冠心病不稳定斑块的研究进展
冠状动脉不稳定粥样斑块血液标志物的研究进展
中图分类号 ： ５３３ Ｒ ４ ． ２
文献标识码 ： Ａ
冠状 动 脉 （ 脉 ） 冠 粥样 硬 化 起病 隐蔽 ， 可长 期 无症 状 ， 只有当 粥样 斑 块 增 大到 明显 影 响冠 脉血 流灌 注时 才出现相 应 的临床 表现 。在冠脉 粥样硬 化发展过 程 中发生 的 急性 冠脉综合 征（ Ｓ， ＡＣ 包括
目前 ， 效 可行 的识 别不 稳定 粥 样 斑 块 的方 有
法不多 ， 冠脉内超声、 血管镜等有剖检查广泛用于
临床 尚有 一 定的限制 ， 此 ， 找与不 稳定 粥样 斑 因 寻
块相关 的化学标 志物 似更有 临床 应用 价值 。
作者 简升 ： 钧 伯 （９ ６ ）男 ． 士在 读 ． 究 方 向 ： 魏 １７ ～ ， 博 研 冠状 动 脉 硬化 的发 生 机 制
６ ｇ ／ ５２ ｇ Ｌ±５ ３ ｇＬ， 简 单 斑 块 病 人 的 含 量 ￣／ 与
３ ．＞ ／ ± １ｔ ／ 相 比 ， 明 显 差 异 （ ＜ ８６ｇＬ ９＊ Ｌ ｇ 有 Ｐ
０ ０１ 。 ｓｒ ０ ）Ｋｏａ 等 Ｊ 也得到类 似 结 果 ． 如果血 浆 白 细 胞弹性 蛋 白酶 以 ４ｔ ／ ０＊ Ｌ作 界值 ， 断 Ｃ ｇ 诊 Ｍ）的
１ ９ ； ６（ １ ９ ７ ４ １ ：１８ ～１ ９ ２７ ２ ３
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冠心病的研究进展
World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2016 V o1.16 No.7652投稿邮箱：sjzxyx88@0 引言随着人们生活水平的提高，生活方式的改变，冠心病的发病率有逐年增高的趋势。
冠心病病因及其发病机制的研究越来越引起人们的重视。
但冠心病的病因及发病机制尚未完全阐述清楚。
本文对冠心病的相关研究作一综述。
1 冠心病的流行病学[1]1.1 冠心病的发病率1.1.1 国内外冠心病发病率情况不同国家，不同种族，同一国家不同地区，冠心病发病率存在很大差异。
我国冠心病发病率低于国际水平，有显著的地区差异，北方高于南方。
1.1.2 冠心病的时间分布（1）季节性:冠心病发病与季节有关，多在寒冷季节及季节变换时。
（2）长期趋势:但近几十年来，一般地认为我国冠心病发病率有逐年增高趋势。
1.2 冠心病死亡率冠心病是西方国家人群死亡的主要死因。
在我国心血管病为主要死亡原因，其中冠心病占多数。
1.3 冠心病患病率据我国70年代调查统计，40岁以上人群冠心病患病率在2~10％，患病率最高的地区为内蒙古，其次为新疆。
2 冠心病的诊断冠心病的诊断标准：冠状动脉血管狭窄直径等于大于50％，病变累及主要冠状动脉一支或多支，并有心肌缺血的证据。
3 冠心病的临床特点3.1 心绞痛型主要表现为胸骨后的闷胀感、压榨感，常常扩散到背部、左侧臂部、下颌、咽喉部、肩部、右臂。
根据发作的频率和严重程度分为不稳定型和稳定型心绞痛。
不稳定型心绞痛是指原来的稳定型心绞痛发作频率，持续时间，严重程度增加，或者新发作的劳力性心绞痛，或静息时发作的心绞痛。
稳定型心绞痛指的是发作一月以上的劳力性心绞痛，其发作频率、严重程度、持续时间、诱使发作的劳力大小、部位，能缓解疼痛的硝酸甘油用量基本稳定。
3.2 心肌梗塞型梗塞时表现为持续性剧烈闷塞感、压迫感、甚至有刀割样疼痛。
位于胸骨后，常波及整个前胸，以左侧为重。
白细胞介素-6在冠心病中的研究进展
白细胞介素一６在冠心病中的研究进展曹瑞娟福建中医学院２００６级研究生福州３５０１０８关键词白细胞介素一６基因多态性冠心病白细胞介素－６（ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）是一种炎症细胞因子，主要由单核／巨噬细胞分泌，具有广泛的诱导炎症和调节免疫的功能，可通过复杂的细胞因子网络促进动脉粥样硬化的发生和发展。
研究发现，ＩＬ－６基因具有多态性，而且这些多态性能影响ＩＬ＿６转录，并与许多疾病中ＩＬ－６水平特征性升高密切相关。
近年来，许多学者对ＩＬ－６的分子结构和功能有了进一步的研究，并探讨了ＩＬ－６基因多态性与多种疾病的相关性。
本文仅就白介素６在冠心病的研究进展作一综述。
１ＩＬ－６的多态性ＩＬ－６是炎症反应的一个中枢性调节者，可以刺激血管活性物质的释放，诱导纤维蛋白原分泌和ｃ反应蛋白（Ｃ—ｒｅ脚ｆｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ｃａＰ）的生成…。
多中心临床研究证明，ＩＬ－６是反映动脉粥样硬化演进的重要标志物，且对远期心血管事件具有预测价值¨』。
ＩＬ－６是一个多功能的炎症因子，相对分子质量为２６ｋＤａ的糖蛋白，是肝急性期反应蛋白即Ｃ・反应蛋白和纤维蛋白原产生的主要介质，主要由单核／巨噬细胞分泌，其调控细胞和体液免疫，并在炎症和组织损伤中起中心作用。
参与炎症和免疫反应外，还可参与脂类物质代谢ＴＧ【３】。
ＩＬ－６基因具有多态性，而且这些多态性能影响ＩＬ－６转录，并与许多疾病中ＩＬ－６水平特征性升高密切相关。
其基因多态性既可来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也可来源于单拷贝序列的变异，主要包括ＤＮＡ重复序列的多态性和单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌ．ｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）两种形式。
研究已经证实，在ＩＬ－６基因５端非编码区及３端均存在多态性。
Ｆｉｓｈｍａｎ［４１等的研究表明，在ＩＬ－６基因５端启动子区域．１７４位点存在ＧＰＣ替换单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ），这种多态性可被３种限制性内切酶ＳｆａＮＩ、Ｈｓｐ９２ＩＩ和ＮＩａｌＩＩ所识别；而－３７３一－３９２位点处则存在ＡｎＴｎ多态性，这种多态性因Ａ、Ｔ的数目不同共有６种构形：Ａ８Ｔ１２、Ａ９Ｔ１ｌ、Ａ９Ｔ１０、Ａ１０Ｔ９、Ａ１０Ｔ１０、Ａ１０Ｔ１１。
冠状动脉钙化临床研究新进展
㊃综述㊃通信作者:李拥军,E m a i l :l y jb s 2009@y e a h .n e t 冠状动脉钙化临床研究新进展金 鑫,梁 鹏,石方骞,李拥军(河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) 摘 要:冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征,其对冠心病的治疗有重要价值㊂本文就冠状动脉钙化的发生机制㊁影响因素㊁与斑块稳定性的关系及治疗等方面作一综述㊂关键词:冠状动脉钙化;机制;治疗;他汀中图分类号:R 541.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)05-0457-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.05.021 冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征之一,在冠心病患者中普遍存在,大量研究表明冠状动脉钙化在心血管事件㊁心血管危险分层㊁冠心病治疗等方面具有重要意义㊂本文就冠状动脉钙化的发生机制㊁影响因素㊁与斑块稳定性的关系及治疗等方面作一综述㊂1 概述既往传统观点认为,冠状动脉钙化是一种被动的退行性病变,由于动脉粥样硬化后期钙盐沉积于血管壁所致,沉积的钙盐主要是磷酸盐[1]㊂而现代观点则认为,冠状动脉钙化是一个有机的㊁可调控的主动过程,它的发生与骨骼形成过程中的软骨内骨化相似[2],沉积的钙盐主要是羟磷酸钙[C a 3P O 4C a (O H )2]㊂冠状动脉钙化是由血管平滑肌细胞向成骨或软骨细胞转化引起,主要表现为血管内膜钙化[3]㊂尽管目前关于冠状动脉钙化的发生机制方面的研究众多,但其确切机制尚未明确㊂目前认为冠状动脉钙化的发生机制有以下4种非互相排斥的理论:①血管平滑肌细胞和巨噬细胞所产生的凋亡细胞死亡㊁钙化形成羟基磷灰石矿物结晶[4]㊂②循环中核复合物从重塑骨或基质囊泡局部释放㊂③钙化分子抑制剂缺乏,这些钙化分子抑制剂包括γ-羧基谷氨酸基质蛋白(MG P )㊁骨桥蛋白(O P N )㊁胎球蛋白㊁焦磷酸盐等,它们通常在血管壁表达,当这些物质缺乏时均可能导致自发性钙化形成㊂研究表明,冠状动脉钙化病变中骨形态发生蛋白2(B M P -2)㊁骨形态发生蛋白4(B M P -4)㊁骨桥蛋白和骨连接素等有较高程度的表达,而无病变的大动脉和早期动脉粥样病变中,这些蛋白的表达程度相对较低㊂另外,凋亡在冠状动脉钙化的起始和发展中起着促进作用,B M P -2可能促进细胞凋亡,可能与炎症㊁氧化应激以及高血糖等因素有关[5]㊂骨保护素(O P G )是动脉钙化的抑制因子,也是一种重要的钙化调节因子,与动脉粥样硬化及冠状动脉钙化密切相关[6-7]㊂④体外实验研究表明,单核-巨噬细胞可通过释放如肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素(I L )6和I L -1等炎症因子诱导动脉血管平滑肌细胞向具有与成骨细胞及软骨细胞相同的表型标记的钙化细胞转化,从而调控动脉钙化的进程[8]㊂2 冠状动脉钙化的影响因素①年龄:研究证实,冠状动脉粥样硬化中钙盐沉积程度随着年龄的增长而增加,相应地,冠状动脉钙化程度也会随着年龄的增长而加重[9]㊂②性别:来自F r a m i n g h a m 心脏研究证实,男性冠状动脉钙化程度重于同龄女性,尤其对于年龄<60岁的人群,女性冠状动脉钙化的发生率为男性的一半[10]㊂③血压:高血压患者收缩压㊁脉压与冠状动脉钙化程度呈正相关,而舒张压与其呈负相关㊂研究表明,收缩压㊁脉压越高冠状动脉钙化概率越高,冠状动脉钙化越严重[11]㊂高血压患者的未来心血管事件和(或)全因死亡率的冠状动脉钙化评分(C A C S )之间也呈独立正相关㊂④2型糖尿病:Z h u 等[12]共招募580名疑似冠心病的患者,其中包括208名糖尿病患者和380名非糖尿病患者,发现2型糖尿病患者发生冠心病血管阻塞的概率更高,C A C S 更高,主要心血管事件的发生率明显高于无糖尿病患者㊂⑤高脂血症:脂蛋白a [L p(a )]被认为是冠状动脉钙化的独立预测因子,此外,还发现增加的L p (a )水平和C A C S 之间呈正相关[13]㊂脂质水平是冠状动脉钙化在冠状动脉疾病无症状阶段的生物标志物㊂⑥肾脏疾病:研究证实,在慢性肾脏疾病患者中血管钙化往往更加严重和普遍,与无终末期肾脏疾病患者相比,终末期肾脏㊃754㊃‘临床荟萃“ 2017年5月5日第32卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 5,2017,V o l 32,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.疾病患者冠状动脉钙化比例更高,而且病变范围更加广泛[14]㊂血液透析患者具有严重的矿物质代谢紊乱,动脉钙化程度更严重,并发症更多㊂B e l l a s i等[15]对125例终末期肾病进行血液透析的患者进行计算机断层扫描评估冠状动脉钙化程度㊂用钙化积分/钙化斑块体积(A V R)来表示斑块密度㊂结果显示斑块密度及钙化斑块体积与病死率密切相关㊂在接受透析的终末期肾病患者中,增加的冠状动脉钙化斑块密度是血液透析患者的全因死亡率的独立预测因子㊂3冠状动脉钙化与心血管事件近年来,大量研究表明,冠状动脉钙化与心血管事件的发生密切相关,是心血管事件的独立预测因素[16]㊂对于无症状的冠心病患者,检测C A C S有助于及时发现心血管事件高危人群,从而降低不良事件(死亡或非致死性心肌梗死)发生率[17]㊂而对于有症状的冠心病患者,心肌灌注储备下降率在C A C Sȡ400的人群中是C A C S为0的人群的5倍,且C A C S 越高,不良事件的发生率越高(非致死性心肌梗死与死亡)[18],表明冠状动脉钙化在有症状冠心病患者的心血管事件发生率方面具有同样高的预测价值㊂4冠状动脉钙化与斑块稳定性冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性是急性冠状动脉综合征的主要因素㊂已经证明冠状动脉钙化与斑块负荷密切相关[19]㊂但是,关于冠状动脉钙化与斑块稳定性的关系尚需进一步研究㊂一些传统观点认为,冠状动脉钙化的发生是通过加强易于破裂的㊁脆弱的动脉粥样硬化斑块的性质,进而限制斑块生长,增加动脉粥样斑块的稳定性,属于良性改变[20]㊂急性冠状动脉综合征患者临床影像学研究及心源性休克病例的尸检研究均证实,与稳定性斑块相比,破裂斑块及易损斑块中只有轻度冠状动脉钙化[21]㊂N i s h i h i r a等[22]进行的前瞻性研究中共入选24小时内急性心肌梗死患者264例,研究发现,住院死亡率与血栓独立相关,而与冠状动脉钙化无关㊂R OM I C A TI I研究[23]入选260例低中危急性胸痛及疑似急性冠状动脉综合征患者,冠状动脉C T血管成像(C C T A)显示患者均存在冠状动脉斑块㊂研究者将受试者的207段钙化冠状动脉分为3组,发现钙化最少的冠状动脉中高危斑块往往较多㊂证实冠状动脉钙化增加与斑块负担增加密切相关,同时也意味着患者已处于动脉粥样硬化晚期(与高危斑块无关)㊂而另一些观点则认为,钙盐的沉积使斑块变硬㊁变脆,容易破裂,从而导致局部出血及血栓形成㊂即尽管冠状动脉钙化是未来心脏事件的良好预测因子,但是它并不能预测不稳定斑块的发生㊂这对以往冠状动脉钙化传统观念提出了挑战㊂最新研究表明在动脉粥样硬化早期即可发现血管钙化[24],由于钙化与非钙化部分界面生物力量的改变,反而增加粥样硬化斑块破裂的机会㊂斑块的稳定性与斑块表面的钙化面积和密度有关,而与机体钙化水平关系不大[25]㊂点状钙化被非钙化组织包裹,是微小的㊁密集的(C T值>130HU)的斑块成分,通常点状钙化的定义是指直径<3mm的钙化[26]㊂稳定斑块中的钙化直径通常大于薄帽纤维粥样斑块以及斑块破裂中的钙化,并且常呈斑点(ɤ2mm)或碎片状(>2mm, <5mm)㊂碎片钙化扩散到周围的富含胶原的基质中,形成钙化斑片,即纤维钙化斑㊂钙化斑片可能破裂成纤维蛋白沉积的结节,并且当伴有腔内突出时,其与血栓形成相关[3]㊂E h a r a等[27]对急性心肌梗死患者进行血管内超声成像(I V U S),研究发现,点状钙化在发生急性血栓形成的罪犯血管中明显增加;与此同时,在靶血管存在钙化的病变中,94.4%表现为点状钙化,而未发生急性血栓的急性冠状动脉综合征患者中只有55.6%存在点状钙化,两者相比差异有统计学意义(P<0.001)㊂因此,点状钙化的存在为高危斑块特点之一㊂H u t c h e s o n等[28]研究发现,与体积较大的钙化可能稳定斑块作用相反,生物力学模型表明斑块纤维帽内的微小钙化可导致足够的应力积累以引起斑块破裂㊂S a k a g u c h i等[29]研究共入选98例急性冠状动脉综合征患者,经过在罪犯病变采集光学相干断层扫描技术(O C T)图像,将患者分为斑块破裂组(n=38)和非破裂组(n=60)㊂通过多变量分析显示斑点性钙化(O R=3.19,95%C I= 1.12~9.76,P=0.030)的存在和年龄(O R= 1.08,95%C I=1.02~1.14,P=0.008)是斑块破裂的独立预测因素㊂5冠状动脉钙化的治疗5.1冠状动脉钙化与他汀类药物随着人们对他汀类药物的深入研究,他汀类药物在调脂㊁修复受损内皮㊁提高一氧化氮生物利用度㊁抗炎㊁抗氧化㊁促新生血管生成㊁稳定动脉粥样硬化斑块㊁动员内皮祖细胞㊁抑制心肌肥厚,抗心律失常等方面具有显著多效性㊂其机制与其降脂作用互不关联㊂研究发现,他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)后,冠状动脉钙化的进展也随之减慢㊂然而,目前他汀类药物治疗对冠状动脉钙化斑块的作用仍存在争议[30]㊂㊃854㊃‘临床荟萃“2017年5月5日第32卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2017,V o l32,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.P u r i等[31]研究发现他汀类药物不仅不能抑制冠状动脉钙化的进程,反而促进冠状动脉钙化㊂S a r e m i等[32]研究入选197例糖尿病患者,观察他汀类药物干预对冠状动脉钙化的作用,发现他汀治疗加快2型糖尿病患者动脉粥样硬化病变钙化的进展㊂H e n e i n等[33]对圣弗朗西斯心脏研究(S F H S) (阿托伐他汀治疗组432例和安慰剂组419例)和E B E A T研究(阿托伐他汀10m g组164例和阿托伐他汀80m g179例)两项研究总结表明,进行长期大剂量的他汀治疗后,冠状动脉钙化程度反而进展㊂H e n e i n等[34]进行的荟萃分析证明他汀类药物可以使与冠状动脉狭窄相关的L D L-C显著减少㊂但是对冠状动脉钙化没有影响㊂这些矛盾的结果可能的原因是传统的冠状动脉钙化研究没有区分点状钙化和致密钙化斑块之间的关系㊂5.2冠状动脉钙化与介入治疗通常在冠状动脉钙化病变处球囊难以有效地预扩张,从而出现球囊膨胀不对称,手术风险增加(如冠状动脉撕裂㊁血管夹层㊁穿孔㊁急性心包压塞和无复流㊁球囊破裂㊁支架膨胀不良等)㊂当出现严重冠状动脉钙化时,限制支架的充分扩张,出现支架贴壁不良及不规则变形等,进而增加支架内再狭窄㊁支架内血栓形成等风险㊂2011年美国美国心脏病学会基金会(A C C F)㊁美国心脏协会(A HA)和美国心血管造影和介入联合会(S C A I)经皮冠状动脉介入治疗指南及我国冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识[35-36]明确推荐:严重钙化病变可行冠状动脉斑块旋磨术预处理以改良血管条件(Ⅱa类)㊂另外如双导丝技术㊁切割球囊也可用来治疗冠状动脉钙化病变,但到目前为止对冠状动脉钙化的介入治疗仍具有挑战性㊂目前,血管开口及分叉处的狭窄性病变,以及长节段㊁严重钙化㊁偏心的狭窄等病变行经皮冠状动脉介入术时,冠状动脉内旋磨术已成为首选的介入治疗方法[37]㊂6结语冠状动脉钙化的形成是一个有机的㊁复杂的㊁主动和可调控的过程,受年龄㊁性别㊁血压㊁血脂㊁血糖㊁肾脏疾病等多因素影响㊂尽管冠状动脉钙化是未来心脏事件的良好预测因子,但是它并不能预测不稳定斑块的发生㊂随着冠状动脉钙化的研究不断深入,其发生机制与临床干预尚待进一步研究与探讨㊂从而为冠状动脉粥样硬化性疾病的诊断和治疗提供有意义的依据㊂参考文献:[1] L 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冠状动脉不稳定斑块的识别综述
冠状动脉不稳定斑块的识别综述发表时间：2009-02-08 发表者：周建中(访问人次：1679)[摘要] 目前检测、识别易破裂和容易形成血栓的斑块的心导管侵人性的检查方法有冠状动脉造影、血管内超声和血管内镜检查、光相干层析成像、血管内温度图、光谱分析等技术，其中有一些已经在临床上广泛应用，有一些在临床试验中应用，其结果令人鼓舞。
[关键词]不稳定斑块；冠状血管造影术；超声检查，介人性导管检查技术临床上，不稳定斑块被急性冠脉综合征所定义，不稳定心绞痛、非Q波心肌梗死、Q波心肌梗死或心性猝死被认为是具有基本细胞学机理和病理学特点的临床表现的统一体[ ，。
不稳定斑块是指具有中等狭窄且倾向破裂或溃疡的的一亚组，它常常可以引起急性冠脉综合征和心源性猝死。
从过去以缓解胸痛症状至寻找预防致急性冠脉综合征的不稳定斑块，冠心病的防治得到进一步发展将其分为六型[1](见表1)。
此分类描述杀手。
心血管研究已经倾向寻找在斑块死的斑块是影像学诊断的最终目的。
本了斑块从最初形成到发展的过程。
早期破裂前识别出高危斑块策略。
这些技术综述主要是总结目前识别不稳定斑块的损伤到损伤Ⅲ型是潜在可逆的。
Ⅳ型和va型分别称为粥样硬化和纤维粥样硬化，它们可进展为血管完全阻塞或VI型动脉粥样硬化斑块的组织病理学分损伤，即斑块破裂、溃疡、血肿或出血、血判定不稳定斑块即处于高危状态可导致类已由美国心脏病学会在St ry基础上栓形成。
从预期的观点来看，IV和V目前识别冠状动脉不稳定斑块的检查方法有:血液学标志物、非侵人性检查方法(包括经食道超声、多排CT、MRI等)和侵人性检查方法。
血清学指标是通过测定斑块内炎性标志物进而预测斑块破裂的指标，但容易受全身其他脏器炎症反应的影响，特异性比较低,目前临床应用价值不肯定。
非侵人性检查方法可以确定管腔直径、斑块的体积和厚度，有的可以检测斑块组织中脂质和钙质的含量，但容易受伪影的影响，不直观。
本综述主要是总结目前识别不稳定斑块的侵入性技术的发展和比较各自的优缺点。
组织蛋白酶K、胱抑素C与冠状动脉粥样斑块稳定性的研究进展
组织蛋白酶K、胱抑素C与冠状动脉粥样斑块稳定性的研究进展摘要]粥样斑块的稳定性与纤维帽的薄厚、脂质核心的大小以及斑块内炎症反应的剧烈程度密切相关。
近年来，多种研究表明胱抑素C、组织蛋白酶K与动脉粥样斑块的形成、发展及稳定性密切相关。
关键词：组织蛋白酶K 胱抑素C 粥样斑块冠心病严重危害着人类的健康，粥样硬化斑块破裂及血栓形成可引起急性冠状动脉综合征(ACS),造成心肌梗死甚至心源性猝死等危重后果，而粥样斑块的稳定性则与纤维帽的薄厚、脂质核心的大小以及斑块内炎症反应的剧烈程度密切相关[1]。
既往研究证实,基质金属蛋白酶作为造成斑块不稳定的重要的炎症因素之一,它们主要通过降解纤维帽成分而破坏其结构，进而加速斑块破裂[2]。
近年来，随着研究的进一步深入,国内外研究者发现,炎症递质的刺激可促进VSMC分泌Cat S及Cat K等,使得在动脉弹力蛋白损伤处，这类具有弹性组织解离特征的半胱氨酸蛋白酶过度表达[3]。
1. Cys C的分子生物学及生理学1.1胱抑素C又名半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C），于1983年Anatask等从鸡蛋清分离纯化得到，由122个氨基酸构成，相对分子量为13260，等电点9.3，是一种低分子量、碱性非糖基化的小分子蛋白质[4]。
Cys C能在所有有核细胞中恒定而持续地转录和表达,包括心、肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等几乎全身的器官组织,是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。
1.2尽管目前对Cys C的确切生理功能了解不多,但可以确定的是在生理条件下,Cys C的一个重要功能是调节半胱氨酸蛋白酶活性,抑制酶包括组织蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶等[5]。
由于Cys C产生率恒定,且能自由通过肾小滤球过膜，与肾脏血浆清除率相关,一直以来被视为评价肾小球滤过率的一个重要标志物，是反应肾小球滤过率的灵敏指标。
然而近些年的研究发现，Cys C与冠心病密切相关，其参与了动脉粥样硬化(AS)的形成与发展的过程，在冠心病的风险预测上可与其他指标互补。
冠心病的最新研究进展是什么
冠心病的最新研究进展是什么冠心病是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，给患者及其家庭带来了巨大的负担。
随着医学技术的不断进步，对于冠心病的研究也在不断深入，取得了许多新的进展。
首先，在诊断技术方面，多排螺旋 CT（MDCT）冠状动脉造影的应用越来越广泛。
与传统的冠状动脉造影相比，MDCT 具有无创、操作简便、患者接受度高等优点。
它能够清晰地显示冠状动脉的狭窄程度、斑块的性质和分布，为冠心病的早期诊断提供了有力的支持。
此外，心脏磁共振成像（CMR）技术也在不断发展。
CMR 可以评估心肌的灌注、活力和纤维化情况，对于判断心肌缺血的范围和程度具有重要意义。
在治疗方面，药物治疗依然是冠心病治疗的基础。
新型的抗血小板药物和降脂药物不断涌现。
例如，普拉格雷和替格瑞洛等新型抗血小板药物，在减少心血管不良事件方面显示出了更好的疗效。
同时，PCSK9 抑制剂作为一种新型的降脂药物，能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，为冠心病患者的血脂管理带来了新的选择。
介入治疗是冠心病治疗的重要手段之一。
生物可吸收支架的研究取得了显著进展。
与传统的金属支架相比，生物可吸收支架在完成支撑血管的任务后，可以逐渐被人体吸收，避免了金属支架长期留存体内可能带来的并发症。
此外，经皮冠状动脉腔内旋磨术和准分子激光冠状动脉成形术等新技术的应用，也为复杂冠状动脉病变的治疗提供了更多的可能。
在外科治疗方面，冠状动脉旁路移植术（CABG）的技术不断改进。
微创手术方式的应用，如小切口冠状动脉旁路移植术和机器人辅助冠状动脉旁路移植术，减少了手术创伤，缩短了患者的恢复时间。
同时，对于手术时机和适应症的选择，也有了更精准的评估标准。
基因治疗是冠心病研究的一个新领域。
研究人员正在探索通过基因编辑技术修复或改善与冠心病相关的基因缺陷，从而达到治疗冠心病的目的。
虽然目前基因治疗仍处于实验阶段，但为未来冠心病的治疗带来了新的希望。
另外，关于冠心病的预防，研究发现生活方式的改变对于预防冠心病的发生和发展具有至关重要的作用。
检测和诊断动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展
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〔作者简介〕陈颖(1974-),女,重庆涪陵人,在读硕士研究生,从事冠心病研究。
冠心病不稳定斑块的研究进展陈 颖 综述,蔡久英 审校(锦州医学院附属第一医院心内科,辽宁 锦州 121001)【中图分类号】 R54313 【文献标识码】 A 【文章编号】 1000-5161(2003)05-0049-04 目前认为,稳定性冠脉疾病的病理生理基础是稳定的动脉粥样斑块,而不稳定冠脉疾病如急性冠脉综合征(ACS )的病理生理基础是不稳定性动脉粥样硬化斑块及在其破裂基础上不同程度和特征的血栓形成。
冠脉病变的严重程度主要由斑块的稳定性而非大小决定。
本文就冠状动脉不稳定斑块近年来的研究进展综述如下。
1 不稳定斑块(unstable plaque )的结构及特点111 不稳定斑块的形态学特征经尸检、冠脉旋切标本观察及动物模型研究发现[1,2],不稳定斑块有如下明显的形态学特征:①斑块系偏心病变,且不规则,多表现为斑块分型中的Ⅱ型(图1)摘自[3];②大的脂质核心,往往超过斑块面积的40%;③薄纤维帽,有研究显示,在稳定斑块中纤维帽厚平均为0144mm ,而不稳定斑块则为0113mm 。
112 不稳定斑块的细胞及分子水平特征①大量的炎性细胞,巨噬细胞、T 淋巴细胞及肥大细胞等在斑块中浸润且活性增强;②新生微血管增多,可将血循环中的致炎物质直接带入斑块内部;③基质金属蛋白酶(MMP S )表达;④炎性标图1 冠状动脉造影病变的形态分型示意图志物增加,如细胞间黏附因子(ICAM )、血管细胞黏附分子(VCAM )、单核细胞化学趋化因子(MCP -1)等;⑤细胞因子增加,如肿瘤坏死因子(TN F -α)、白介素-1(IL -1β)、γ-干扰素(IN F -γ)、白介素-6(IL -6)等。
2 不稳定斑块的发生机制动脉粥样硬化的确切病因尚未完全明确,不稳定斑块的形成机制更是十分复杂。
目前认为:炎症在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起着至关重要的作用[4]。
炎症细胞以T 淋巴细胞、巨噬细胞为主,也有数量不等的肥大细胞、中性粒细胞等在不稳定斑块中数量增加,并主要分布于斑块易破裂的“肩部”[5],增生及活跃的炎性因子可从以下方面促进斑块的不稳定发展。
211 内皮细胞功能的恶化内皮细胞可分泌多种活性物质,维系血管壁的完整性、正常舒缩、凝血及纤溶系统的平衡。
内皮功能的损伤是动脉粥样硬化的始动环节,其在动脉粥样硬化的早期即已出现,如ICAM 、VCAM 等表达,使炎性细胞便于向斑块内迁移。
而在斑块进展的晚期,导致功能进一步恶化,并形成恶性循环[6]。
212 脂质池的明显扩大94锦州医学院学报J Jinzhou Med College 2003Oct 1,24(5)血浆低密度脂蛋白(LDL)可使血中胆固醇向斑块内转移,而高密度脂蛋白(HDL)作用相反,故LDL/HDL比例越高,不稳定斑块脂核越大、越不稳定[7]。
不稳定斑块的脂核软,含高浓度、可溶性的胆固醇酯,易于破裂;而稳定斑块脂核多为强度较大、不溶性的游离胆固醇单水结晶,具体形成机制尚不明确。
213 纤维帽的破坏纤维帽是由增生的平滑肌细胞、成纤维细胞、胶原纤维及数量不等的淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润所构成一致密层,其形成是动脉血管对于慢性刺激的炎性保护反应。
一方面,它增加了管腔的狭窄,蓄积了大量含脂质的泡沫细胞,并逐渐坏死,且不易引流,最终导致斑块破裂,继发血栓;另一方面,其又是斑块内强致血栓形成的脂质与血液的间隔物,是斑块完整性的“守护者”。
其矛盾特性决定了纤维帽在斑块破裂中的重要地位,使之成为不稳定斑块细胞学和分子生物学的研究热点。
21311 动脉平滑肌细胞凋亡凋亡现象在粥样硬化斑块中很常见,但在非粥样硬化区域却不存在。
凋亡的发生与巨噬细胞、T 淋巴细胞及肥大细胞等释放的细胞因子有关。
体外实验证明,IN F-γ、TN F-α、IL-1β可以有效的促进SMC的凋亡[8],从而使脂质中心扩大及纤维帽变薄,斑块易于破裂。
21312 细胞外基质合成减少细胞外基质主要由SMC合成,包括胶原纤维、弹性纤维、蛋白多糖等。
不稳定斑块中炎症反应过程增强,IN F-γ、TN F-α、IL-1β等在抑制SMC增殖,促进其凋亡的同时,还显著抑制SMC 的胶原基因表达,抑制胶原的合成,使细胞外基质合成减少。
21313 细胞外基质的降解增强纤维帽中的胶原以具有三联螺旋结构的间质胶原为主,其稳定性较强,能抵御大多数蛋白酶的攻击,而某些特定的酶如丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶及基质金属蛋白酶(MMP S)可使之降解,其中MMP S发挥最主要的作用。
MMP S主要由巨噬细胞及SMC分泌,而正常动脉无活性MMP S存在,多种途径可促进MMP S 分泌、增多及激活。
动物实验及冠脉旋切标本均证实,破裂斑块中含有大量的有活性的MMP S[9]。
MMP S是酶活性依赖锌离子的蛋白酶超家族,可彻底降解胶原及其他细胞外基质。
3 斑块破裂到ACS的发生311 斑块破裂的触发因素有粥样硬化的冠状动脉,由于斑块的纤维帽表层没有弹性,故在心脏收缩期斑块部位经受的压力就大,易于破裂。
但仅有斑块结构的改变并不一定引起斑块破裂,它往往起因于一些诱发因素,如晨起、剧烈活动、情绪激动、寒冷等致交感神经系统激活,使血压增高、心率增快、心肌收缩力增强,从而使斑块所受机械应力明显增加,导致斑块破裂。
312 斑块破裂的形式斑块破裂的形式有两种:内皮糜烂和纤维帽的撕裂,两者均可导致ACS的发生。
Frab等[10]研究了因冠脉血栓而猝死的患者,发现其中纤维帽撕裂占56%,而内皮糜烂占44%。
两者发生机制的不同点,目前尚未明确,故仍统称为斑块破裂。
313 斑块破裂的结果尽管ACS往往因斑块破裂所致,但斑块破裂并不完全引起ACS。
斑块破裂后,致凝血成分包括组织因子、胶原及脂质内容物等直接和血液接触,血小板及凝血系统被激活,血栓形成。
血栓形成较小,未引起明显狭窄,可表现为无症状过程;当血栓增大并突入管腔,但未完全堵塞时,则表现为突然恶化的劳累性心绞痛、静息性心绞痛及非Q 波性心肌梗死;当血栓继续增大,完全闭塞血管,则引起急性透壁心肌梗死或心源性猝死。
4 不稳定斑块的检测手段411 有创检查方法现有的识别不稳定斑块的有创检查方法包括冠脉造影、血管内超声及血管内视镜等,可对冠脉内斑块有直观的形态学诊断,且已借此证实无证状斑块破裂的存在。
但由于其多是在较严重ACS发生之后进行回顾性诊断及总结,具有诊断滞后性;另由于其各自的特点均有一定的诊断局限性,且价格昂贵及有创性,在临床应用中受到限制。
412 无创检查方法电子速CT,MRI等辅助检查已应用于临床,但其准确性及敏感度均未得到肯定。
而相关的生化标志物检查方便,特异性高,可重复性强,日益受到临床的重视。
现应用于临床的标记物检测主要包括:①炎性05锦州医学院学报 2003年10月,24(5)细胞迁入内膜增多并活化的标记物有ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等;②炎性介质及炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、IN F-γ、TN F-α、等;③斑块细胞外基质降解加强的标记物如MMP S、平滑肌细胞凋亡的相关因子等;④炎症引起的全身急性期反应的指标如C-反应蛋白(CRP)、淀粉样A蛋白(SAA)、血沉等;⑤机体凝血和纤溶性状态的标记物如组织因子、组织型纤溶酶原激活剂(t PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及纤维蛋白原等。
较之稳定斑块,不稳定斑块的上述生化标记物均有不同程度的升高。
5 不稳定斑块的治疗目前,对于ACS的治疗包括溶栓、抗栓及介入治疗等,尤其是介入诊断与治疗大大改善了ACS患者的预后,但这些手段均是对已发生ACS 的补救措施,因此如何消除或改善引起ACS发生的原因,是治疗ACS的根本所在。
这主要集中在三个方面:①抑制斑块的形成;②促进已形成斑块的消退和稳定;③维持凝血-纤溶平衡以防止血栓形成。
其中,使不稳定斑块稳定化是近年来尤为关注的问题。
511 基因治疗针对不稳定斑块形成及进展的基因机制,基因治疗有望成为未来AS稳定斑块化的主导方向,但目前用于临床还存在很多问题,其成为现实还有赖于AS机理的阐明及基因工程技术的完善。
512 药物治疗51211 他汀类药物他汀类药物是目前世界上首选的最基本的调脂药物,也是公认能使已形成斑块稳定化的最好药物。
其使斑块稳定化的降脂以外的机制包括:①改善内皮功能:可改善eNOS的mRNA稳定性及增加内皮合成NO;②对平滑肌细胞的干预作用:水溶性他汀类可促进SMC和胶原的增生,起到膜稳定作用;③抗炎作用:能抑制单核细胞与内皮粘附[11],且能抑制ox-LDL诱导ICAM-1的表达;④另外,他汀类还可增加斑块中的胶原蛋白,抑制泡沫细胞形成,在基因水平抑制核因子-κB的激活等促进斑块的稳定化。
51212 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂近来研究表明,AⅡ可通过核因子-κB而激活炎性介质,促进粘附分子产生,促进IL-6的产生,引起MCP-1升高,增加动脉壁组织中胆固醇的含量,而参与AS的病理过程,且与斑块的不稳定性有关。
而ACEI和AⅡ受体拮抗剂从不同的水平阻断AⅡ的生物学作用,起到了抗AS及稳定斑块的作用。
51213 抗生素治疗炎症现在被认为是斑块破裂的中心环节,因此抗炎治疗,无论是针对特异性还是非特异性炎症,都可作为新的治疗靶点。
大环内酯类抗生素治疗ACS在某些人群中已经取得不错的效果[12],但其效果是针对非特异性炎症,还是针对肺炎衣原体感染,目前尚未明确。
6 结 语急性冠脉综合征包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死及急性缺血性心源性猝死,是目前危害人体的主要原因之一,而其病理生理基础—不稳定斑块则是目前研究的热点。
不稳定斑块的形成机制尚未明确,炎性反应可能贯穿其中,临床上对炎性指标的检测有助于早期发现及预测不稳定斑块,而针对AS的抗炎治疗永是可行措施之一。
总之,不稳定斑块的形成和破裂是炎症与修复的失衡,治疗上目前以使斑块稳定化为主,但如果这座天平被转到过度修复,虽可稳定斑块,但也可能造成斑块体积的增大乃至堵塞管腔,这也是治疗中需注意的问题。
〔参 考 文 献〕[1] Davies M.Stability and instability:two faces of coronaryatherosclerosis[J].Circulation,1996,94:2013-2020. [2] Falk E,Shah P,Fuster V.Coronary plaque disruption[J].Circulation,1995,92:657-671.[3] 刘海波,高润霖,陈纪林,等.C-反应蛋白与冠心病患者冠状动脉斑块形态的关系[J].中国循环杂志,2002,17(4):130-132.[4] Ross R.Atherosclerosis-an inflammation disease[J].N.Engl J Med,1999,340:115-126.[5] Libby P.Molecular basis of acute coronary syndrome[J].Cir2culation,1995,91:2844-2850.[6] Scott K,Peter G.Relation between endothelial dysfunction andthe acute coronary syndrome:implications for therapy[J].AmJ Cardiol,2000,86(supple):10-14.[7] Burke AP,Farb A,Malcom GT,et al.Coronary Risk Fac2tors and Plaque Morphology in Men with Coronary Disease WhoDied Suddenly[J].N Engl J Med,1997,336:1276-1282.(下转第54页)15陈颖,等1冠心病不稳定斑块的研究进展旺细胞、生物材料和生物基质的有机整合,是周围神经组织工程的基础,只有三方面都取得重大进展,周围神经工程材料才能最终应用于临床,修复神经缺损,促进神经再生和功能修复[15]。