药物不良反应证据的严格评价
药品不良反应事件报告和监测管理办法
药品不良反应/事件报告和监测管理办法为加强药品安全监管，做好药品的安全监测工作，保证患者用药安全、有效，根据《中华人民共和国药品管理法》《处方管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《突发公共卫生事件应急条例》《医院中药饮片质量管理规范》等法律法规，结合我院实际，制定本办法。
一、组织机构医院药事管理与药物治疗学委员会（以下简称〃药事委员会〃）负责指导全院药品不良反应日常监测工作。
下设药品不良反应/事件监测工作组，由主管院长任组长，领导小组成员由药剂科负责人、医务部负责人、护理部负责人、临床各科主任、护士长、各药房负责人、临床药师等组成。
药剂科负责宣传、组织、实施，并指定专职或兼职人员为药品不良反应/事件监测联络员，负责全院药品不良反应/事件的报告和监测工作。
二、报告与处置（一）报告原则：实行可疑即报的原则，即可能与用药有关的不良反应均应有详细记录、分析、调查、评价、处理。
（二）报告要求：真实、准确、完整。
（三）报告时限：医院发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。
有随访信息的，应当及时报告。
（四）报告责任人：医、护、药人员均为报告责任人。
各临床科室主任、护士长负责本病区不良反应/事件的监测工作；药品不良反应/事件的日常收集整理工作由药剂科负责。
（五）医院建立药品不良反应/事件监测上报平台，各科室科主任和护士长为本科室药品不良反应/事件报告和监测管理联络员。
一旦发现药品不良反应，应详细记录、调查，认真填写《药品不良反应/事件报告表》，并上报药剂科。
（六）药师接到临床科室填写的药品不良反应/事件报告表后，必须立即到病人床前询问情况、查阅病历，与医师共同进行因果关系评价，提出对药品不良反应/事件的处理意见。
（七）医院药品不良反应/事件监测联络员负责将全院收集的药品不良反应/事件报告及时上报国家药品不良反应监测网，并负责将填报的药品不良反应/事件报告表存档。
药品不良反应监测报告制度
药品不良反应监测报告制度一、目的为进一步做好医院药品不良反应（ADR）监测工作，减少药品不良反应的发生，促进临床合理用药，提高药物治疗水平，确保医疗、护理质量安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》等相关规定，制定《药品不良反应监测报告制度》。
一、参考文件1.《药品不良反应报告和监测管理办法》卫生部令第81号 2011年2.《中华人民共和国药品管理法》中华人民共和国主席令第31号2019年12月1日三、名词定义1.药品不良反应：合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的有害反应，包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、特异质反应、继发性反应、依赖性、致畸致癌、突变等。
2.新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。
说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或频率与说明书描述不一致或更严重，按照新的药品不良反应处理。
3.药品严重不良反应：因服用药品引起以下损害情形之一的反应。
（1）导致死亡。
（2）危及生命。
（3）致癌、致畸、致出生缺陷。
（4）导致显著的或永久的人体伤残或器官功能损伤。
（5）导致住院或者住院时间延长。
（6）导致其他重要医学事件，若不进行治疗，可能出现上述所列情况。
4.群体不良反应/事件：同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。
四、内容（一）为加强药品不良反应收集报告管理工作，医院成立药品不良反应监测管理小组，制定管理小组工作职责，负责药品不良反应监测管理的监督实施。
（二）医院各临床科室及药剂科在药品的使用和管理工作中要注意监测药物在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，即药品不良反应。
发生药品不良反应后需进行详细记录、分析和处理，按药品不良反应报告表要求，并按规定报告。
（三）药品不良反应监测报告范围1.上市五年以内的药品和被列为国家重点监测的药品，应报告该药品引起的所有可疑不良反应。
药物不良反应证据的分析与评价课件
反应程度 患者数 ADR发生率(%) 严重 致死 严重 致死 严重 22502 28872 28017 17753 50519 2.1 0.19 0.7 0.13 6.7
致死
46625
0.32
22
J A M A 1998;279:1200~1205
美国ADR统计
因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位, 前五位如下: ①心脏病 743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因 的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 23 FDA网
谢及排泄
肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄
18
明确ADR的责任
《药品不良反应监测管理办法》明确规定 ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质 量事故的依据。
ADR≠质量事故 ADR≠医疗事故 ADR≠个体差异
19
一、当代ADR的特点
药物的ADR——全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重
门诊患者ADR发生率
背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35% 方法：前瞻性Cohort研究(1999,11~2000,3) 对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名>18岁门诊患 者,4周内至少用过一种处方药 结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次 (27/100人) ,其中严重ADR24件(13%); 改善51件(58%);可预防者20件(11%) ;不可预防者110 件(61%);在 改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%); 2,涉及药物：最多的是SSRI 10%, 阻滞剂9%, ACEI 8%, NSAID 8% 3,多因素分析：并用药物种数显著相关 结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人： 6/100人),但其中>1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减 少ADR的重要措施之一。 24 N Engl J Med 2003;348：1556~1564
药品不良反应的判断方法与依据
第一节药品不良反应的判断方法与依据药品不良反应的判断正确与否，关键在于是否具有正确的临床思维。
临床思维方法是认识疾病、判断疾病和治疗疾病所采用的一种逻辑思维方法，包括临床实践和科学思维两大要素。
在药品不良反应发生时，如何对其进行判断要经过以下几个步骤。
⑴根据所发生的用药线索和信息去寻找更多的判断依据。
⑵通过不同的推理思维，包括演绎推理（疾病—用药—疾病）、归纳推理（药物和疾病、药物和药物）以及⑶⑷我国2004年3并（表1）。
表1 药品不良反应判断标准合理的时间顺序已知药物的反应类型去除原因可以改善再次给药重复出现反应可有另外解释肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－﹙±﹚？？﹙±﹚？可能无关＋－﹙±﹚？？﹙±﹚？待评价需要补充材料才能评价无法评价评价的必需资料无法获得“＋”表示肯定；“－”表示否定；“±”表示难以肯定或否定；“？”表示不明2 -1 0⑹再次给药后是否复发1 0 0⑺由体内药物测定可否判断为毒性反应1 0 0⑻剂量增大不良反应是否加重剂量减少不良反应是否减轻-1 1 0 ⑼使用安慰剂后是否仍发生反应1 0 0 ⑽有否其他能判断为不良反应的证据？∑判断标准：①≥9，肯定是不良反应；②5~8，很可能是不良反应；③1~4，有可能是不良反应；④≤0，不可能是不良反应针对具体病例进行分析，逐项对照打分，根据计分结果，依据标准就能对已发生的ADR进行判断。
药品不良反应的判断原则如下：①有明确的用药史；②用药前无类似阳性体征；③符合该药已知的不良反应类型；④停用该药症状减轻或消失；⑤不能用原患疾病解释病情变化；⑥既往有同类药品不良反应史；⑦家族中有同类第二节定。
措施。
药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位的药品不良反应监测和报告工作，发现可能与用药有关的不良反应，应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。
不良反应判定标准
不良反应判定标准
不良反应判定标准通常包括以下几个方面：
1. 发生时间：不良反应是否在药物使用后出现，以及出现的时间与药物使用的时间关系。
2. 严重程度：不良反应的严重程度通常根据其对患者的影响程度进行评估，如轻微、中度、重度等。
3. 因果关系：评估不良反应是否与药物使用存在因果关系，即是否是药物导致的不良反应。
4. 可重复性：不良反应是否在再次使用相同药物时再次出现。
5. 预期性：不良反应是否在药物说明书中已经列出，或者是否是已知的药物不良反应。
6. 排除其他原因：排除其他可能导致不良反应的原因，如疾病本身、其他药物、环境因素等。
综合考虑以上因素，可以对不良反应进行判定。
如果不良反应被判定为与药物使用有关，医生可能会建议患者停止使用该药物或调整剂量，以减少不良反应的发生。
常见严重药品不良反应技术规范及评价标准
添加标题
药品不良反应的发生 与药物种类、用药途 径、用药剂量以及患 者的个体差异等多种
因素有关。
添加标题
为了保障公众用药安全， 需要不断完善药品不良 反应监测和报告制度， 加强药品不良反应信息 收集和分析，及时采取 应对措施，减少药品不 良反应的发生和危害。
副作用：药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用 毒性反应：药物引起的机体器质性损害 后遗效应：停药后机体器质性损害尚未恢复 过敏反应：个体差异引起的药物过敏反应
药品不良反应监管与处罚：加强药品不良反应监 管，对违反药品不良反应规定的单位和个人进行 处罚，维护药品市场秩序。
关联性评价：确定 药品与不良反应之 间的因果关系
严重性评价：评 估不良反应的严 重程度
普遍性评价：考虑 不良反应在同类药 品中的普遍性
风险效益评价：综 合考虑药品的治疗 效果与不良反应的 风险和效益
添加标题
添加标题
挑战分析：随着新药的不断涌现和临 床应用的广泛，药品不良反应的监测 和评价标准将面临更大的挑战和压力
应对策略：加强药品监管部门的监 管力度，提高医疗机构的监测能力， 加强公众用药安全意识教育
汇报人：
明确药品注册 申请书的目的
和意义
详细描述药品 的成分、剂型、 适应症等信息
阐述药品的安 全性和有效性
评估结果
说明药品注册 申请书撰写过 程中的注意事
项
强调药品注册 申请书的重要
性和必要性
严格遵守药品 生产法规和标
准操作规程
对原料、辅料、 确保生产设备、
包装材料等质 工艺和检验方
量进行严格把 法的准确性和
促进药品安全监管：规范药品不良反应 的监测、报告和评价，有助于及时发现 并控制药品风险，保障公众用药安全。
严重不良反应判定评价标准
常见严重药品不良反应技术规范及评价标准过敏性休克药品不良反应判定评价标准过敏性休克是外界某些抗原性物质进入机体后，主要通过免疫机制在短时间内发生的强烈全身变态反应综合征，由于抗体与抗原结合使机体释放一些生物活性物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺和血小板激活因子等，导致全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，血压下降达休克水平。
过敏性休克的表现与程度，依机体免疫反应强度、用药途径等的不同而存在很大差别。
通常突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。
一、过敏性休克的临床特点1、皮肤粘膜表现：往往是过敏性休克最早且最常出现的征兆，包括有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
2、呼吸系统表现：胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
3、心血管系统表现常可见血压迅速下降，收缩压降至90mmHg 以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmHg病人还出现心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
4、神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
5、消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。
二、药品不良反应/事件病例报告中，过敏性休克的判定标准1、血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的1-2个指标即可判定；2、报告情况符合血压诊断标准，同时临床过程描述中有抗过敏治疗经历，如“肾上腺素、糖皮质激素”治疗后好转的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”；3、报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”，如不良反应过程描述欠缺多，请报告人追踪原始病例，补充报告情况。
三、关联性评价关联性评价按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。
常见严重药品不良反应判定标准
不合格病例举例
• 此病例有症状，但无血压值，怎能判断为过敏性休克？
严重过敏样反应评价标准
1、患者表现类似于过敏性休克，但药品不良反应过 程描述里无或达不到休克血压指标的严重不良反 应；
2、患者出现累及三个（含）以上系统、且必须含呼 吸系统或心血管系统或神经系统损害的严重不良 反应；
3、患者出现累及三个（含）以上系统损害的不良反 应，且需要抢救或者住院治疗才可恢复的严重不 良反应。 注：如不属于严重过敏样反应，不良反应名 称按具体症状填写。
• 符合上述任何一条者，即判定为慢性肾损伤。
严重肾损害判定评价标准
• 3．少尿或无尿 • 少尿：24小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于
17ml。 • 无尿：24小时尿量少于100ml，12小时完全无尿。 • 4．报告人认定为急性肾衰竭、慢性肾损害而无明
确证据反驳的病例。 • 当符合上述1～4条中的任何一条时，判定为肾损
3、报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息 无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过 敏性休克”，如不良反应过程描述欠缺多，请报 告人追踪原始病例，补充报告情况。
典型过敏性休克病例
不合格病例举例
• 既然是过敏性休克就应该归为严重病例报告！
不合格病例举例
• 血压没有达到休克血压指标（90/60mmHg），不能诊断为过敏 性休克，且描述不良事件过于简单。
解型药疹、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、重症 多形红斑型药疹，但不良反应过程描述中缺乏关 键性文字的； • 5.其它符合严重药品不良反应诊断标准的皮肤粘 膜损害：可引起死亡，或对生命有危险并能够导 致人体永久的或显著的伤残，或对器官功能产生 永久损伤，或需住院或使住院时间延长的皮肤粘 膜损害。
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而住院，50万人是严重
的ADR,每年约死亡19万 人，从而增加医药费40 亿。
美国1994年统计
o
o
因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位, 前五位如下: ①心脏病 743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第 四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网
2.量效关系不密切型（B型 奇特型） 属过敏或特异性，与已知该药的药理学效应无 关。病人敏感性增高，对药物反应发生质的改 变，是与遗传药理学变异或者获得性药物变态 反应有关。 一般难以发现，难以预测，发生率低<5%，但 死亡率高，如变态反应，致癌致畸致突变等， 如青霉素过敏，氯霉素引起再生不良性贫血等。
否 0 -2 -1 -2 +1 0 -1 0
不知 道 0 0 0 0 0 0 0 0
记分
1.该ADR以前是否已有报告 2.该ADR是否在使用所疑药物后出现 3.使用药物或使用该药特异对抗剂之后ADR是否改善 4.再次使用所疑药物ADR是否再出现 5.是否有药物以外的其他原因可能引起这种反应 6.血（或其他体液）药浓度是否为已知的中毒浓度 7.增大药物剂量反应是否加重；减少药物剂量反应是否减 轻 8.以前患者是否应用相同或类似的药物时是否也有相似的 反应
目标集中于孕期服用反应停
描述性研究
反应停销售量与短肢畸形数的关系
国 家 反应停销售量(公斤) 短肢畸形病例数
奥地利 比利时 英 国 荷 兰 挪 威 葡萄牙 瑞 士 前西德 美 国
207 258 5769 140 60 37 113 30099 25
8 26 349 25 11 2 6 5000 7
可能： 时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其 它治疗也可造成这样的结果；
条件： 时间顺序合理； 与已知药物不良反应仅有一定的相符性； 又不能合理地以原患疾病来解释； 可疑： 不符合上述各项标准。
书上介绍ADR 病因学关联程度分级
1 肯定的(definite) ADR，用药后反应的时间上是合理的，或已测出体液或组织中相应 药物浓度，该反应涉及药物的已知反应形式，在停药后反应消失， 再给药时(称为再暴露)反应再现(称为激发试验)。 2 很可能的(probable) ADR，用药后反应在时间上是合理的，反应与药物已知作用相符， 停药后反应消失，且患者的临床的已知特征对此反应不能作出解释。 3 可能的(possible) ADR，用药后反应出现的时间合理，反应与该药的已知作用相符。 但原有临床情况及其它疗法的关系也能导致此种反应。 4 可疑的(doubtful) ADR，给药与反应时间顺序相关，不遵循“可疑药物” 的已知 ADR 类型，能用已知病人的临床状况的特征来解释。 5 不可能(impossible)
常见影响因素有药物剂型改变引起的药物生物利用度 改变，机体一般状况，生理及病理状态和遗传因素 的差异造成的药代动力学的变化．药物代谢排泄相 关的器官功能受损时，即使正常剂量给药也可造成 Ａ型反应．如肾脏疾患时主要经肾排泄的地高辛血 药浓度升高，肝功能障碍时，主要经肝脏代谢，消 除的药物巴比妥类血药浓度升高．长期用药致病如 药物耐受性，依赖性，停药反跳现象等，也属A型 反应。
药物不良反应研究方法：
“病因研究三步曲”
描述性研究：为病因提供线索 分析性研究(含病例对照研究与队列研究）： 进一步明确病因 干预性研究： 干预后发病率下降，反过来证明病因
根据临床发现的特殊患者提出病因假说
1961年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿 排除了
1. 遗传---有人研究了34个家系 2. 病毒, 孕期X线, 清洁剂, 避孕药
分析性研究(病例对照研究） Weiker等
母亲孕期服用反应停与子代海豹肢畸形的关系 服用反应停 有 无 合计 病例组 12 188 200 对照组 2 298 300 合计 14 486 500
X2 = 12.54,
df=1,
p<0.01,
OR=9.5
分析性研究(队列研究） McBridge
孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系
按严重程度分类及分级 按 ADR 的严重程度分类： 轻度：不需要治疗，不会使原有疾病复杂化，引起反应的药物 可以不必停用，也可能要停用，停用后即消失。 中度：症状明显，但对重要器官或系统只有中度损害，需要治 疗或住院或延迟出院超过1天。 重度：致命或危及生命，甚至使病人预期寿命缩短，有严重的 生命器官或系统损害(即使是一过性的)，反应延续有大于1 月的。 按 ADR 严重程度分级： 1 级：轻微的、非进展性反应，如轻微头痛； 2 级：较重的非进展性反应，为严重的头痛； 3 级：可能影响正常生活的慢性效应，或一段时间间歇性地影响 日常生活；如支气管哮喘，癫痫等； 4 级：长期影响日常生活的慢性效应，但不是致命或缩短寿命的 效应； 5 级：可缩短预期寿命，但不会直接危及生命，如高血压。 6 级：1～2 年内可致死，但不是急症。 7 级：危急的致命的反应，可在一年内致死，如严重的心律失常 等。
肯定：用药以来的时间顺序是合理的； 该反应与已知的药物不良反 应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应 再现（又称为激发试验）； 很可能：时间顺序合理； 该反应与已知的药物不良反应相符合； 停药后反应停止； 反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应 不是原发疾病加重、演变的结果
海豹肢畸形 ＋ 服反应停组 未服反应停组 合 计 10 51 61 － 14 21434 21448 合计 24(42％) 21485(0.24%) 21509
反应停组致畸发生率＝10/24＝42% 未服反应停组致畸发生率＝51/21485＝0.24% 相对危险度RR＝(10/24)∻(51/21485)＝175.95
不良事件是否真的在用药后出现，停药后药物 不良事件是否消失。后者即称为"去激发 （dechallenge）实验"。 当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减 轻，即为去激发阳性。不可逆转的不良反应很 少，但组织损伤比功能性疾患恢复的时间更长。 剂量反应
再暴露，即通常指的"再激发（rechallenge）"，某一不良反应发生后，为确证 而再次使用该药，看该不良反应是否再发生。再暴露既可能是偶然的，也可 能是有意进行的。当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发 实验，尤其在认为药物为病人所必需时；如可能造成不可逆转的损害，就不 能进行该项实验。 当重新应用同样剂量的该药时，应特别注意不良事件是否会全部再现并以 同样的程度，尤其是一些客观指标的全部再现？如果重新用药后不良事件只 是部分再现，再激发就不能认为是"阳性"，而仅是"提示"。当然也不能称"阴 性"，因为不能说再现不良事件已完全失败。而且注意： ──再暴露必须给同样的剂量，并有足够的疗程。只有在药物不良事件明 显已提早再现的情况下，疗程才能比以前缩短。再暴露之前的中断用药时间 必须足以使药物完全消除，必须长于药物不良事件完全消散所需的时间。 ──当不良事件纯粹是主观感觉时，再激发一般是无用的，且还可能误导， 除非能进行双盲和安慰剂对照。
如：已知甲硝唑口服引起恶心、呕吐等 不良反应，那么，口服了化学结构 类似的替硝唑时也发生消化道反应，则 很可能是替硝唑引起的不良反应。
3、是否可排除混杂因素的影响，如： 合并药物的作用； 病人的临床状况； 其他疗法的影响等。 4、撤药试验或去激发试验(dechallenge) 5、激发和再激发试验(challenge and rechallenge)
不良事件与药物不良反应的关系
用药期间 因果关系
AE
ADE
ADR
定义
药物不良反应（ adverse drug reaction，ADR） 一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与 用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用 毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、 致突变反应和依赖性等。这些反应不同程度地损 害着人体健康，甚至危及生命。 不包括药物滥用和治疗错误。
表12-1 药物不良反应因果关系判断 因果关系 判断 肯定 很可能 可能 怀疑 不可能 时相关系 明确 + + + + 符合已知 ADR + + + 存在混杂 因素 ± ± + 撤药反应 + + ± ± 再激发反 应 + ？ ？ ？ -
项目
表12-2 ADR因果关系评价记分推算法
是 +1 +2 +1 +2 -2 +1 +1 +1
药物的变态反应是在用药后产生的不良反应， 而这种反应与该药的药理特性无关；这些反应 有的是速发型反应，有的是迟发型反应；与药 物剂量无线性关系，往往很小的剂量就可产生 明显的不良反应；一旦停药，则反应消失；反 应仅发生于少数人，这些不良反应可以认为是 免疫反应。其临床表现为皮疹，红斑、血清病 荨麻疹、哮喘、血管性水肿等。
（二）药物不良反应循证诊断的依据 药物的不良反应具有突发性、难以 准确预计的特点。既可能发生在近期， 也可能发生在远期，既可能是稍纵即逝， 又可能是一现再现的临床现象。有可能 发生于多个器官和系统，其临床表现的 复杂性往往超过了主治医生的专业知识 范围。既需要在前瞻性研究中即时做出 观察和判断，又需要回顾性的分析判断。
1、时序性是否明确，开始用药时间与可疑ADR出 现的 时间是否具有合理的先后关系？ 2、符合同种、同类药物已知不良反应发生的规律 （联系的普遍性）：该药物不良反应是否类似动 物试验或 临床研究中已经肯定过的反应，符合 该药已知的ADR类型？如果肯定，则 药物与不良反应之间有确切因果关系。