抗生素杂质研究与控制的基本思路与策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。
下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。
1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。
此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。
采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。
2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。
同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。
通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。
3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。
在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。
同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。
4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。
此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。
通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。
5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。
此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。
同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。
总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。
通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。
同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。
头孢菌素类抗生素高分子杂质分析探讨
头孢菌素类抗生素高分子杂质分析探讨头孢菌素类抗生素中的高分子杂质是引起过敏反应的过敏原，也是该类药物分析研究的重点。
高分子杂质分为外源性杂质和内源性杂质，而内源性聚合物是目前药物质量控制的重点。
本文对近年来头孢菌素中高分子杂质的杂质分类、来源、聚合特性、结构特点和分离分析方法研究进行了综述。
标签：抗生素；头孢菌素；高分子杂质头孢菌素属于β-内酰胺类抗生素，该类抗生素具抗菌谱广、有高效、低毒、耐酶、耐酸等特点。
头孢菌素类抗生素一般较为安全，但用于特异体质的患者则可能发生如过敏性休克的不良反应，这就导致在临床此类药物中受到很大的限制。
目前已证实半合成β-内酰胺类抗生素，如青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、头孢唑肟钠、头孢替唑钠、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢美唑钠等，能够形成聚合物，从而引发过敏性反应。
为了保证临床用药的安全性和有效性，本文就头孢菌素类抗生素过敏性反应的发生机制、头孢菌素类抗生素高分子杂质的定义、来源、分类、分离分析技术等方面进行综述。
1 过敏反应的发生机制过敏反应也称抗原抗体反应，主要指药物分子降解或聚合形成的杂质进入体内，与体内的大分子如多肽、蛋白质及多糖等发生不可逆的结合，引起的不良反应。
头孢菌素类抗生素是指母核为7-氨基头孢烷酸，含有两个侧链活性取代基R1和R2。
头孢菌素类抗生素水解后的主要产物是侧链R1的衍生物，因此推断头孢菌素的过敏反应的主要抗原决定簇是侧链的R1，这一推测目前已被许多学者所证实。
但是，头孢菌素类抗生素本身与其降解产物都是单价半抗原，这样的结构并不会引起过敏反应，而当这些产物与大分子载体如多肽或蛋白等结合就可形成多价抗原，这样这些产物就具有了抗原性。
此外，头孢菌素类抗生素自身在一定的条件下就能够聚合成高分子聚合物，这些聚合物也是引起过敏反应的主要原因。
2 高分子杂质分类和来源药物杂质中相对分子质量比药物分子相对分子量大的杂质称为高分子杂质，这些杂质通常相对分子质量为1000～5000。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
抗生素类药物杂质控制研究的技术要求
发布日期20100406栏目化药药物评价>>化药质量控制标题抗生素类药物杂质控制研究的技术要求作者审评三部部门审评三部正文内容随着新版《药品注册管理办法》的实施，对药品注册的相关技术提出了新的要求，特别是抗生素类高风险产品，目的是全面提升注册上市药品的质量和品质。
杂质研究是药物质量控制研究的重要项目。
对抗生素而言，由于其多为半发酵、半合成产品，所含的杂质种类与杂质含量都比普通合成化学药物复杂；同时由于国内抗生素使用范围较广，面临的安全性问题更为突出，因此，杂质研究和杂质控制更是抗生素质量控制研究的关键项目。
对于仿制国内外已上市抗生素的品种，根据仿制药的基本技术要求，应选择被仿药物进行系统的质量对比研究，以保证其质量的一致性。
在杂质研究方面，根据相关技术要求，结合我国抗生素生产和研发的历史以及现实情况，提出如下要求：1、杂质检查方法杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。
在研究过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典有无收载，其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异，并进行系统的比较研究和规范的方法学验证，在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。
2、杂质研究对照用样品对于仿制国内外已上市产品的抗生素，为了保证仿制药的质量，在杂质研究对照用样品问题上，建议按以下原则开展相关研究：（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。
如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。
对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品。
药品研发中杂质限度的确定
药品研发中杂质限度的确定由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分，尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。
从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑问题不够全面，很少考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。
一、杂质的分类：药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。
具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。
无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂，催化剂，配位体等，结构一般已知确定，控制起来较为容易。
主要包括：反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。
残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂，毒性基本都有记载，因此控制的限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。
有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等，结构有已知的也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个未知杂质就有剧毒。
因此有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证思维来具体情况具体分析。
二、有机杂质限度的确定总的来说，在制订质量标准中杂质的限度时，应考虑以下因素：首先是杂质的安全性，尤其是对于有药理活性或毒性的杂质；其次是生产的可行性与正常的波动范围；另外，还要考虑药品本身的稳定性。
抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展
抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药品是临床中最常用的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。
近年来，为保证抗生素类药物安全性和有效性，对其质量有了更高的要求，本文对国内外药典中近年来抗生素类药物质量控制的新进展和热点分析做了一个简单的介绍。
一、抗生素类药物中的高分子杂质检查抗生素类药物是较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，β—内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以β—内酰胺类抗生素最为严重。
多年的研究证明，β－内酰胺类抗生素的过敏反应并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。
我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反应模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反应。
由此证实，β—内酰胺类抗生素过敏反应与产品质量有关。
(一)高分子杂质的特性高分子杂质是药品中分子量大于药物本身的杂质的总称，其分子量一般在1000～5000道尔顿，个别可至约10000道尔顿。
引起过敏反应的高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。
内源性过敏原为β-内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，聚合物既可来自生产过程，又可在贮存过程中形成，甚至在用药时由于使用不当而产生，如阿莫西林干糖浆，当用开水冲服时，高分子杂质可增加100倍。
随着现代生产工艺的不断改进和提高，目前产品中的外源性杂质日趋减少，因此对内源性杂质聚合物的控制是当前抗生素类药物高分子杂质的重点。
抗菌药物合理使用的关键措施及策略
抗菌药物合理使用的关键措施及策略抗菌药物合理使用的关键措施及策略：抗菌药物是人类在治疗和预防细菌感染中不可或缺的工具，但随着时间的推移，细菌的耐药性问题变得越来越严重，给公共卫生和医疗系统带来了巨大的挑战。
为了合理使用抗菌药物和减少耐药性的发展，我们需要采取一系列关键措施和策略。
1. 加强抗菌药物使用监管和管理：为了控制抗菌药物的滥用和不必要的使用，可以建立或加强抗菌药物使用的监管机制和管理体系。
这包括制定相关法律法规，明确抗菌药物的适应症和使用原则，加强抗菌药物的处方管理和监测系统，并进行合理使用的宣传教育。
2. 提高医务人员的抗菌药物使用水平：医务人员是决定抗菌药物使用合理性的关键因素之一。
因此，需要通过持续的培训和教育，提高医务人员对抗菌药物的认识和了解。
培训内容可以包括抗菌药物的特点、应用原则、抗菌药物合理使用的策略和预防细菌耐药性的方法等。
3. 实施细菌感染控制措施：细菌感染控制是预防和减少细菌感染和抗菌药物使用的重要手段。
通过完善医疗机构的感染预防和控制系统，包括严格遵守手卫生、清洁消毒、正确使用抗生素、加强抗菌药物耐药性监测等措施，可以减少细菌感染的发生，从而减少抗菌药物的使用。
4. 开展抗菌药物的监测和评估工作：建立全面而有效的抗菌药物监测和评估系统，可以帮助了解抗菌药物的使用情况、耐药性发展趋势、不同地区和医疗机构之间的差异等。
这样的信息可以帮助决策者制定有针对性的政策和措施，减少不必要的抗菌药物使用和预防耐药性的发展。
5. 趋势化研究和创新药物开发：抗菌药物的研究和发展是一个不断进行的过程，需要持续投入资源进行创新。
通过研究不同细菌的耐药机制和演化趋势，可以制定更加精确的抗菌剂治疗方案，并开发新的抗菌药物来对抗耐药菌株。
此外，还可以鼓励研究开发替代疗法，如免疫疗法和细菌病毒学等。
6. 强化国际合作和信息共享：细菌感染和抗菌药物耐药性是全球性的问题，需要各国共同合作和信息共享来解决。
β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展
（ Ｃ ｎｅ ｒ ｒｇＥ ａ ａ ｏ Ｆ Ａ， ｅ ｉｇ１０ ３ ； ｈｎ ｔ ｎ ｌ ｈｒ ｃｕｉ ｌ ｏｅ ｎ ｒｄ ｏｐ ｒｔ ｎ Ｂ ｉｎ ０ ０ ８ １ ｅ ｔ ｆ ｕ ｖ ｌ ｔ ｎＳ Ｄ Ｂ ｉｎ ０ ０ ８ ２Ｃ ｉａ ｉ ａ Ｐ ａｍａｅｔ ａ ｒｉ ａｅ ｒｏａｉ ， ｅ ｉｇ１０ ８ ） ｒｏＤ ｕｉ ｊ Ｎａ ｏ ｃ Ｆ ｇＴ Ｃ ｏ ｊ
Ｉｏ ｒｃ ｍｐ ｒ ｙｒｓａｃ ｎ ｕ ｌ ｙｃ ｎｒ ｌ ｆ － ｃａ ａ ｔ ｉｔ ｓ ｓ ｍｅ ｉ ｉ ｕ ｉ ｅｅ ｒｈａ ｄｑ ａｉ ｏ ｔｏ ｌ ｔｍ ｎｉ ｏｉ ｔ ｔ ｏｐａ ｂ ｃ
Ｊａ ， ａ ｅ ｆｎｇ ｎｄＷ ａ ｇ Ｈｏ ｇ ｉｎｇＹｕ Ｚｈ ｎｇ Ｚｈ —ｅ ａ ｎ ｎ 。
ｐ ｏ ｕ ｔ，ｈ ｕ ｉ ｓｌｗｅ ａ ｈ ｍｉａｓ ａ ｄ ｉ ｍａ ｏ ｅｓａ ｌ ｏｈ ａ， ｉｈ ｎ ｕ ｄｔ． ｍａｎｙ ｄｓｕ ｓ ｒｄ ｃｓ ｔｅｐ ｒ ｉ ｏ ｒｔ ｎ ｃ ｅ ｃ ｌ， ｎ ｔ ｙｎ ｔ ｔｂｅｔ ｅ ｔ ｌ ｔ ｄｈ ｍｉｉ Ｗ ｙ ｔ ｈ ｂ ｇ ａ ｙ ｉｌ ｉｃ ｓ ｔｅ ｒ ｄ ｃｎ ｕ ｅ ｆ ｓｍ ｅｓｏ －ａ ｔｍ ｎｉｉｔ ｓ ａ ｄｉｔｏ ｕ ｅｔ ｅｑ ａｉ ｏ ｔｏ ｆ３ｌｃａ ａ ｔ ｉｔ ｓ ｈ ｏ ｕ ｉｇｒ ｔｓ ｏ ｒ ｆ３ｌｃａ ａ ｔ ｏｉ ． ｎ ｒ ｄ ｃ ｕ ｌ ｃ ｎｒ ｌ － ｔｍ ｎｉ ｏｉ ． ｐ ｏ ｏｉ ｂ ｃ ｎ ｈ ｙ ｔ ｏ ａ ｂ ｃ
Ｋｅ ｒ ｓ ＢＬａ ｔｍ； ｓ ｍｅｉ ｕ ｉ ； ｎｒ ｌ ｙｗｏ ｄ — ｃａ Ｉｏ ｒ ｉ ｒ Ｃｏ ｔ ｃ ｍｐ ｔ ｙ ｏ
１ 概 述
精 制 以及 化 学 修 饰 等 过程 制 得 。与 一般 化 学 合 成 药
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张哲峰
2013年10月 成都
1
杂质
•
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
－原料药中不属于原料药的任何成分。
•
－制剂中不属于原料药或辅料的任何成分。
无治疗作用、影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害… Fanconi征候群现象—差向四环素、脱水四环素以及脱水差向四环素
Cl
N O N
F S
Cl
COOH
N
O O N
F N
HN
CH3 CH3
O
S
COOH
CH3
O
COOH
A 452 .1 452,268
B 471.2, 471.347
16
H2N N O
S
HN N
S
COOH
O
பைடு நூலகம்COOH
6-APA在特定条件下扩环生成7-ADCA，成为6-APA物料中的一种杂质。
F O C N Cl O CL HN N O COOH Cl S F O
11
降 解 产 物
特定 结构 单元
杂质谱概念的引入，进一步厘清了抗生素杂质 研究与控制的基本思路
以终为始
以源为始
避免了高风险杂质失控
被动控制
主动控制
实现了杂质的根本控制
个别控制
系统控制
全面掌控各种潜在杂质
12
杂质谱分析—由“以终为始”到“以源为始”
案例：基于杂质谱分析，四个具有遗传毒性警惕结构的潜在杂质 需要高度关注，但最初建立的分析方法未全部检测到，鉴于其风 险程度，重新建立针对性方法检出，在毒理学评估基础上，进行 了严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。
0.03%
未检 出 0.16%
0.03%
0.02% 0.15%
0.03%
未检 出 0.13%
0.03%
未检 出 0.14%
24
质量标准--各种杂质的系统控制
杂质 各称 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 杂质E EP7.0 消旋体≤0.2% 消旋体≤0.2 消旋体≤0.2% 消旋体≤0.2% 消旋体≤0.2% USP34 / / ≤0.3% / ≤0.3% JP16 / / / / / ChP2010 ≤0.3% / / / ≤0.2% 本品申报标准 杂质控制限度 ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% ≤0.2%
19
杂质B的工艺控制措施
控制思路：氟氯西林酸与异辛酸钠成盐过程中，局部碱性过强， 降解产生杂质B—控制异辛酸钠的流加程序和搅拌速度，避免因局 部过碱。 研究数据：
批号 0235Q
成盐及结晶工艺
CY-1-JJ-2 CY-3-JJ-2 CY-1-JJ-1 CY-2-JJ-2 CY-2-JJ-3
杂质B含量(%) 2.31
Key Intermediate
O O F3C N H CN F3C N H NH2 F 3C N H O N H O O
F3C
HN
O
N H
基本化学原理：所有“苯胺”在后续步骤中都会发生反应；因此， 所有潜在的遗传毒性中间体都会发生反应。 四种都具有相同苯胺官能团，导致潜在的遗传毒性 确定毒理学关注的限度（阈值）（TTC= 1.5 μ g/天） torcetrapib 的TTC 是25 ppm
8
杂质谱分析
基于QbD理念的杂质控制策略
各种潜在杂质及其可能的来源
9
杂质来源的分析论证 —杂质谱分析的切入点
依据文献报道（国内外药典等）锁定基本杂质 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质
基于结构特征，分析可能的降解产物
通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同 …
任何未知 杂质
总杂质
25
抗生素杂质控制的基本思考
总体思路：
杂质谱与生产要素
生产菌株、工艺要素与杂质和组分针对性的关联性研究 发酵后合成路线的长短、起始物的复杂性—发酵起始原料及有关 物质（组份）、合成副产物、合成中间体和降解产物等 • • 起始原料内控—含量、组份及分布、有关物质（特定杂质、非特定 杂质及总杂质） 关键中间体内控—明确的杂质和单个未知杂质及总杂质 活性成分的一部分，还是应该被认为是杂质 新抗生素与仿制抗生素 探索性研究 ∮对比性研究
JP16
符合
申报标准
符合
杂质均能出峰且能相互分离。
杂质A、杂质B的检测限为0.006% ；左氧氟沙星、杂质E的检测限 为0.003%；杂质C、杂质F的检测 限为0.002%。
23
中试及商业化产品杂质检出情况
样品批号 杂质名称 杂质B（RRT:0.3） 未知杂质1（ RRT:0.4） 杂质C（RRT:0.5） 杂质H（RRT:0.8） 杂质E（RRT:0.9） 杂质F（RRT:1.5） 未知杂质2（ RRT:1.7） 杂质A（RRT:1.9） 总杂质 DC-04041007001 未检出 0.03% 未检 出 0.02% 0.08% 0.02% DC-04041007002 未检出 0．03% 0.02% 未检出 0.07% 0.02% DC-04041007002 0.02% 0.03% 未检 出 未检 出 0.05% 0.02% 1107A0 5 未检 出 0．03% 0.02% 未检 出 0.06% 0.02%
N-甲基硫四唑(MTT)—引起血液凝固疾病及戒酒硫样反应
β -萘酚—肾粘膜的刺激性 …
有关物质—与药物具渊源关系的物质 辅料杂质…
工艺杂质、降解物、
不确定性杂质—交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、非正 常渠道加入的物质… --GMP控制
2
抗生素杂质的一般特点
来源复杂、难以预测—微生物发酵
20
有效控制杂质的基本思路与策略
在杂质谱分析指导下，从杂质产生的源头入手，优化制定 合理的物料控制、生产过程控制措施和包装贮藏条件，从 根本上优化控制杂质产生的因素，实现杂质的有效控制。
21
杂质谱分析—由“个别控制”到“系统控制”
22
分析方法的选择与验证
分析方法 EP7.0 系统适用性 符合 杂质A不出峰，其它峰都能相 互分离。 USP34 符合 杂质A不出峰，杂质B与E峰之 间的分离度为0.85，两峰之间 不能完全分离。 专属性 检测限 杂质B、杂质F为0.05%； 左氧氟沙星、杂质E为0.025%； 杂质C为0.015%。 左氧氟沙星、杂质G为0.02%； 杂质B、杂质C、杂质E、杂质F为 0.01%。 /
Cl
O
CH3
氟氯酰氯
F O C N Cl O CH3 N N O S
6-APA
CH3 CH3 COOH
[OH-]，H2O
氟氯西林酸
F O C N Cl O CH3 N
CH3 S COOHN CH3 COOH
杂质B
6-APA与氟氯酰氯生成氟氯西林酸，氟氯西林酸在碱性条件下降解 ，生成杂质B。
杂质B的来源分析
杂质F
杂质G 杂质H
消旋体≤0.2%
/ / ≤0.1% ≤0.5%
≤0.3%
≤0.8% ≤0.3% ≤0.1% （异构体除 外）≤0.5%
/
≤0.4% / ≤0.1% ≤1.0%
/
≤1.0% / ≤0.1% （异构体除 外）≤0.5%
≤0.1%
≤0.5% ≤0.2% ≤0.1% （异构体除外 ）≤0.5%
29
抗生素杂质限度
OH
N O
C
N N O
S
COOH
7-ADCA 在后续反应中与氟氯酰氯生成杂质A
杂质A的来源分析
17
杂质A的工艺控制措施
控制思路：由于杂质A来源于起始物料6-APA，严加6-APA 的杂质控制水平可以从源头上降低该杂质的水平。 研究数据：
批号 6-APA中7-ADCA含量（%） 0.84 2.02 杂质A含量(%)
降解 聚合 …
5
抗生素杂质的一般特点
活性（毒性）高、须严格控制 发酵产物共性杂质—残存蛋白、色素、高价金属离子…
过敏性、抗原活性 高毒性金属杂质的分类控制 …
特定杂质—同系物、异构体以及半合成副产物…
类似主成分的活性 预期之外的不良反应 …
6
杂质控制的两次飞跃
杂质谱控制
组分与杂质
26
各种潜在的和实际存在的杂质的研究论证：
根据杂质谱分析，产品将出现何种杂质？
组分与杂质 工艺杂质与降解产物 毒性杂质与一般杂质 基因毒性与一般毒性杂质 特定杂质与非特定杂质 …
生产过程中如何针对性控制或去除？效果如何？ 质量标准中的分析方法 杂质可接受性的依据
•多种副产物、降解物、组分… •杂质谱分析较为复杂、难以预测和控制。
4
抗生素杂质的一般特点
组成复杂、监控困难 发酵母液—目标物浓度很低，而生产物料含量高且复杂
菌体细胞 培养基 各种蛋白质胶状物 色素 高价金属离子 其它代谢物 同系物 异构体…
天然化合物—分子结构复杂，平面结构、立体构型不稳定
13
杂质谱分析—由“被动控制”到“主动控制”
案例：FLQMS有关物质的研究与控制 改进：普通C18柱、等度洗脱 结果：检出两个高含量杂质。 特定C18柱、梯度洗脱
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进一步的研究： 新检出两个超鉴定限杂质结构研究与工艺控制
建立LC－DAD－MS方法对新检出的两个超鉴定限度杂质进行
文献依据 试验依据 相关论证
标准控制的杂质—哪些？限度？
每个明确的已知杂质 每个明确的未知特定杂质 任何非特定杂质（≤鉴定限度） 总杂质