药物不良反应证据的严格评价

常见影响因素有药物剂型改变引起的药物生物利用度 改变，机体一般状况，生理及病理状态和遗传因素 的差异造成的药代动力学的变化．药物代谢排泄相 关的器官功能受损时，即使正常剂量给药也可造成 Ａ型反应．如肾脏疾患时主要经肾排泄的地高辛血 药浓度升高，肝功能障碍时，主要经肝脏代谢，消 除的药物巴比妥类血药浓度升高．长期用药致病如 药物耐受性，依赖性，停药反跳现象等，也属A型 反应。



举例：反应停事件 1956年上市，1960年首次报告妇女受孕后3-5周 时服用该药可引起婴儿“海豹肢畸形”。 20世纪70年代初，我国各地出现播散性多灶性 脑炎，原因服用以左旋咪唑为主要成份的驱虫 药。 齐二药事件，欣弗事件
被反应停夺去胳膊的孩子们

药物不良反应的研究也是病因学因 果关系的研究
按严重程度分类及分级 按 ADR 的严重程度分类： 轻度：不需要治疗，不会使原有疾病复杂化，引起反应的药物 可以不必停用，也可能要停用，停用后即消失。 中度：症状明显，但对重要器官或系统只有中度损害，需要治 疗或住院或延迟出院超过1天。 重度：致命或危及生命，甚至使病人预期寿命缩短，有严重的 生命器官或系统损害(即使是一过性的)，反应延续有大于1 月的。 按 ADR 严重程度分级： 1 级：轻微的、非进展性反应，如轻微头痛； 2 级：较重的非进展性反应，为严重的头痛； 3 级：可能影响正常生活的慢性效应，或一段时间间歇性地影响 日常生活；如支气管哮喘，癫痫等； 4 级：长期影响日常生活的慢性效应，但不是致命或缩短寿命的 效应； 5 级：可缩短预期寿命，但不会直接危及生命，如高血压。 6 级：1～2 年内可致死，但不是急症。 7 级：危急的致命的反应，可在一年内致死，如严重的心律失常 等。

目标集中于孕期服用反应停
描述性研究
反应停销售量与短肢畸形数的关系
国 家 反应停销售量(公斤) 短肢畸形病例数
奥地利 比利时 英 国 荷 兰 挪 威 葡萄牙 瑞 士 前西德 美 国
207 258 5769 140 60 37 113 30099 25
8 26 349 25 11 2 6 5000 7


2.量效关系不密切型（B型 奇特型） 属过敏或特异性，与已知该药的药理学效应无 关。病人敏感性增高，对药物反应发生质的改 变，是与遗传药理学变异或者获得性药物变态 反应有关。 一般难以发现，难以预测，发生率低<5%，但 死亡率高，如变态反应，致癌致畸致突变等， 如青霉素过敏，氯霉素引起再生不良性贫血等。
药物不良反应研究方法：
“病因研究三步曲”

描述性研究：为病因提供线索 分析性研究(含病例对照研究与队列研究）： 进一步明确病因 干预性研究： 干预后发病率下降，反过来证明病因


根据临床发现的特殊患者提出病因假说

1961年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿 排除了
1. 遗传---有人研究了34个家系 2. 病毒, 孕期X线, 清洁剂, 避孕药


不良事件是否真的在用药后出现，停药后药物 不良事件是否消失。后者即称为"去激发 （dechallenge）实验"。 当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减 轻，即为去激发阳性。不可逆转的不良反应很 少，但组织损伤比功能性疾患恢复的时间更长。 剂量反应




再暴露，即通常指的"再激发（rechallenge）"，某一不良反应发生后，为确证 而再次使用该药，看该不良反应是否再发生。再暴露既可能是偶然的，也可 能是有意进行的。当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发 实验，尤其在认为药物为病人所必需时；如可能造成不可逆转的损害，就不 能进行该项实验。 当重新应用同样剂量的该药时，应特别注意不良事件是否会全部再现并以 同样的程度，尤其是一些客观指标的全部再现？如果重新用药后不良事件只 是部分再现，再激发就不能认为是"阳性"，而仅是"提示"。当然也不能称"阴 性"，因为不能说再现不良事件已完全失败。而且注意： ──再暴露必须给同样的剂量，并有足够的疗程。只有在药物不良事件明 显已提早再现的情况下，疗程才能比以前缩短。再暴露之前的中断用药时间 必须足以使药物完全消除，必须长于药物不良事件完全消散所需的时间。 ──当不良事件纯粹是主观感觉时，再激发一般是无用的，且还可能误导， 除非能进行双盲和安慰剂对照。
表12-1 药物不良反应因果关系判断 因果关系 判断 肯定 很可能 可能 怀疑 不可能 时相关系 明确 + + + + 符合已知 ADR + + + 存在混杂 因素 ± ± + 撤药反应 + + ± ± 再激发反 应 + ？ ？ ？ -
项目
表12-2 ADR因果关系评价记分推算法
是 +1 +2 +1 +2 -2 +1 +1 +1

药物不良反应引起了各国的重视，加强药品不 良反应监测方面的工作：

颁布药品不良反应监测工作的法规和指南、建 立监察制度，完善药品不良反应报告系统，在 居民中开展多种形式的宣传教育活动等
第二节 药物不良反应病因的分类 和循证诊断

一、药物不良反应的病因学诊断依据 （一）、药物不良反应的分类 根据不良反应与药物的剂量关系分为： 1.量效关系密切型（A型 增强型） 2.量效关系不密切型（B型 奇特型）
海豹肢畸形 ＋ 服反应停组 未服反应停组 合 计 10 51 61 － 14 21434 21448 合计 24(42％) 21485(0.24%) 21509

反应停组致畸发生率＝10/24＝42% 未服反应停组致畸发生率＝51/21485＝0.24% 相对危险度RR＝(10/24)∻(51/21485)＝175.95
（二）药物不良反应循证诊断的依据 药物的不良反应具有突发性、难以 准确预计的特点。既可能发生在近期， 也可能发生在远期，既可能是稍纵即逝， 又可能是一现再现的临床现象。有可能 发生于多个器官和系统，其临床表现的 复杂性往往超过了主治医生的专业知识 范围。既需要在前瞻性研究中即时做出 观察和判断，又需要回顾性的分析判断。
而住院，50万人是严重
的ADR,每年约死亡19万 人，从而增加医药费40 亿。
美国1994年统计
o
o


因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位, 前五位如下: ①心脏病 743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第 四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网
否 0 -2 -1 -2 +1 0 -1 0
不知 道 0 0 0 0 0 0 0 0
记分
1.该ADR以前是否已有报告 2.该ADR是否在使用所疑药物后出现 3.使用药物或使用该药特异对抗剂之后ADR是否改善 4.再次使用所疑药物ADR是否再出现 5.是否有药物以外的其他原因可能引起这种反应 6.血（或其他体液）药浓度是否为已知的中毒浓度 7.增大药物剂量反应是否加重；减少药物剂量反应是否减 轻 8.以前患者是否应用相同或类似的药物时是否也有相似的 反应

结果表明胎儿的海豹肢畸形确实与 孕妇服用反应停显著相关
干预性研究： 实施有针对性的干预措施
1961年12月停止反应停的市场销售
20
反 应 停 销 售 15 10 5 0 1957 海 豹 100 肢 畸 形 的 50 例 数 0 1962
1958
1959
1960
1961

WHO评估：中国每年约 有5000万人住院，其中 至少有250万人是因ADR
如：已知甲硝唑口服引起恶心、呕吐等 不良反应，那么，口服了化学结构 类似的替硝唑时也发生消化道反应，则 很可能是替硝唑引起的不良反应。


3、是否可排除混杂因素的影响，如： 合并药物的作用； 病人的临床状况； 其他疗法的影响等。 4、撤药试验或去激发试验(dechallenge) 5、激发和再激发试验(challenge and rechallenge)
分析性研究(病例对照研究） Weiker等
母亲孕期服用反应停与子代海豹肢畸形的关系 服用反应停 有 无 合计 病例组 12 188 200 对照组 2 298 300 合计 14 486 500
X2 = 12.54,
df=1,
Βιβλιοθήκη Baidu
p<0.01,
OR=9.5
分析性研究(队列研究） McBridge
孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系

不良事件与药物不良反应的关系
用药期间 因果关系
AE
ADE
ADR
定义
药物不良反应（ adverse drug reaction，ADR） 一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与 用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用 毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、 致突变反应和依赖性等。这些反应不同程度地损 害着人体健康，甚至危及生命。 不包括药物滥用和治疗错误。

肯定：用药以来的时间顺序是合理的； 该反应与已知的药物不良反 应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应 再现（又称为激发试验）； 很可能：时间顺序合理； 该反应与已知的药物不良反应相符合； 停药后反应停止； 反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应 不是原发疾病加重、演变的结果
二、因果关系评价方法（20多种）
Karch和Lasagna评价方法

该方法将因果关系的关联度程度分为肯定、很 可能、可能、条件、可疑五级。 我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方 法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定 方法，都是在此方法基础上发展而来。 本法所用五级标准如下：


Karch和Lasagna评价方法

药物的变态反应是在用药后产生的不良反应， 而这种反应与该药的药理特性无关；这些反应 有的是速发型反应，有的是迟发型反应；与药 物剂量无线性关系，往往很小的剂量就可产生 明显的不良反应；一旦停药，则反应消失；反 应仅发生于少数人，这些不良反应可以认为是 免疫反应。其临床表现为皮疹，红斑、血清病 荨麻疹、哮喘、血管性水肿等。

1.量效关系密切型（A型 增强型）药物不良反 应与剂量大小有直接关系．药理学作用相对增 强或药物或其代谢产物引起的毒理性作用。 一般是可以预测的、发生率高，但死亡率低， 如苯妥英纳血浓度超过20ug/ml可引起中毒。 镇静催眠药引起的中枢抑制的不良反应随剂量 的增加而加重，可根据病人的治疗需要和耐受 程度，调整剂量予以防治。



1、时序性是否明确，开始用药时间与可疑ADR出 现的 时间是否具有合理的先后关系？ 2、符合同种、同类药物已知不良反应发生的规律 （联系的普遍性）：该药物不良反应是否类似动 物试验或 临床研究中已经肯定过的反应，符合 该药已知的ADR类型？如果肯定，则 药物与不良反应之间有确切因果关系。
药物不良反应评价
主要内容
药物不良反应概述
药物不良反应病因的循证诊断与处理 药物不良反应的证据评价 药物不良反应的监测
第一节 药物不良反应概述


不良事件/药物不良事件（adverse event, AE/adverse drug event， ADE） 不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生 于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并非一定与用 药有因果关系。如果证明确有因果关系，则为药物不良反应。


可能： 时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其 它治疗也可造成这样的结果；
条件： 时间顺序合理； 与已知药物不良反应仅有一定的相符性； 又不能合理地以原患疾病来解释； 可疑： 不符合上述各项标准。


书上介绍ADR 病因学关联程度分级
1 肯定的(definite) ADR，用药后反应的时间上是合理的，或已测出体液或组织中相应 药物浓度，该反应涉及药物的已知反应形式，在停药后反应消失， 再给药时(称为再暴露)反应再现(称为激发试验)。 2 很可能的(probable) ADR，用药后反应在时间上是合理的，反应与药物已知作用相符， 停药后反应消失，且患者的临床的已知特征对此反应不能作出解释。 3 可能的(possible) ADR，用药后反应出现的时间合理，反应与该药的已知作用相符。 但原有临床情况及其它疗法的关系也能导致此种反应。 4 可疑的(doubtful) ADR，给药与反应时间顺序相关，不遵循“可疑药物” 的已知 ADR 类型，能用已知病人的临床状况的特征来解释。 5 不可能(impossible)