍与磺脲 类联合治疗血糖 控制不佳时 √
结合从而增加代谢稳定性 T1/2=13h
有效作用时间达24 小时
基于GLP-1的药物
利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽
项目 用法 同源性 抗体是否影响降糖疗效 利拉鲁肽 QD 高（97%） 无影响 艾塞那肽 BID 低（53%） 高滴度影响降糖
恶心持续时间 HbAlc降低
短 大
长 较小
Buse JB.et ncent,2009;374:39-47.
在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促
胰素”(incretin)。 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与
胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间
的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素 或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，
肠促胰素类药物的发现和发展
被DPP-4降解
给予外源性 GLP-1 以调 节血糖是一 种治疗 T2DM的可 行方案？
天 然 人
GLP-1
T1/2=1.5-2.1min
对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似 选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活
基于GLP-1的药物