药代动力学在新药研究中的应用

五、生物等效性评价
• 对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从 对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价， 药物吸收程度和吸收速度两方面进行。 药物吸收程度和吸收速度两方面进行。药代动力 学参数AUC和Cmax，经对数转换后进行交叉试 学参数 和 ， 验的方差分析与双单侧t检验处理 检验处理。 验的方差分析与双单侧 检验处理。 • 若受试制剂 若受试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂 的 ％可信限落在参比制剂80 －125％范围内，Cmax的90％可信限落在 ％范围内， 的 ％可信限落在70 经非参数法检验无差异， －143％范围内，Tmax经非参数法检验无差异， ％范围内， 经非参数法检验无差异 可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。 可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。
一、生物样品测定方法的要求
1．特异性 ． • 首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等 方法 • 放免与ELISA方法有一定的特异性，灵敏度高， 但常有交叉反应。 2．标准曲线与线性范围 ． • 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测 样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测 浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品 的浓度。标准曲线不包括零点。
四、生物样品采集时间点的确定
• 通常应有预试验，为合理设计采样点提供依据。 通常应有预试验，为合理设计采样点提供依据。 • 应用血药浓度测定法时 ， 服药前应先取空白血样 。 应用血药浓度测定法时，服药前应先取空白血样。 • 一般在药时曲线峰前部分至少取4个点 ， 峰后部 个点， 一般在药时曲线峰前部分至少取 个点 分取6个或 个以上点。 总采样点不少于11个 。 个或6个以上点 分取 个或 个以上点 。 总采样点不少于 个 采样持续到受试药原形或其活性物3～ 个半衰期 采样持续到受试药原形或其活性物 ～5个半衰期 时，或持续采样至血药浓度为Cmax的1／10～ 或持续采样至血药浓度为 的 ／ ～ 1／20以后。 以后。 ／ 以后
§2 临床前药代动力学研究 临床前药代动力学研究
1．研究目的： ．研究目的： • 了解新药在体内动态变化规律，阐明ADME过程。 • 为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。 2、检测方法： 、检测方法： • 建立检测方法要求同上！ • 放射性核素标记药物，用前要进行纯度检查，放化纯度 >95% • 标准曲线与线性范围： – 要指明药物的化学纯度 – 要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。 – 在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于 70％。
一般情况下，受试者应具备如下条件 一般情况下，受试者应具备如下条件:
• 男性 • 18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差 岁 ～ 周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁 周岁 以上。 以上。 • 体重：一般要求在标准体重±10％范围内；或体 体重：一般要求在标准体重± ％范围内； 重指数BMI在20～24范围内。 范围内。 重指数 在 ～ 范围内 • 身体状况 ： 无心 、 肝 、 肾 、 消化道 、 神经系统 、 身体状况：无心、 消化道、神经系统、 精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、 精神异常及代谢异常等病史 ； 体格检查示血压 、 心率、心电图、呼吸状况、 心率 、 心电图 、 呼吸状况 、 肝 、 肾功能和血象无 异常。 异常。
• 试验前两周内未服用任何其它药物。 试验前两周内未服用任何其它药物。 • 签署知情同意书。 签署知情同意书。 • 受试者例数为 ～24例 受试者例数为18～ 例 • 绝对生物利用度试验选用经批准上市的 相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 • 相对生物利用度试验选用经批准上市的 相同药物相同剂型的主导产品作为参与方法
1）实验药品 ） • 应注明受试药物的名称、批号、来源、纯 度、保存条件及配制方法。使用的受试药 物应与药效学或毒理学研究使用的一致。 • 对照品应是标明含量的纯品
2）实验动物 ）
一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、 大鼠、兔、豚鼠和狗等。 首选动物：应与药效学或毒理学研究一致。 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同 一动物多次采样。 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一 种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其 他类型的药物，可选用一种动物（建议首选非 啮齿类动物，如犬或兔等）。 口服用药不宜选用兔子等食草类动物。
对受试者的要求
• 受试者于试验前1日和试验期内均勿饮用酒 受试者于试验前 日和试验期内均勿饮用酒 类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜10小时 小时。 类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜 小时。 于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂， 于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂 ， 温开水送服； 用150～200ml温开水送服；服药 小时 ～ 温开水送服 服药2小时 后方可再饮水， 小时后进统一餐 小时后进统一餐。 后方可再饮水，4小时后进统一餐。 • 受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长 受试者服药后应避免剧烈运动， 时间卧床
18.26
0.30
8.66
17.51
0.29
9.37
19.09
0.30
8.47
16.96
0.30
9.62
17.65
X
0.27
9.34
19.01
0.29
9.46
19.22
SD RSD（%） （ ）
0.04
0.85
1.80
0.02
0.21
1.50
14.8
9.1
9.5
6.9
2.2
7.8
4．最低定量限 ． • 最低定量限是标准曲线上的最低浓度点， 又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度 和精密度要求的最低药物浓度。 5．样品稳定性 ． • 了解待测药物和内标物在不同pH、光照、 溶剂、温度条件下稳定性 • 对于中药或多组分制剂，应注意他们的相 互作用 • 体液中药物的稳定性包括室温、冷藏（28℃）、冻融、冷冻（-20--70℃）
特布他林浓度特布他林浓度-时间曲线图
2）组织分布试验
一般选用小鼠或大鼠，选定一个有效剂量给药后， 分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点 取样测定。 测定心、肝、肾、脾、肺、脑、胃、肠、子宫或 睾丸、脂肪和肌肉等重要组织中的浓度，以了解 药物在体内的主要分布组织，特别是效应靶器官 和毒性靶器官的分布。 若某组织的药物浓度较高，应进一步研究消除的 情况。每个时间点至少应有5个动物的数椐。 同位素标记物的组织分布试验，尽可能提供给药 后不同时相的整体放射自显影图像。
二、受试者
入选条件： 入选条件：
• 一般情况应选择健康男性志愿者 。 特殊作 一般情况应选择健康男性志愿者。 用的药品， 用的药品 ， 则应根据具体情况选择适当受 试志愿者， 如妇科用药， 试志愿者 ， 如妇科用药 ， 选择健康女性志 愿者； 愿者 ； 试验药品可能引起受试者精神或躯 体依赖性反应时， 体依赖性反应时 ， 则应选择需要该类药品 治疗的患者。 治疗的患者。
三、设计方法
• 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 采用两制剂双周期交叉试验设计， 下 ， 采用两制剂双周期交叉试验设计 ， 以 减少不同试验周期和个体差异对试验结果 的影响。 的影响。 • 受试者按随机原则分成两组 。 一组受试者 受试者按随机原则分成两组。 先服用受试制剂， 后服用参比制剂； 先服用受试制剂 ， 后服用参比制剂 ； 另一 组受试者先服用参比制剂， 组受试者先服用参比制剂 ， 后服用受试制 通常应间隔1周或 周或2周 剂。通常应间隔 周或 周。半衰期长的药 需有更长的间隔时间。 物，需有更长的间隔时间。
药代动力学在新药研究中的 应用
： 85327256 ： xhyhyhy@
§1 生物利用度和生物等效性研究
• 人体生物利用度（bioavailability）是反映 制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量 和速度的药代动力学参数。 • 生物等效性（bioequivalancy）试验是指 用生物利用度研究的方法，以药代动力学 参数为指标，比较同一种药物的相同或者 不同剂型的制剂，在相同的试验条件下， 其活性成份吸收程度和速度有无统计学差 异的人体试验。
对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究自愿受试者知情同意书 我自愿参加对乙酰氨基酚咀嚼片人体生物利用度和生物等效性 研究。 研究。经过华中科技大学同济医学院临床药理研究所医生对本项研 究所作的充分说明，我已经了解到， 究所作的充分说明，我已经了解到，本项研究是经国家药品监督管 理局批准， 理局批准，为证实对乙酰氨基酚咀嚼片在人体吸收程度合格性而进 行的工作；我已经认识到该研究的意义、目的、药物作用、可能出 行的工作；我已经认识到该研究的意义、目的、药物作用、 意义 现的不良反应以及有效的预防办法。试验期间我将按医生要求用药， 现的不良反应以及有效的预防办法。试验期间我将按医生要求用药， 不用任何其它药物；按要求进餐，不吸烟、不饮酒，适度活动；按 不用任何其它药物；按要求进餐，不吸烟、不饮酒，适度活动； 规定时间接受血样采集和必要的观察。临床药理研究所将进行必要 规定时间接受血样采集和必要的观察。临床药理研究所将进行必要 的监护并提供自愿受试者营养费，以保证工作顺利进行。鉴于此， 的监护并提供自愿受试者营养费，以保证工作顺利进行。鉴于此， 我自愿参加对乙酰氨基酚咀嚼片人体生物利用度和生物等效性研究， 我自愿参加对乙酰氨基酚咀嚼片人体生物利用度和生物等效性研究， 并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。 并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。 自愿受试者（签名） 自愿受试者（签名）———————— 年 月 日 华中科技大学同济医学院临床药理研究所 临床药理所医生（签名） 临床药理所医生（签名）_________ 年 月 日
表1-3
日内变异
加样浓度 (mg·L) · 0.26
精密度试验
日间变异
9.84 19.68 0.26 9.84 19.68
0.29
9.10
20.49
0.29