抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究【摘要】本文对美沙拉嗪的合成进行研究并对其含量进行测定。
测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为237nm。
此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】美沙拉嗪；合成；研究美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸（5-ASA），是SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分[1-5]。
沙拉嗪作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用[6-10]。
本实验对美沙拉嗪的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂1.1仪器WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；Flexar液相色谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有现公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N电子精密天平（上海佑科仪器仪表有限公司）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）；HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）。
1.2色谱柱奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（佛山市南海双氟化工有限公司）、氢氧化钠（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、水杨酸（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、浓硝酸（重庆川东有限公司化学试剂厂）、铁粉（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、冰醋酸（佛山市南海双氟化工有限公司）、浓盐酸（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、亚硫酸氢钠（北京嘉康源科技发展有限公司）、无水碳酸钠（北京嘉康源科技发展有限公司）。
美沙拉嗪的合成工艺研究
美沙拉嗪的合成工艺研究一．合成路线1.在超声波作用下[ 16- 19] 以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸2.水杨酸经硝化、还原制得MS[4’51。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
3.采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。
总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。
4.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS[71。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。
二．原料、试剂的理化性质水杨酸物理性质外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[硝酸物理性质纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。
可以与水以任意比混溶。
浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。
一般的浓硝酸指的是16mol/L 的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。
化学性质具有很强的酸性,一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的。
硫酸NO2+，这是硝化反应能进行的本质。
纯硝酸可以发生自偶电离：2HNO3<==>H2O+NO2++NO3-硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性，溶液越浓其氧化性越强。
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究
ＦＩＮＩＧＡＮ ＴＲＡＣＥ ＧＣ／ＭＳ型气质 联用 仪 （美 国 ）． 率 ：６７．８％，ｍｐ．２８２ ～ ２８６．４ ℃ （文 献 值 ２８３
１．２ 药 品
）．ＩＲ （ＫＢｒ）１Ｊ：３４００ （Ｏ —Ｈ），２７２０ （Ｎ —
水 杨酸 （成 都 市 科 龙 化 工 试 剂 厂 ），浓 硝 酸 Ｈ），１．６８０ （Ｃ＝Ｏ），１５８７，１５１４，１４４３ （ａｒｏｍａｔｉｃ
（重 庆文理 学院材料与化工学院 ，重庆 永川 ４０２１６０）
［摘 要 ］以水杨 酸 为原料 ，采 用 浓硝 酸 ／冰 醋 酸作 为硝 化 剂 ，合 成 ５一硝基 水 杨 酸 ；再 用铁 粉 还 原 制得 抗 结肠 炎 药 美沙拉嗪 ．合 成路 线 简便 ，操 作 简单 ，设 备 腐 蚀较 小 ，反 应 条件 温和 ，收 率 较 高 ，适合 工 业化 生产 ． ［关键 词 ］抗 结肠 炎 ；水杨 酸 ；５一硝基 水 杨酸 ；关沙拉嗪 ［中 图分类 号 ］Ｒ９１４．５ ［文献 标 志码 ］Ａ ［文章 编号 ］１６７３—８００４（２０１３）０５—００７３—０３
ＷＲＸ一４型显 微熔 点测 定仪 （上 海 易测 仪 器 ６时 ，固体 开始析 出 ，调 ｐＨ 至 ３ —４，有 大量 固体
设 备有 限公 司 ），２Ｆ一２型三用 紫 外仪 （上海 市 安 析 出．冷 却结 晶 ；抽 滤 ，弃去 滤液 ，滤饼 溶 于５０ ｍＬ
亭 电子仪 器 厂 ），ＥＬ２０４型 电子 天平 （梅 特勒 一托 热 水 中 ，加 入 ０．１５ ｇ ＮａＨＳＯ ，搅拌 ，再 加 入 适 量
本 文 对 传 统 的混 酸 （浓 硫 酸 ＋ 浓硝 酸 ）法 合 成美 沙拉 嗪进 行 了改进 ，采用 浓硝 酸 ／冰醋酸 作 为硝 化 剂 ，合 成 ５一硝 基 水 杨 酸 ，再 用 铁 粉 还 原 制得美 沙 拉 嗪．合成 路线 简便 ，操 作 简单 ，条 件 温和 ，收率较高 ，适合工业规模化生产 ，合成路线 如图 １所 示 ．
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。
美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
广泛用于溃疡性结肠炎。
美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。
【化学名】5-氨基-2-羟基-苯甲酸【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
【商品名】艾迪莎【性状】本品为白色片。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合成路线：优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1.主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒2.主要实验试剂及规格：1.实验步骤1.15-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
《美沙拉嗪合成论》word版
美沙拉嗪的合成论文目录中文摘要 (1)英文摘要 (2)文献综述 (3)材料方法 (6)结果 (9)讨论 (10)结论 (11)参考文献 (11)中文摘要目的：掌握硝化还原反应的原理，熟悉硝化还原反应的基本操作技能。
方法：以水杨酸为起始原料，经硝化得5-硝基-2-羟基苯甲酸，还原合成美沙拉嗪。
结果：本实验所得硝化粗品为4.0g、理论为6.6g、收率为60.6%、未得到还原样品。
结论：用水杨酸经硝化还原制备美沙拉嗪，此方法虽然可行，但收率较低，有待进一步研究。
关键词：美沙拉嗪；合成；The Research on the Synthesis of Mesalamine Abstract:Objective:To grasp the principles of nitrification and reduction reactions and to familiar with the basic skills in nitrification reduction reaction.Methods:Salicylic acid as the starting material by nitration, reduction and end up with synthesis of mesalazine.Results:the weight of nitrification production is 4.0 g,the theoretical yield is 6.6g.did not get the ideal productionConclusions:with this method,we can not get the ideal production,it needs further explorationKey words：Mesalazine synthesis ，structure identification文献综述1 概述美沙拉嗪(Mesalazine ，MS)又名美沙拉明(Mesalamine)、马沙拉嗪，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzolic acid, 5-ASA)，其结构式：NH 2HOOCHO美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成研究进展
１ 水杨酸硝化还原法
水杨酸硝化还原法是以水杨酸(１) 为原料ꎬ经硝
化反应合成 ５ － 硝基水杨酸(２) ꎬ再还原得 ５ － 氨基
水杨酸(３) ꎮ
物 [２] ꎮ 近年有研究表明 [３] ꎬ美沙拉嗪在治疗由视黄
醛循环障碍引起的视网膜疾病方面具有极好的应用
时ꎬ还生成了大量的 ３ － 硝基水杨酸ꎬ致使中间体分
收稿日期:２０２０ ０３ １６
基金项目:２０１９ 年江苏省大学生创新创业训练计划ꎮ
作者简介:巩冰倩(１９９９—) ꎬ女ꎬ药品生产技术专业在校学生ꎻ通讯作者:张文雯(１９６８—) ꎬ女ꎬ硕士ꎬ教授ꎮ 主要从事化学原料药合成的研究工作ꎬ
Ｅ￣ｍａｉｌ:ｗｗｚｈａｎｇ＠ ｅｍａｉｌ. ｃｚｉｅ. ｎｅｔꎮ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
美沙拉嗪ꎬ又名马沙拉嗪ꎬ化学名 ５ － 氨基 － ２ －
羟基苯甲酸(５ － ＡＳＡ) ꎬ是治疗溃疡性结肠炎的药物ꎮ
随着人们生活方式的不断变化ꎬ溃疡性结肠炎的发病
率不断上升
[１]
ꎮ 与其它同类药物相比ꎬ美沙拉嗪具
有结肠定位释放ꎬ低毒性ꎬ低不良反应和耐受性强等
该法在 ２０ 世纪 ２０ 年代就已有报道 [５] ꎬ是一种较
早用于制备 ５ － 氨基水杨酸的方法ꎮ 硝化反应以不
同浓度 的 硝 酸 [５ ６] 或 硝 酸 与 硫 酸 [７] 或 硝 酸 与 冰 醋
酸 [８ １１] 的混合液作为硝化剂ꎮ 由于硝基苯分子中羟
基及羧基的定位作用ꎬ硝化反应在生成化合物 ２ 的同
关键词 美沙拉嗪 抗结肠炎 合成
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。
美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
广泛用于溃疡性结肠炎。
美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。
【化学名】5-氨基-2-羟基-苯甲酸【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
【商品名】艾迪莎【性状】本品为白色片。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合成路线：优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1.主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒2.主要实验试剂及规格：1.实验步骤1.15-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
美沙拉嗪的合成
学校代码：10226本科实验报告实验题目：美沙拉嗪的合成所在院系：哈尔滨医科大学药学院专业：药学年级：2010级学号：姓名：指导教师：董乃维日期：2013年6月目录中文摘要………………………………………………………英文摘要………………………………………………………文献综述………………………………………………………材料方法………………………………………………………结果………………………………………………………讨论………………………………………………………结论………………………………………………………参考文献………………………………………………………中文摘要摘要：美沙拉嗪是重要的抗溃疡性结肠炎药，该药的合成工艺很多，大多合成路线是以水杨酸为起始原料，经硝化反应和还原反应过程得到产物，该工艺路线有工艺简单，原料易得，适合工业化大生产的特点，本文就该生产工艺做重点介绍。
关键词：水杨酸美沙拉嗪合成英文摘要Abstract:mesalazine a important anti-ulcerous colitis drug,there are lots of synthesis process of the drug,Most of the synthetic route is salicylic acid as the starting material,Geting the product by nitration and reduction reaction process,The process route is simple,the raw material is easy to get,which is suitable for industrial mass production characteristics,In this paper,espeacialliy emphasis on the this production process.Key words:salicylic acid mesalazine synthesis文献综述美沙拉嗪(Mesalazine)又名美沙拉明(Mesalamine),马沙拉嗪，莎尔福，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzolic acid,5-ASA),其结构式为：它是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分,其疗效与SASP相同,但因去除了SP,能避免SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用,因而毒副作用减少，特别适于对SASP不耐受的患者作维持治疗用【1】，该药由瑞典pharmaciaAB开发，英国Tillots Labs于1985年首先于英国上市，剂型主要为片剂和栓剂。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
水杨酸钠制备ＭＳ。
ｐ肛肛ｐ＼ 保险粉、Ｈｃｌ
Ｃ００Ｎａ
０Ｈ
００Ｈ
华中科技大学同济医学院
硕士学位论文
４买验部分 将反应制得的中间体装入２５０ｍｌ三颈烧瓶中，加入１２９ＮａＯＨ和１８０ｍｌ
水的溶液，搅拌１５分钟，加热至８０。Ｃ，在此温度下约１５ｍｉｎ内向溶液中 加保险粉（约４５９），至溶液呈黄色。反应毕，改用水蒸汽蒸出苯胺，剩 下溶液倒入５００ｍｌ烧杯中，分次加入盐酸约２５ｍｌ，至ｐＨ＝３—４，放置过夜， 抽滤洗涤得灰白色，拳日品。
０Ｈ
卸阿０ ３
Ｃ０ ０Ｈ———————－．
ｃ。ｏＨ ！里！．
Ｃ００Ｈ
按文献‘５１水杨酸硝化反应用７０％硝酸于７０℃反应，收率仅为３３％， 且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等［４１以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在 适宜温度下反应，收率为３１．１５％。
第二步还原反应可用铁粉．盐酸【５１进行。但存在后处理麻烦和三废问 题。陆涛等‘４１以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达９０％左右，且三废污 染少，操作简便。
２结果与讨论 ２．１新产品为白色至桃红色结晶性粉末，溶点２８３＂Ｃ（分解），重结晶平均
华中科技大学同济医学院
硕士学位论文
收率约８０％。 ２ ２中间体制备时，反应温度不能高于５。Ｃ，否则产物颜色变为棕色，产 率降低。 ２．３由中间体还原制备美沙拉嗪并蒸出苯胺后，用盐酸调ｐＨ＝３～４。若ｐＨ 值过低，产率降低；若ｐＨ值过高，产品颜色变深，因此应谨慎调整ｐＨ 值。 ２．４产品重结晶时，用水量较大，还有待进一步研究改进。
ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆｍａｓａｌａｚｉｎｅ Ｗａｓ ｓｉｍｐｌｅ，ｃｈｅａｐ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｍａｓａｌａｚｉｎｅ ｗａｓ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ａｆｔｅｒ ｐｕｒｉｆｉｅｄ，
ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆｍａｓａｌａｚｉｎｅ Ｗａｓ ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ｂｙ ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＵＶ、ＩＲ、
华中科技大学同济医学院 硕士学位论文
抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究 姓名：杨希雄
申请学位级别：硕士 专业：药物化学 指导教师：朱景申 2001.5.1
华中科技大学同济医学院
硕士学位论文
抗溃疡性结肠炎药美沙拉嗪的合成研究
华中科技大学同济医学院药学院 研究生杨希雄 导师朱景申教授
摘要
本研究全面研究考察了消炎药美沙拉嗪的合成工艺。由苯胺合成了中 －。●－＿－＿＿＿’一
Ｍａｓａｌａｚｉｎｅ ｗａｓ ｒｅｄｕｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｓｏｄｉｕｍ ２－ｈｙｄｒｏｘｙ一５－ａｚｏｂｅｎｚｏａｔｅ、Ⅳｉｍ ｔｈｅ ｈｅｌｐ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｓ．Ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｗａｓ ８７％．Ｍａｓａｌａｚｉｎｅ ｗａｓ
ｒｅｆｉｎｅｄ ｂｙ ａｎｎｅａｌｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｗａｓ ａｂｏｕｔ ８０％．Ｔｈｉｓ
第一章前言
硕士学位论文
溃疡性结肠炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ）是一种病因尚未完全明确的大肠粘 膜的慢性炎症和溃疡性病变。ＩＩ缶床表现为腹泻、粘液或脓血便、里急后重 等症状。本病可发生在任何年龄，多见于２０．４０岁。世界各地均有本病发 生，尤以北欧和北美居多。近年来，该病在我国的发病率有明显的上升趋 势，重症也常有报道…。
溃疡性结肠炎主要采用内科治疗以药物治疗为主【２１。柳氮磺胺吡啶 （Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ， ＳＡＳＰ）是治疗该病的首选药物。适用于轻、中型或经 肾上腺糖皮质激素治疗已有缓解的重症患者，疗效较好。研究表明，该药 是由５一氨基水杨酸（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ，５－ＡＳＡ）和磺胺吡啶（ｓｕｌｐｈａ ｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＳＰ）以偶氮链相连的化合物。口服后有７５％直达结肠，并经肠内 细菌的重氮基还原酶作用而裂解为５－ＡＳＡ和ＳＰ。前者为治疗溃疡性结肠 炎的有效活性成分，后者无明显的治疗作用，却导致了大多数的毒副作用， 从而限制了ＳＡＳＰ在临床上的大剂量长期应用，影响了治疗效果。
为６０．５％（以水杨酸计）。 鉴于本法工艺尚简便，且产品纯度高，本研究选用本法合成ＭＳ，并
华中科技大学同济医学院
硕士学位论文
通过对中间体的合成工艺通过正交设计进行优化，以及对第三步还原反应 进行改进，在保持产品高纯度的同时成功地大幅度提高了产率。
第二节中间体苯偶氮水杨酸钠的合成
１主要仪器和设备 显微熔点测试仪 电动搅拌器
１３．９２
盐酸（Ｂ）
１ １ １ ２ ２ ２ ３ ３ ３ １０．８１ １２．６２ １６．４５
５．０４
氢氧化钠（Ｃ）
１ ２ ３ ２ ３ １ ３ １ ２ ８．８３ １７．５７ １３．４８ ８．７４
绝对产量
１１．５７９ ２０．８６９
｜ １７．４３９ ２０．４３９
｜ ２０．００９ １４．９１９ １４．４３９
试验３和试验６因盐酸量太少，重氮化反应生成絮状沉淀物，以至反 应无法进行，因此此两次的绝对产量以０记，结合每次试验的绝对产量， 我们得出盐酸与苯胺的比例不能低于２０ｍｌ：Ｏ．１１５ｍｏｌ。苯胺ＮａＮ０２的极 差最大，因此是影响产量的主要因素。盐酸和氢氧化钠对产率也有影响。 Ｃ项的ｍ２最大，说明Ｃ水平２好于其它水平。Ａ项的ｎ１２最大，说明Ａ 水平２好于其它水平。Ｂ项的ｍ３最大，说明Ｂ水平３好于其高水平。最 后我们结合各种因素，通过直观分析，列出较优的实验条件是Ａ：苯胺、 ＮａＮ０２ Ｏ．１ １５ｍｏｌ，Ｂ：盐酸２５ｍｌ， Ｃ：氢氧化钠０．２４５ｍｏｌ。
采用优化条件，实验方法同前，绝对产量２４．４３９。绝对产量高于正交 表中９次实验结果，基本达到目的。
兰！型垫查堂旦塑堕堂堕—————堡圭！苎生生兰
第三节美沙拉嗪的合成
１主要仪器和设备 显微熔点测试仪 电动搅拌器
北京西城光学仪器厂Ｘ一４型 河南巩义予华仪器厂
２主要试剂和规格
品名
规格
苯胺 亚硝酸钠
化学纯 化学纯
水杨酸
化学纯
连二亚硫酸钠 化学纯
氢氧化钠
化学纯
盐酸
化学纯
标准
生产厂家
ＧＢ ６９１．７７ ＧＢ ６３３—７７
北京化工厂 郑州化学试剂三厂
ＨＧ３．１１６３．７８
仙桃市第一化工厂
Ｑ—ＣＵＣ ００３－９２ 重庆无机化工厂
ＧＢ ６２９—８ １
天津市化学试剂三厂
ＧＢ ６２２—８９
武汉市中南化学试剂厂
３合成路线
采用连二亚硫酸钠（保险粉）为还原剂，在雍压下还原中间体苯偶氮
３苯胺经重氮化，偶合，还原制得ＭＳ［７１。
吼由 ＮａＮ０２ ＨＣｌ
０Ｈ
Ｃ００Ｈ
ＣＯＯＨ
＠Ｎ：Ｎ玲伽
Ｈ２ Ｒ．ａｎｅｙ—Ｎ
眦由臣
０
毋ｃｏｏｎ
ＮＨ２
本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性 的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催 化剂可以多次使用。本法的产品纯度高（＞９９％），但收率仍不够理想，仅
５结果与讨论 根据以上合成方法，重复制备了三批ＭＳ。平均摩尔收率为８７％（相
对于水杨酸）。
第四节美沙拉嗪的精制
由于ＭＳ不溶于苯、氯仿、丙酮、乙醇、甲醇等常规有机溶剂，不溶 于冷水，略溶于热水。故本研究采用水重结晶法。
１实验方法 取本品粗品，加约５０倍重量的热水，加热使溶解，，加少量活性炭脱
色，趁热过滤，滤液冷却至５＂Ｃ，析出结晶过滤，８０℃干燥４ｈ。
１ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８
９
表２－２ 正交设计表
Ａ
Ｂ
１
１
２
ｌ
３
１
１
２
２
２
３
２
１
３
２
３
３
３
硕士学位论文
Ｃ ｌ ２ ３ ２ ３ ｌ
３ １ ２
４．３实验方法 按正交表，在２５０ｍｌ三颈烧瓶中装入苯胺Ａｍｏｌ，加入Ｂｍｌ盐酸和２０ｍｌ
水，混匀，用冰盐水降温至０＂Ｃ，搅拌下逐滴加入ＮａＮ０２Ａｍｏｌ和２０ｍｌ 水的溶液。加完后搅拌１０ｒａｉｎ。另取一个２５０ｍ１三颈烧瓶，装入水杨酸 ０．１ｍｏｌ，加入Ｃ ｔｏｏｌ氢氧化钠和４５ｍｌ水的溶液，搅拌使溶解，用冰盐水 降温至２。Ｃ，加入上面制得的溶液，温度不超过５℃，加完后搅拌１小时， 过滤、干燥、称重。
美沙拉嗪（ｍａｓａｌａｚｉｎｅ，ＭＳ），又名马沙拉嗪，化学名为５一氨基水杨酸 （５－ＡＳＡ），是ＳＡＳＰ治疗溃疡性结肠炎的活性成分。研究表明，该药与 ＳＡＳＰ的治疗效果相似，但因去除了ｓＰ，因而毒副作用减少，病人更易耐 受，可以通过提高剂量或延长疗程达到预期的治疗目的。近年来，已有越 来越多的国家采用ＭＳ代替ＳＡＳＰ治疗溃疡性结肠炎，并取得了满意的治 疗效果。
承乎＼＼
Ｉ
表２．１因素与水平
苯胺（Ａ）
ＮａＮ０２ Ｏ．１００ｍｏｌ
盐酸（Ｂ）
２０．Ｏｍｌ
氢氧化钠（Ｃ）
０．２２０ｍｏＩ
２
Ｏ．１１５ｍｏｌ
２２．５ｍ１
０．２４５ｍｏｌຫໍສະໝຸດ ３０．１３０ｍｏｌ
２５．Ｏｍｌ
０．２７０ｍｏｌ
固定每次水杨酸的用量为Ｏ．１ｍｏｌ（１３．８９） ４．２正交表
华中科技大学同济医学院
试验号
间体苯偶氮水杨酸钠（即２．羟基一５一偶氮苯甲酸钠），并通过正交设计优化 了中间体的合成工艺，有效地提高了其绝对产量。由此中间体经连二亚硫 酸钠还原制得了美沙拉嗪，平均收率为８７％。并经水重结晶法将美沙拉嗪 进行了精制，重结晶平均收率为８０％。研究表明，此合成工艺简便，成本 低，产品收率高，有望应用于工业化大生产。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以 纯化。
２对氨基苯酚与Ｃ０２进行羧基化反应，一步合成ＭＳ嘲。