吉西他滨中间体J3工艺

吉西他滨中间体J3 生产操作规程

一、甘油醛的生产操作规程

（一）、投料量

（二）、工艺操作规程

（1）、上保护反应

检查反应釜底阀是否关闭。在6号反应锅中抽入2，2-二甲氧基丙烷79公斤、乙二醇二甲醚93.5公斤。抽完后打开搅拌，从加料口加入50公斤甘露醇和0.15公斤催化剂A，然后盖上加料口，打开蒸汽阀快速升温至回流状态（约70℃左右），在回流状态下保温反应至反应液完全溶清（正常溶清时间约20分钟）。反应液溶清后迅速关掉蒸汽阀，排掉蒸汽，开冷却水稍降温后加入0.5升吡啶。温度降到室温后，减压回收溶剂，温度保持在40℃左右蒸掉大部分溶剂，最后蒸馏温度升到100℃时气相温度在80℃左右乙二醇二甲醚和2，2-二甲氧基丙烷蒸完关掉蒸汽阀，排掉蒸汽，开冷却水降温至40℃左右，然后从V101加入300公斤二氯甲烷，加完后回流约1h后降温到25℃以下。检查7号氧化反应釜底阀是否关闭。反应液通过M101抽滤，滤液抽到7号氧化反应釜待氧化。滤饼用少量二氯甲烷洗涤，洗涤液也一起抽到7号氧化反应釜待氧化，滤饼收集到塑料袋中。

（2）、氧化反应

打开7号氧化反应釜的搅拌。打开冰盐水使反应液温度冷到10℃以下，然后分批加入15L饱和碳酸氢钠溶液，保持10℃以下从加料口分批加入50公斤高碘酸钠（高碘酸钠不能结块）。加完后在20℃以下反应过夜（通过点板控制反应终点），反应物通过滤桶M101过滤，滤液抽到200L*2桶中，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，洗涤液一并抽入桶中，加入5*2公斤无水硫酸钠和2.5*2公斤无水硫酸镁，搅拌下干燥大约1.5小时。过滤，滤液抽到7号氧化反应釜，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，洗涤液一并抽入7号氧化反应釜，加入5公斤无水硫酸钠和5公斤无水硫酸镁，搅拌干燥大约2小时。过滤，滤液通过M102滤到8号浓缩釜。打开搅拌，先常压蒸馏蒸掉一部分溶剂，在温度升到55℃左右时，温度降到30℃，减压浓缩溶剂，减压蒸馏时蒸馏温度不得超过43℃，等溶剂基本蒸干后，停止蒸馏，把釜中油状物转移到12号蒸馏釜高真空蒸馏料液，真空度不得低于-0.098MP，冷凝器温度控制在0℃以下。当蒸馏锅温度升到120℃后停止蒸馏。关闭蒸汽阀，排掉蒸汽，开冷却水降温到110℃左右排空，关掉真空，趁热把釜中残液放到废液桶中。蒸馏料液放到容器中称重，得无色或淡黄色油状粗品约40公斤（折纯后约32公斤），取样，气相检测含量，根据含量折纯后待下步投料。

二、J1的生产操作规程

（一）、投料量

（二）、工艺操作规程

检查3号反应釜底阀应关闭，反应釜内是否清洁干燥。抽入四氢呋喃85公斤，氮气置换2-3次。在氮气保护下，开搅拌，打开3号反应釜的加料口，从加料口加入21.5公斤已活化的锌粉，然后用保持室温通过V201滴加已准备好的5公斤催化剂和18公斤四氢呋喃的混合液，约20分钟滴完。滴加完毕后室温搅拌30分钟，然后通过V202滴加已备好的甘油醛32公斤（折纯后）、二氟溴乙酸乙酯52公斤和四氢呋喃36公斤的混合液，待温度升至50℃时开冷却水做到

49-52℃之间滴加，约1.5小时滴加完毕，滴完毕后，排掉冷却水，打开热水系统升温，在50-52℃之间保温反应约2小时（点板控制反应是否完全）。反应结束后，开冷却水使反应液温度降至10℃。打开4号水解釜的搅拌（水解釜中已提前备好约40公斤浓盐酸和400公斤冰水的混合液），用N2将反应液压入4号水解釜，加完后搅拌约10分钟，然后抽入105公斤二

氯甲烷，继续搅拌10分钟，关掉搅拌，静置约20分钟，分层（分层不明显加盐5公斤）。下层有机层分到V204储槽，上层的酸水层再用二氯甲烷105公斤提取，静置分层，有机层也一并分到V204储槽，酸水层放到废液槽。把V204中的萃取液抽到4号水解釜中，分别用120公斤水、120公斤5%碳酸氢钠和120公斤水各洗涤一次，上层洗涤废水放至废液槽，洗涤后的有机相放置V204，测PH值7，然后抽到1号干燥釜。打开1号搅拌，从加料口加入约15公斤无水硫酸钠干燥，搅拌干燥约2小时。干燥毕，检查2号反应釜底阀是否关闭，然后通过M201过滤（过滤器上铺20CM的硅胶层），滤液抽到2号浓缩釜，再用少量二氯甲烷洗涤滤饼，洗涤液一并抽入2号浓缩釜。抽滤结束后，打开2号浓缩釜搅拌，然后开启蒸汽阀常压蒸馏回收溶剂，待蒸馏温度升至55℃左右时，把接收罐内的回收溶剂放至回收溶剂桶，打开蒸馏真空系统，减压蒸馏至温度55℃左右，停止蒸馏，降温，得淡黄色油状物约45公斤（备用）。

三、J2的生产操作规程

（一）、投料量

（二）、工艺操作规程

向装有J1油状物的2号反应釜内抽入260公斤二氯甲烷，打开搅拌，温度在25℃左右抽入15公斤三乙胺，通过加料口加入2公斤催化剂C，然后通过V301滴加已备好的苯甲酰氯21公斤和二氯甲烷26公斤，控制滴加温度在20-25℃的之间，大约1小时滴加完毕（点板控制反应终点）。确定反应结束后，向反应液中抽入已配制好的饱和氯化铵溶液50公斤和离子水30公斤，搅拌约10分钟，静置分层，下层有机层先放到V302储槽中，上层水层放到废液罐。有机层抽到2号反应釜中再分别用50公斤饱和氯化铵、100公斤水各洗涤一次。有机层在2号反应釜中加入10公斤无水硫酸钠搅拌干燥约1小时。干燥结束后，料液通过M301过滤，滤液滤至5号浓缩釜，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，洗涤液一并滤至5号浓缩釜。

打开5号浓缩釜的蒸汽阀升温常压蒸馏除去大部分二氯甲烷，在蒸馏温度升至约60℃时，把接收罐中的回收二氯甲烷放到桶里。打

开蒸馏真空系统减压蒸干溶剂，得浅棕色油状物J2（备用）。

四、J3的生产操作规程

（一）、投料量

（二）、工艺操作规程

（1）、水解环和反应

将5号浓缩釜中的油状物用适量乙腈溶解后转移至9号水解环合釜中，然后再抽入乙腈220公斤，开动搅拌，然后向9号釜中抽入3.2升催化剂D和15公斤离子水，加热升温至回流，回流反应3小时（点板控制反应终点），水解完全后，接着常压蒸馏除去乙腈100L，分次加入约300L甲苯使反应液总体积在原来体积的4/5约240L，I 当蒸馏温度升至100℃时,继续保温反应30min至环合完全为止（20分钟点板控制反应终点），反应结束后，温度降至约50℃左右，开启蒸馏真空系统减压蒸馏甲苯，当真空度升到-0.095Mp时，蒸馏温度升到80℃，停止蒸馏，降温到50℃时，排掉真空，得深棕色油状物。

（2）、上保护反应

向9号反应釜中抽入约170公斤甲苯，搅拌溶解釜中的油状物，然后通过加料口加入4公斤无水硫酸镁，室温搅拌干燥30分钟。干

燥结束后在加料口加入1.8公斤催化剂C，盖好加料口，抽入17.2公斤苯甲酰氯。控制反应温度在20-30℃之间从V401滴加已备好的三乙胺12.4公斤和甲苯20公斤的混合液，约1小时滴加完毕（点板控制反应终点）。反应完全后，通过M401过滤除去固体，滤液滤至V402不锈钢高位槽沉降，待过层析柱。滤饼放到桶里加入适量甲苯洗涤，洗涤液过滤后单独存放用来洗层析住。

（3）、柱层析

先放好挡板，铺上滤布和滤纸（滤纸和滤布不宜过厚），加入硅胶填柱。加入重量比1:1的甲苯和正己烷没过硅胶面一点，放张滤纸。待V401中的料液沉降完后，放出下层沉降物，然后将沉降后的料液压入已装好的层析住，收集有效成份，待料液刚好没到硅胶上界面时，停止压料，然后用上步洗涤甲苯洗涤柱子，洗涤完毕后，一次洗涤液待析晶，再用适量甲苯洗涤柱子，二次洗涤液下次套用。

将上述过完柱子的料液和洗涤液分开装入合适容器内放置冰箱冷冻结晶。冷冻过夜析出大量白色晶体，过滤，滤饼用少量冷冻甲苯洗涤，得白色固体，母液在11号浓缩釜减压浓缩掉部分溶剂继续放置冰箱析晶。在60℃左右真空干燥约8小时，得干燥白色固体约14公斤左右，测含量和干失，含量≥98%，干失≤0.5%为合格，否则重结晶或继续干燥。