浅谈药物的种族差异
药代动力学的种族差异和个体差异培训课件
• Sequence genomes of a large number of people (n >10,000 ethnically diverse)
• Compare the base sequences to discover SNPs, their location, and their frequency.
细胞 细胞核
染色体
基因
碱基 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶
---- 占人类遗传变异的 90%
...C C A T T G A C... …G G T A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
发生频率超过1% 最常见的遗传变异 1 SNP/300-600bp 5 SNPs/基因
One drug does not fit all!
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课程概述
• 基因研究的背景 • 基本概念 • 药代动力学差异的种族差异和个体差异 ✓科学研究 ✓临床应用
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美国同等就业机会委员 会发布关于工作场所遗
传歧视的相关政策
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美国能源部成立联 合基因组研究所
30,000个基因编入 人类基因组图谱
3. 预后
乳腺癌 -乳腺癌基因表达分析 (Oncotype DX，MammaPrint等) 心脏移植的排异反应 – AlloMap分子表达检测
药物反应的种族差异
药物反应的种族差异
药物反应的种族差异：
种族因素包含遗传和环境两个方面。
不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率），长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异。
不少药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸。
服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。
药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗。
药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。
美国FDA还在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专门用于黑人心力衰竭的BiDil.
与种族之间的药物代谢和反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要。
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如在口服同一剂量的普萘洛尔后，在自人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体间差异却可达到10倍。
药物种族差异分析和评价的主要考虑
发布日期20050420栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题药物种族差异分析和评价的主要考虑作者杨进波部门正文内容审评三部杨进波摘要：在“浅谈药物的种族差异”一文中介绍了药物种族差异的定义、药物种族差异的来源及产生的环节。
本文结合笔者学习ICH E5文件以及国内外相关文献的体会和近年对进口药和国际多中心临床药品的审评实践，拟就药物评价中如何考虑种族差异问题进行讨论。
我国于2002年12月1日颁布了《药品注册管理办法》（试行），其中对进口化学药品如何进行临床研究的要求较以往有所调整，统一了对进口和国内化学药品临床研究的基本要求，这些变化体现了WTO的国民待遇原则。
而在实际的药物技术审评工作中，我们也非常关注国外在药物种族差异评价方面的研究进展，努力进行积极地探索，促进审评质量和效率的提高。
以下拟结合审评实践就药物评价中如何考虑种族差异问题进行讨论。
本文仅代表个人观点，愿与大家共同讨论交流。
1、评价药物种族差异的总体原则中国人在遗传学、生理和病理情况、生活饮食习惯以及生活环境、社会经济、教育状况、医疗措施、药物依从性等多方面与外国人存在明显差异。
因此直接将国外药品的PK/PD和安全性数据用于指导国人的临床用药缺乏科学依据，也有悖于药品评价的安全、有效原则。
同时，我们也认识到药物种族差异在实际工作中也并不是大得无法接受，如研究表明种族间差异导致临床用药剂量变化的相关性并不大于种族内个体差异。
故评价药物种族差异应当是客观和实事求是的原则。
评价药物对人种因素的敏感情况，重要的是认识药物的药代动力学、药效学的性质并以解释临床疗效和安全性，其最终目的是为了国人用药的安全有效，故应当指出的是，如果药物的治疗窗较宽，种族差异的分析在实际工作中会显得权重很小。
一些文献报道，某些药物存在明显种族差异，同样剂量下血浆药物浓度在某一人种可能是另一人种的2～3倍，但因这种药物治疗窗较宽，这种差异实际上对临床疗效和安全性并没有什么重要意义。
药物代谢途径和种族调控因素之间的关系
药物代谢途径和种族调控因素之间的关系药物代谢是指药物在人体内的代谢转化过程。
人体内的药物代谢途径可以分为两种主要类型：非氧化酶介导的代谢途径和氧化酶介导的代谢途径。
其中氧化酶介导的代谢途径占据了非常重要的地位。
这些酶主要存在于肝脏和小肠等器官中。
药物代谢的速率和效果会受到多种因素的影响。
其中种族调控因素是影响药物代谢的重要因素之一。
种族对药物代谢的影响已经有很多研究表明，在不同的种族群体中存在着药物代谢的差异。
这些差异可能是由不同的基因型、表型和环境因素等引起的。
药物代谢的差异可能会导致药物的药效学、毒理学和药物代谢动力学上的变化。
这种差异可能会增加一些民族的患病率和药物不良反应的发生率。
已经有很多研究表明，非洲和非洲裔美国人等种族群体的药物代谢存在着很大差异。
例如，一些药物在黑人中的代谢速率较慢，可能会导致较长的药物滞留时间，从而增加剂量过高或过低造成的不良反应风险。
在亚洲和白人种族中也发现了类似的药物代谢差异。
如果医生不能充分了解这些种族群体的药物代谢特点，则可能会导致治疗上的问题。
种族对药物副作用的影响药物的副作用通常包括嗜睡、恶心、呕吐、头晕、昏迷，甚至死亡等。
药物的副作用通常是由于药物过量或个人对药物的敏感性不同而引起的。
一些研究表明，种族对药物的副作用可能存在差异。
例如，黑人可能比其他种族更容易经历药物不良反应，这可能是由于黑人的代谢途径和基因型的差异引起的。
种族对药物成分的影响药物的成分对药物的有效性和副作用等方面具有直接影响。
因此，药物成分的差异也可能导致种族对药物的不同反应。
已经有许多研究表明，药物的成分可能会因种族而异。
例如，非洲裔美国人肝脏中的解毒酶CYP2E1和CYP2D6可能影响对药物成分的清除。
种族调控因素对药物代谢的影响除了种族自身的生理特征之外，种族调控因素也可以影响药物代谢。
种族调控因素包括口服药物前的饮食、口服药物时的服用时间、药物的剂量等。
这些因素对药物代谢的影响可能与种族代谢途径的差异有关，但是确切原因尚不清楚。
药物在不同人群中的药物动力学差异研究
药物在不同人群中的药物动力学差异研究药物动力学是研究药物在体内如何被吸收、分布、代谢和排泄的学科。
不同人群之间存在着药物动力学差异，这对合理用药和药物治疗的安全性和有效性具有重要意义。
本文将探讨药物在不同人群中的药物动力学差异，并分析影响这些差异的因素。
一、儿童与成人的药物动力学差异儿童和成人之间存在着显著的药物动力学差异。
由于儿童的器官系统发育不完全，药物的吸收、分布、代谢和排泄过程都呈现出明显的差异。
例如，婴儿的胃酸分泌较少，药物的吸收速度较慢；肝脏和肾脏功能不成熟，影响药物的代谢和排泄过程。
此外，儿童的体重、体表面积等生理特征与成人也存在差异，因此需要重新调整儿童药物的剂量和给药频率，以确保安全和有效性。
二、老年人与成人的药物动力学差异老年人的药物动力学也与成人存在差异。
随着年龄的增长，老年人的肝脏和肾脏功能逐渐下降，药物的代谢和排泄速度减慢，导致药物的半衰期延长。
此外，老年人的体水含量减少，脂肪含量增加，会影响药物的分布和脂溶性药物的体内存储。
因此，在给老年人使用药物时，需要根据其生理特征进行剂量调整，避免药物在体内积累导致不良反应。
三、性别差异对药物动力学的影响性别差异也会对药物动力学产生影响。
例如，女性的体脂肪含量较高，而男性的体水含量较高，这会引起脂溶性药物的分布差异。
此外，女性荷尔蒙的周期性变化也会影响药物代谢和排泄速度。
因此，在药物治疗中，需要考虑性别差异对药物动力学的影响，以提供个性化的用药方案。
四、种族差异对药物动力学的影响种族差异也是影响药物动力学的重要因素之一。
不同种族的个体在药物的代谢能力和药物靶点的敏感性上存在差异。
例如，某些种族的个体对某种药物的代谢速度较慢，容易导致药物在体内积累而增加药物毒性。
因此，在制定用药方案时，需要考虑种族因素，以避免可能的药物不良反应。
综上所述，药物在不同人群中的药物动力学差异十分显著。
儿童、老年人、性别和种族差异都会对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程产生影响。
药物反应和代谢的种族差异
吗啡在不同种族中的效应有差异。中国人对 吗啡的胃肠道反应的敏感性较白种人高，而对 吗啡的呼吸抑制作用和心血管抑制作用的敏感 性较白种人低。
二、三环抗抑郁药和神经安定药
三环抗抑郁药阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪等 在体内去甲基成活性代谢物去甲替林、去甲丙 咪嗪，而后再进一步羟化代谢。三环抗抑郁药 的临床疗效与血药浓度有关，血药浓度过高易 产生不良反应。因此，在用药前查明用药病人 药物代谢的遗传影响对指导本类药物合理应用 很有必要。
而普萘洛尔的体内代谢（4'-羟化）和药物效应 并不与个体CYP2D6活性关联。主要经肾排泄 的阿替洛尔因在肝中不代谢而与CYP2D6表型 不相关。
对β-受体阻断药的反应有明显的种族差异。中 国正常男性对普萘洛尔β受体阻断作用比白种 人至少敏感两倍，即要产生相同的β受体阻断 效应，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘 洛尔浓度。中国人对普萘洛尔的降压作用也表 现了较高的敏感性，和白种人比，敏感程度要 高出4.5～10倍。白种人对普萘洛尔减慢心率 的作用比黑人敏感，其原因是黑人副交感神经 活性显著增高。白种人高血压病患者对β-受体 阻断药的治疗作用应较黑人敏感，黑人中的肾 素水平低于白种人是导致黑人高血压病患者对 β-受体阻断药较不敏感的一个原因。
第四节 药物反应和代谢的种族差异
一、可待因和吗啡
可待因在体内主要经葡萄糖醛酸结合代谢，同时 也部分经氧位和氮位去甲基代谢。其氮位去甲基 代谢由CYP2D6酶催化，为单基因遗传控制。可待 因经CYP2D6代谢生成的代谢产物有吗啡、去甲吗 啡和6-葡萄糖醛酸吗啡。这三种代谢物都有药理活 性。CYP2D6表型分PM和EM。PM表型者服可待 因后，无明显镇咳作用。
药物在不同种族体内代谢与药效的差异研究
药物在不同种族体内代谢与药效的差异研究药物治疗是常见且重要的医学手段之一，但不同个体对于同一药物的反应却存在显著差异。
这些差异可能来自多种因素，包括基因组、环境、生活方式以及种族等。
本文将探讨药物在不同种族体内代谢与药效的差异，并分析这些差异在药物治疗中的意义。
1. 药物代谢的种族差异药物代谢是指药物在体内转化和消除的过程，是药物在人体中发挥作用的关键环节。
不同种族的人在药物代谢方面存在显著的差异。
例如，部分种族的人群在代谢某些药物的酶系统中表达着特定的基因变异，导致药物代谢能力的差异。
这样的差异可能导致药物在同一剂量下在不同种族体内的浓度变化，进而影响药物的治疗效果和不良反应发生率。
2. 种族对于特定药物的反应差异不同种族个体对于特定药物的反应存在差异。
一些临床研究已经发现，有些药物在某种种族中的治疗效果显著好于其他种族。
例如，黑人患者对于某些降压药物的反应较好，而亚洲人患者对于某些抗凝药物的反应较好。
这些差异可能与人群的遗传多样性有关，也可能与环境因素和生活方式有关。
种族对于特定药物反应的差异需要在临床研究中得到充分的重视，以便为患者提供个体化的治疗方案。
3. 临床实践中的种族差异药物临床试验通常会包括不同种族的患者群体，以确保药物的安全性和有效性。
然而，由于种族差异的存在，不同种族患者在临床实践中可能会出现不同的治疗效果和药物不良反应发生率。
因此，在药物临床实践中需要充分考虑种族因素，并根据个体的种族特征调整用药方案。
4. 确定种族差异的机制为了更好地理解药物在不同种族体内代谢与药效的差异，科学家们需要进一步探索这些差异的机制。
一方面，基因组学研究可以寻找与种族相关的代谢酶基因变异，以阐明药物代谢差异的遗传基础。
另一方面，生活方式、环境以及饮食等因素也可能对药物代谢和药效产生影响。
综合考虑以上因素，可以更全面地理解药物在不同种族体内代谢与药效的差异。
5. 个体化用药的实现了解药物在不同种族体内代谢与药效的差异对于实现个体化用药至关重要。
柯尔克孜族与蒙古族医学的对比
柯尔克孜族与蒙古族医学的对比摘要：中医药是民族创造的医学科学，是我国优秀民族文化中的瑰宝，是卫生服务体系中不可或缺的重要组成部分。
在西方医学传入中国之前的几千年时间里，中医药一直独立承担着人民群众的医疗、预防、养生、保健等重任，被誉为传统医学的一朵奇葩。
柯尔克孜族与蒙古族都是具有悠久历史的民族，而且都是属于游牧民族，生活习俗等都有着共性，在医术方面也略有共性。
关键词：民间医术相同点不同点正文：1.柯尔克孜族与蒙古族医术的相同点：1.1饮食疗法：民间医术还未发展之前，柯尔克孜族与蒙古族在治疗疾病方面都是应用的饮食疗法，饮食疗法中主要用到马奶、牛骨髓、乳酪等。
在治疗过程中通过对人的咽喉鼻腔的观察来判断该使用什么样的食物来调理，根据食物的寒热性来调理。
1.2望诊：望诊是柯尔克孜族和蒙古族医术中都要应用到的诊断方法。
望诊是医生用视觉观察病人外部精神、色泽、形体、姿态以及局部情况的异常变化以推断疾病情况的一种诊察方法。
1.2.1望色：望面部的色泽、气色。
面部的颜色和光泽，是脏腑气血的外容。
人体发生疾病，面部的色泽会相应改变。
临床上根据不同的色泽表现，可测知脏腑功能的盛衰和疾病的部位及发展变化。
正常人面部色泽是微黄、荣润、鲜明而有光泽。
如色泽暗晦、苍白、枯槁、面色青黑等均为不健康色泽。
色赤多为热证所致，面色白多为寒证。
颜面发绀，颊部粗糙多为赫依病和心脏疾病。
小儿胸部有热症时两颊潮红、口唇发白。
面色暗晦，精神衰极，言语低微不清，病情转入危重阶段突然转为两颧红晕如妆，精神转佳者为死亡预兆。
但由于居住环境、季节、气候职业以及种族的不同而造成的面色改变，都不属于病色，诊察时注意鉴别。
1.2.2望形体：望病人体质强弱、胖瘦及发育状况，正常人五脏功能活动有力，则身体强健。
反之，必然会导致体质的改变。
还通过对病人的动静异常表现观察，也可测知疾病的部位。
1.2.3 五花的观察：舌、目、鼻、耳、口唇，蒙医诊断中称之为五花，这些器官与内在经脉脏腑之间有着密切的关系。
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发布日期20050415
栏目化药药物评价>>综合评价
标题浅谈药物的种族差异
作者杨进波
部门
正文内容
审评三部杨进波
摘要：本文主要介绍了药物种族差异的定义、药物种族
差异的来源及产生的环节。
随着中国加入WTO，由于中国有着巨大的市场和临床资源，国外制药厂商纷纷将其产品推向中国，这可能包括两种
情况：（1）开发中国市场，将其已在本国上市的产品出口
中国；（2）厂家的全球发展策略，将其正在开发产品的临
床试验的一部分放到中国来做（称为国际多中心临床试验），
让中国成为其全球临床试验的中心之一。
在以上两种情况之
下，均会涉及到药品技术审评人员从人种（族）因素角度出发如何评价药物的种族差异。
本文主要介绍药物种族差异的
定义及产生来源。
一、药物种族差异的定义
药物种族差异（ethnic differences of drug）指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。
种族因素的定义是：种族性"（ethnicity）来源于希腊语"ethnos"，意思是民族或人民。
种族因素是与种族或以共同特征和习惯而聚集的大规模人群相关的因素。
应注意，因其文化和遗传学的含义，使种族性（ethnicity）这一定义比人种（racial）有更广泛的意义。
种族因素可分为内在因
素和外在因素。
内在种族因素：内在种族因素是指有助于定义与鉴别一组亚人群，并可影响地区间临床资料延用可能性的因素，例如，基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机
体组成和器官功能障碍。
外在种族因素：外在种族因素是与居民居住环境和文化相关的因素。
外在因素大多由文化和行为所决定，而较少受
遗传因素的影响。
例如医疗实践、饮食、吸烟、饮酒、大气污染和光照、社会经济状况、服药依从性，特别重要的是对其他区域研究的依赖性以及临床试验设计和实施的实践。
二、药物种族差异来源及产生环节
药物种族差异由种族因素（ethnic factors）的差异所产生。
种族因素对药物作用的影响是多种多样的，但最终均影响到药物作用于人体的药代动力学和药效学反应（临床疗
效、安全性和量效关系）。
（一）药物代谢动力学种族差异的来源及产生环节：一般而言，药代动力学的种族差异主要与内在的种族因素有关。
例如抗结核药异烟肼在人体内经乙酰化后排入尿中，这一乙酰化作用在人群中有快慢之分。
白种人的慢代谢者占50％，而黄种人只占10％。
类似的代谢差别在磺胺二甲嘧啶、肼屈嗪、普鲁卡因胺和苯乙肼也可以见到。
此例仅谈到代谢对药代种族差异的影响，其实种族因素对药物药代动力学的影响可产生于药物吸收、分布、代谢和清除（ADME）每个过
程。
分述如下：
1、种族因素对药物吸收的影响
药物吸收分为被动吸收和主动转运。
大多数药物的吸收
是被动吸收，一般而言，被动吸收引起的种族差异很小，经主动转运而吸收的药物可能存在种族差异。
但也有特殊情况，比如食物的影响，某一药物是被动吸收的，但其吸收与饮食脂肪的含量密切相关，因为各地区的饮食结构存在很大的差异，推测类似这样的药物应当也有种族差异。
首过代谢也是影响药物吸收的重要影响因素，因为很多文献报道，多数有种族差异的药物都存在首过代谢。
故而推测首过代谢的不同可能也是引起种族之间药代差异的重要
原因之一。
2、种族因素对药物分布的影响
血浆蛋白结合率是药物分布的重要决定因素，主要的药物结合蛋白是白蛋白和α-酸糖蛋白（AGP）。
AGP含量较低，但与药物亲和力较高，是多数药物的结合蛋白。
已经有一些研究报道在中国人和高加索人药物分布是否存在种族差异。
这些研究发现了一个共同的现象，结合于白蛋白的药物一般没有种族差异，而结合于AGP的药物一般有
种族差异。
血浆蛋白结合率的差异可进一步影响其他药代参数（如表观分布容积Vss和清除率），这可以进一步解释其差异为什么是造成药物种族差异的重要原因之一。
比如高血浆蛋白结合的药物只要在不同种族人群结合率略有差别，即会造成
以上PK/PD参数的显著不同。
这提示我们在评价种族之间药代差异时，应当关注血浆蛋白结合率这个参数，特别是一些
具有高蛋白结合率的药物。
3、种族因素对肝药酶代谢的影响
肝酶代谢引起的药物种族差异一直被认为是普遍存在的，也是分析评价药代种族差异的最主要考虑因素。
代谢酶的不同及其基因多态性是造成药物代谢种族差异的根本原
因。
根据文献报道，一般认为经CYP2C9、2C19、2D6、1A2、2A6和N-乙酰转移酶等代谢的药物具有种族差异的可能性较大，因此，在评价药物代谢方面的种族差异时，应当重点关注经这些酶代谢的药物。
值得指出的是，实际上大多数药物往往由多种肝酶来代谢，单一酶的作用往往有限，故而我们只评价其中某一种酶的作用来预测该药的种族差异是明显不够的，而对多个酶代谢的预测往往又不能得到全面和客观的结论，这给我们实际评价工作带来很大的困难。
基于肝酶代谢的复杂性和目前的研究文献以及数据库的不完善，在实际工作中，如果碰到肝酶代谢很丰富的药物，一般很难直接预测肝酶代谢导致的种族差异。
4、种族差异对清除的影响
（1）经胆汁和粪便清除的药物
有很多经肝脏代谢的药物在胆汁分泌后，再经粪便清除，目前尚未发现经这类途径清除的药物在排泄上具有种族差
异性。
（2）经肾脏清除的药物
有三个过程影响到药物肾脏清除率：①肾小球的滤过作用，这是一个游离药物的被动转运过程；②肾小管的排泌过程，是一个主动的耗能过程；③肾小管的重吸收过程，这是一个被动转运过程。
因为肾小管的排泌过程是一个主动的耗能过程，故推测这个过程可能与种族差异的关系更密切。
（二）药效学反应种族差异的来源及产生原因：药效学反应（临床疗效、安全性和量效关系）可能受内在和外在种族因素的影响，如果不在新地区进行临床试验，是很难判断的。
如以心血管药普萘洛尔（心得安）为例，若要想使患者心率下降20％，其所要求的血浆药物浓度，中国黄种人比美国白种人低一倍多，而用于呼吸抑制的吗啡正好相反，起效剂量中国人比美国人高一倍多。
类似的例子还较多，如果不在我国进行一定规模的临床试验，仅仅凭借药代动力学方面的估测，是难以判定中国人和外国人在药效学反应上的差异的。
综合分析，它主要产生于以下几方面：
1、药物的药理学特性
有些药物虽然在不同种族人群的药代动力学、适应症等
均没有差别，但在疗效和安全性方面却不同，这与药物固有的药理学特性是相关的。
其实，每一种药物在不同的个体均存在敏感性和耐受性方面的差异，一旦这种差异在不同种族人群表现得有临床意义，则应当关注其药理学特性。
2、药代动力学
药代动力学的不同是药效学反应产生种族差异的主要原因之一，也是能够通过数据和分析最能够把握得住的过程。
3、剂量－效应过程
此过程最复杂，因为它同时受内在和外在种族因素的影响。
如果不能清楚阐明这一过程，应当通过新地区的临床试验来说明。
此过程要注意一种特殊情况，即当不同种族间有相似的量-效关系曲线时，还应当关注其是否发生了整体位移，比如黑种人对血管紧张素转换酶抑制剂的降血压反应整
体反应较差。
4、其他（如社会文化因素、医疗实践等）
有些社会文化因素也是造成药物药效学反应的重要原因。
如对疾病的诊断，在某一地区被诊断为疾病参数值在新地区却被认为在正常值范围，这势必会造成药物疗效的差异。
再如疾病在不同地区的发病率不一样，在两地区疾病危险度同样减少的情况下，就意味发病率低的地区受益的实际病人数量变小，这时药物副作用则显得权重更大，这实际影
响了该药物整体的风险-利益评价而导致药物产生种族差
异。
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