医学免疫学期末复习重点总结

第五章补体系统第一节补体概述

补体系统（complement system）：系统包括30余种组分，其广泛存

在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。血浆中补体成分在被激活前无生物学功能，经活化后具有酶活性和多种生物学效应（简称补体）。（一）补体系统的组成

1.补体固有成分⑴C1(C1q、C1r、C1s)、C2～C9；

⑵甘露糖结合凝集素(MBL)，MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）；⑶B因子、D因子（factor B, factor D）。

2.补体调节蛋白：以可溶性或膜结合形式存在、参与补体活化和效应的一类蛋白质分子，如：备解素、C1抑制物、C4结合蛋白、I因子等等。

3. 补体受体：指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。包括：CR1～CR5、C3aR、C5aR、C1qR等（二）补体组分的命名

①以“complement”的首字母结合发现顺序命名，如C1 ～C9；

②以英文大写字母命名为“因子”，如B因子、D因子、P因子、H因

子；

③补体的裂解片段以该成分的符号后加小写英文字母表示，如C3a、

C4b；

④具有酶活性的成分或复合物则在其符号上加一横线表示，如

C3bBb；

⑤补体调节蛋白多以功能命名，如C1抑制物（C1INH）、C4结合蛋

白（C4bp）、衰变加速因子(DAF)；（三）补体的生物合成

约90%血浆补体成分由肝脏合成，少数成分由肝脏以外的细胞合成，

例如：C1由肠上皮和单核/巨噬细胞产生；D因子由脂肪组织产生。

多种促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6等）可刺激补

体基因转录和表达。感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。第二节补体激活

补体固有成分以非活化形式存在于体液中，其通过级联酶促反应而被激活，产生具有生物学活性的产物。已发现三条补体激活途径，经典激活途径、旁路途径、MB途径

具有共同的末端通路——攻膜复合体的形成及细胞溶解效应。

补体三条活化途径示意图

（一）经典激活途径(classical pathway) 1. 参与的补体成分：C1—C9

2. 激活物:与抗原结合的IgG、IgM分子另外，C反应蛋白、细菌脂多糖(LPS）、髓鞘脂和某些病毒蛋白（如HIV的gp120）等也可作为激活物。3．活化过程(1) C1q与2个以上Fc段结合可发生构型改变，使与C1q结合的C1r活化，活化的C1r激活C1s的丝氨酸蛋白酶活性。

(2) C1s的第一个底物是C4：在Mg2+存在下，使C4裂解为C4a和C4b . (3) C1s 的第二个底物是C2分子：在Mg2+存在下，C2与C4b形成复合物，被C1s裂解而产生C2a和C2b；C2a可与C4b结合成复合物即C3转化酶;

(4) C3转化酶使C3裂解为C3a和C3b，新生的C3b可与C4b2b中C4b结合，形成C5转化酶，进入终末途径. 补体激活经典途径

经典途径——C3转化酶的形成

经典途径——C5转化酶的形成

（二）旁路激活途径( alternative pathway )

又称替代激活途径，其不依赖于抗体。种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途径，乃抵御微生物感染的非特异性防线。

1．激活物实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分，如某些细菌、（二）旁路激活途径激活过程

C3 自发性活化

自发产生的C3b 很快被降解如果不被降解C3b 沉积在细菌表面

（三）MBL激活途径（MBL pathway）又称凝集素途径（lectin pathway）主要激活物为含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。

MBL分子结构类似于C1q分子。在Ca2+存在条件下，MBL可与多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖结合，并发生构型改变，导致MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP）活化。补体激活的MBL途径

（四）补体激活的共同终末过程

攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）的组装

C5b+C6、C7→C5b67+C8→C5b678+C9s（12～15个）→C5b56789 ( MAC )

插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成“渗漏斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，最终导致细胞崩解。末端通路——C5 活化末端通路——MAC形成末端通路——MAC插入胞膜

（五）三条补体激活途径的特点及比较

补体是一种相对独立的固有免疫防御机制，在种系进化中，三条激活途径出现的先后顺序是旁路途径、MBL途径和经典途径。三条途径起点各异，但存在相互交叉，并具有共同的末端过程.

三条补体激活途径比较

1．经典途径主要特点为：

①激活物主要是由IgG或IgM结合膜型抗原或游离抗原所形成的免疫复合物

（IC），C1q识别抗原抗体结合物是该途径的起始步骤；②C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a和C4b2a3b；

③其启动有赖于特异性抗体产生，故在感染后期（或恢复期）才能发作用，或参与抵御相同病原体再次感染机体。2．旁路途径主要特点为：

①“激活物”是细菌、真菌或病毒感染细胞等，直接激活C3；②C3转化酶和C5转化酶分别是C3bBb和C3bBb3b ；③存在正反馈放大环；

④无需抗体存在即可激活补体，故在感染早期或初次感染即可发挥作用。3．凝集素途径主要特点为：

①激活物质非常广泛，主要是多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，由MBL识别；

②除识别机制有别于经典途径外，后续过程基本相同；③对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用；

④无需抗体参与即可激活补体，可在感染早期或对未免疫个体发挥抗感染效应。

第三节补体系统的调节

机体对补体系统活化存在着精细的调控机制，主要包括：①控制补体活化的启动；②补体活性片段发生自发性衰变；

③血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。（一）调控经典途径C3转化酶和C5转化酶

1 可抑制C1r/C1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，从而阻断形成C4b2b。

2．补体受体1（complement receptor1,CR1）（CD35）广泛表达于红细胞及有核细胞表面，可识别C3b和C4b。CR1与C4b结合，可阻断C4与C2结合，抑制C4b2b形成。CR1亦能促进I因子对C4b的灭活作用。3．可通过与C2竞争性结合C4b而阻断C4b2a组装或使C4b2a灭活，也可促进I因子对C4b的裂解作用。

4（CD55）为表达于所有外周血细胞、为表达于多种组织细胞表面的一种膜蛋白，可促进I因子裂解C3b的作用）。6．I因子是一种血浆蛋白，可在其他因子辅助下将C4b裂解为C4c和C4d，从而抑制C4b2b活性或阻断C4b2a形成。DAF MCP 功能示意图

DAF 的作用：DAF 抑制B因子结合C3b

DAF 的作用：DAF 将B 因子解离自C3b （二）调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶

例如：I因子可裂解C3b；H因子可直接作用于C5转化酶或间接辅助I因子的作用；CR1可与C3b牢固结合；MCP可促进I因子裂解C3b的作用。另外，旁路途径C5转化酶也受此机制调控。

除上述负调节作用外，P因子可与C3bBb牢固结合而形成稳定的C3bBbP ，从而加强裂解C3的作用。（三）针对攻膜复合物的调节作用

1．CD59 即膜反应性溶解抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL），其广泛表达于多种组织细胞，可阻止MAC组装，限制MAC对自身或同种细胞的溶破作用。

2．C8结合蛋白（C8 binding protein,C8bp）为表达于多种组织细胞和血细胞表面的一种膜蛋白，能抑制MAC组装及其对靶细胞的溶破作用。3．S蛋白（S protein,SP）亦称玻连蛋白（vitronectin），是一种血浆蛋白，可阻碍C5b67复合物与靶细胞膜结合而抑制MAC形成。4．群集素为一种血浆蛋白，可抑制MAC组装，并促进MAC从细胞膜解离为可溶性MAC，从而丧失溶细胞作用。第四节补体的生物学意义

（一）补体的生物功能

1．溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用：补体激活产生MAC，形成穿膜的亲水性通道，破坏局部磷脂双层，最终导致细胞崩解。MAC的生物

学效应是：溶解红细胞、血小板和有核细胞；参与宿主抗细菌和抗病毒防御机制。

2．调理作用补体的调节吞噬作用是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要机制之一

3．免疫黏附(immune adherence) 此效应是机体清除循环免疫复合物的重要机制4．炎症介质作用

①C3a和C5a被称为过敏毒素（anaphylatoxin），它们可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管活性介质，介导局部炎症反应。

②C5a对中性粒细胞等有很强趋化活性，可诱导中性粒细胞表达黏附分子，刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸，引起血管扩张、毛细血管通透性增高、平滑肌收缩等。（二）补体的病理生理学意义1．机体抗感染防御的主要机制

病原微生物侵入机体后，补体旁路途径或MBL途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。

在特异性抗体产生之后，可通过经典途径触发C3活化，与旁路途径中C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。2．参与适应性免疫应答

3．补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与体补体与疾

病的关系

补体遗传缺陷、功能障碍或过度活化，均可参与某些疾病的病理过程。（一）遗传性补体缺损相关的疾病

几乎所有补体成分均可能发生遗传性缺损，其多为常染色体隐性遗

传，导致患者对病原体易感，同时由于体内免疫复合物清除障碍而易患相关的自身免疫病。

（二）补体与感染性疾病补体在机体抵御致病微生物感染中起重要作用。某些情况下，病原微

生物可借助补体受体入侵细胞（三）补体与炎症性疾病

补体激活是炎症反应中重要的早期事件。创伤、烧伤、感染、缺血再

灌注、体外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合物（如C3a、C5a和非溶破效应的C5b~7、C5b~8、C5b~9等），可激活单核细胞、（四）补体与异种器官移植

第六章细胞因子(CK)

主要细胞因子受体细胞因子的生物学活细胞因子与临床一、概念

细胞因子（cytokine, CK）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。二、细胞因子的共同特点1、多为小分子（8~30kD）多肽。2、在较低浓度下即有生物学活性。

3、通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。

4、以自分泌、旁分泌或根据其结构和主要生物学功能分为：

1. 白细胞介素（IL)

2. 干扰素（IFN）

3. 肿瘤坏死因子（TNF）

4. 集落刺激因子（CSF）

5. 生长因子（GF）

6. 趋化性细胞因子

1、白细胞介素（interleukin, IL）因最初发现由白细胞产生又在白细胞之间发挥作用而得名。迄今已发现IL-1IL-35。（详看附录1）较重要的有IL-1、IL-

2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等，应该熟悉它们的产生细胞和主要作用。

2、干扰素（IFN）为最早发现的细胞因子。

因具有干扰病毒的感染和复制的功能而得名。根据来源和理化性质不同分为两型：I型IFN：包括IFN-α、IFN-β、IFN-、IFN-和IFN-，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。II型IFN：IFN-γ，主要由活化T细胞、NK细胞产生。3、肿瘤坏死因子（TNF）超家族

因能使肿瘤发生出血、坏死而得名，本家族成员目前至少已有19个。

分类：TNF-：主要由单核巨噬细胞产生。

TNF-：又称为淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由淋巴细胞产生。主要作用：调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等。4、生长因子（growth factor, GF）是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如转化生长因子

β（TGF-）、神经生长因子（NGF）、表皮细胞生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管CC亚家族：如MCP-1，可趋化单核细胞；

C 亚家族：以淋巴细胞趋化蛋白为代表，对淋巴细胞有趋化作用。CX3C 亚家族：Fractalkine 对单核细胞和T淋巴细胞有趋化作用。四、细胞因子受体（CKR）已知的细胞因子受体绝大多数是跨膜蛋白，由膜外区、跨膜区、胞浆区三部分组成。膜外区为识别结合细胞因子的部位，胞浆区启动受体激活后的信号转导。（一）CKR的分类

免疫球蛋白超家族（Ig superfamily, IgSF）受体、I型细胞因子受体家族(大多数IL和CSF的受体）（造血因子家族受体）、II型细胞因子受体家族（IFN和IL-10的受体）（干扰素家族受体）、肿瘤坏死因子受体超家族、趋化性细胞因子受体家族（二）多亚单位受体和共用亚单位

I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，一种是结合亚单位，一种是信号转导亚单位。多种受体还共用相同的信号传递亚单位。（三）可溶性细胞因子受体

● 与相应的膜受体竞争结合CK,对过量产生的CK起缓冲作用。可用于防治CK 过量所致病理过程。如sTNFR可减轻类风湿性关节炎、内毒素性休克病情。

● 检测某些可溶性CKR的水平有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的监测。如类风湿性关节炎患者滑膜液sIL-2R↑；毛细胞白血病对IFN-治疗有效者sIL-2R↓,复发时上升。（四）细胞因子受体的拮抗剂

有些细胞因子受体存在天然拮抗剂。如: IL-1受体拮抗剂（IL-1R）是一种由单核-巨噬细胞产生的、与IL-1有一定同源性的多肽，可以竞争结合IL-1受体，从而抑制IL-1的生物学活性。五、细胞因子的生物学作用（一）调节固有免疫应答

参与机体固有免疫应答的细胞主要有树突状细胞（Dendritic cell，DC）、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、B-1细胞以及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。细胞因子对这些细胞发挥多

种重要的调节作用。1、DC

IL-1和TNF-可诱导未成熟DC（iDC）成熟分化； IFN-上调DC MHC-I类和II类分子表达；趋化因子调节DC的迁移和归巢。2、单核-巨噬细胞

MCP可趋化单核细胞到达炎症部位；

IL-2、IFN- 、M-CSF、GM-CSF活化巨噬细胞； IFN-通过上调MHC-I 类和II类分子的表达，促进单核-巨噬细胞的抗原提呈作用。

IL-10和IL-13可抑制巨噬细胞的功能，发挥负调节作用。3．中性粒细胞

在炎症过程中，炎症局部产生的IL-1、IL-8和TNF-等细胞因子可通过上调血管IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和肿瘤坏死因子超家族的B细胞活化因子（BAFF）等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞。多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换。（二）调节适应性免疫应答2．T细胞

IL-2、IL-7、IL-18等活化T细胞并促进其增殖。IL-12和IFN-诱导Th0向Th1亚群分化，而IL-4促进Th0向Th2亚群分化。IL-2、IL-6和IFN-明显促进CTL的分化并增强其杀伤功能。TGF-促进调节性T细胞（Treg）的分化。

在小鼠TGF-与IL-6联合作用，促进Th0向Th17 亚群分化（在人类则IL-1

和IL-6联合促进Th17的分化），IL-23促进Th17细胞的扩增。（三）刺激造血各类细胞因子在造血过程中作用

IL3和干细胞因子SCF等主要作用于多能造血干细胞以及多种定向的细胞因子；主要作用于髓样祖细胞的是GM-CSF,G-CSF主要促进中性粒细胞生成促进中性粒细胞吞噬功能和ADCC活性；M-CSF促进单核-巨嗜细胞的活化和分化；主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子是IL-7；作用于单个谱系的细胞因子：红细胞生成素EPO促进红细胞生成，血小板生

成素TPO和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成，IL-15促进NK细胞的分化。

（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞

主要为肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）中的细胞因子，如TNF-和LT可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。（五）促进创伤的修复

主要为生长因子家族的CK，如TGF-可通过刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复。VEGF可促进血管和淋巴管的生成。FGF促进多种细胞的增殖，有利于慢性软组织溃疡的愈合。EGF促进上皮细胞、成纤维细胞和IL-11治疗血小板减少症。4、治疗自身免疫病

抗TNF-的抗体、重组IL-1受体拮抗蛋白、TNF-受体-Ig融合蛋白可治疗类风湿关节炎等。已批准生产的细胞因子相关制剂药物名称适应症

IFN-α 白血病、肉瘤、肝炎、恶性肿瘤、AIDs IFN-γ 慢性肉芽肿、疣、恶性肿瘤、皮炎

G-CSF 自身骨髓移植、化疗、AIDs、白血病、再障GM-CSF 自身骨髓移植、化疗、AIDs、白血病、再障EPO 贫血

IL-2 恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂IFN-β 多发性硬化症TNF 类风湿关节炎

抗EGFR嵌合抗体转移性结肠直肠癌和头颈部肿瘤抗VEGF单克隆抗体转移性结肠癌

第七章白细胞分化抗原和粘附分子

本章主要掌握：

1.CD

2.CAM第一节人白细胞分化抗原

免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，免疫细胞之间相互识别的分子基础是表达于细胞表面多种多样的功能分子。一、人白细胞分化抗原的概念

1.白细胞分化抗原—主要是指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。（并非只表达在白细胞表面）

2.白细胞分化Ag大都是跨膜糖蛋白，有些是GPI（糖基磷脂酰肌醇）锚定在细胞膜上。

根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同的家族或超家族。常见的有免疫球蛋白超家族（IgSF）、细胞因子受体家族、C型凝集素超家族、整合素家族、肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）

等。二CD的概念

应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称CD（cluster of differentiation）。

人CD的编号已从CD1～CD350 ，可大致分为14个组。CD即对确认的某一（类）细胞膜上的分化抗原的称呼，其后的序号代表某一具体的一个（或一类）分化抗原的发现顺序。简单地说，CD是对一个具体的白细胞分化抗原的命名。

二、人白细胞分化抗原的功能

人白细胞分化抗原按其执行的功能，主要可分为受体、共刺激（或抑制）分子以及黏附分子等

免疫细胞膜分子参与免疫系统中常见的细胞相互作用P69页

第二节粘附分子

细胞粘附分子（cell-adhesion molecules，CAM）是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的一类分子的统称。

CAM是糖蛋白或糖脂，以配体-受体形式发挥作用，使细胞—细胞间，细胞—基质间，或细胞-基质-细胞间发生粘附。参与细胞的识别、活化和信号传导，细胞的增殖和分化、伸展和移动，是免疫应答、炎症、凝血、

肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理及病理过程的分子基础。一、整合素家族( integrin family )

介导细胞与细胞外基质的粘附使细胞得以附着为整体而得名。（一）整合素分子的基本结构

都是由α、β两条链（亚单位）组成的异源二聚体，分胞外区、胞浆区、穿膜区三部分。α、β链共同组成识别配体的位点。

（二）整合素家族的组成( components of integrin )已知有17种α亚单位、8种β亚单位。以含有亚单位的不同可将整合素家族分为8个组（1组~8组）。同一个组不同成员中，链均相同，链不同。（三）整合素分子的分布( distribution of integrin )：(1)分布广泛，一种整合素可表达于多种组织细胞。(2)同一种细胞也往往有多种整合素表达

二、选择素家族：成员有L-选择素、P-选择素、E-选择素，在白细胞与（一）选择素分子的基本结构

由三种结构域构成：①C型凝集素结构域（CL）；

②表皮生长因子样结构域（EGF）；③补体调控蛋白结构域（CCP）其中CL 可以结合碳水化合物，是结合配基的部位。胞质区可能与细胞骨架相连。（二）选择素家族的组成选择素最初发现的细胞L-选择素白细胞（Leukocyte）P-选择素血小板（Platelet）

E-选择素

血管粘附分子的功能

粘附分子参与机体多种重要的生理功能和病理过程，免疫功能方面主要有：（一）免疫细胞活化的辅助受体和协同刺激信号

辅助受体（co-receptor）和协同活化信号（co-activating signal ）是指免疫细胞在接受抗原刺激的同时，还必须有辅助的受体接受辅助（协同）活化信号才能被活化，协同活化信号又称第二活化信号。

T细胞结合APC时，最为常见的提供协同刺激信号的相应粘附分子有：1.第一信号的辅助：CD4—MHC-Ⅱ类分子；CD8—MHC-Ⅰ类分子 2.第二信号（协同刺激信号）：CD28 ；D80或CD86 （二）炎症过程中白细胞与血管

以中性粒细胞（PMN）为例，白细胞参与炎症的过程基本：

（三）淋巴细胞归巢

1、淋巴细胞归巢：是淋巴细胞的定向游动，是它迁移的一种特殊形式。包括：成熟淋巴细胞→外周淋巴器官；淋巴细胞再循环；淋巴细胞向炎症部位迁移

2、淋巴细胞归巢的分子基础：淋巴细胞与各组织、器官血管CD和AM及其mAb的临床应用一、阐明发病机制

1. CD4是HIVgp120的受体，导致AIDS病人CD4+T细胞的破坏。

2.CD18（β2整合素）基因缺陷导致LFA-1（CD11a/CD18）、Mac-1（CD11b/CD18）等整合素分子功能不全，白细胞不能粘附和穿过血管二、在疾病诊断中的应用

1. 检测AIDS患者外周血CD4/CD8比值和CD4+T细胞绝对数，对辅助诊断和判断病情有重要作用。正常人二者之比为1.7～

2.0左右,当HIV感染后该比值迅速降低甚至倒置，CD4+T细胞数目降至200个/μl，为病情恶化的先兆。

2.CD的mAb为白血病、淋巴瘤的免疫学分型提供了精确手段，用mAb免疫荧光染色和流式细胞术(flow cytometry)分析可进行白血病、淋巴瘤的常规免疫学分型。

三、在疾病预防和治疗中的应用

抗CD3、CD25mAb在临床上被用作免疫抑制剂。注射一定量的抗CD3mAb 后，抗CD3mAb与T细胞结合并活化补体溶解T细胞，来达到防治移植排斥反应的目的。

抗CD分子mAb交联某些毒素后可形成免疫毒素(immunotoxin)，借助mAb的特异性，可使毒素选择性杀伤肿瘤细胞等靶细胞，如抗CD20mAb免疫毒素已用于靶向来源于B细胞的非霍奇金淋巴瘤，有较好的疗效。

第八章

主要组织相容性复合体及其编码分子

本章要点：

1.MHC的概念，人类MHC基因的结构。

2.MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子的结构、分布和功能。

3.（理解）MHC的多基因性和多态性。

4.（理解）MHC分子和抗原肽的相互作用。

5.（理解）MHC的生物学功能。

组织相容性抗原：同种异体间的排斥现象本质是一种免疫应答，乃由细胞表面的同种异型抗原所诱导。这种代表个体特异性的抗原称为组织相容性抗原。

主要组织相容性抗原：凡能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。

[ 次要组织相容性抗原—能引起较弱、较慢移植排斥反应的组织相容性抗原。] 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：编码主要组织相容性抗原的基因位于哺乳动物某一染色体上，是一组紧密连锁的基因群,称为主要组织相容性复合体。* 人类MHC → HLA复合体→ 编码HLA 抗原; * 小鼠MHC → H-2复合体→ 编码H-2抗原; 注：注意基因和基因产物的表达区分！为了避免混淆，我们规定：

基因：MHC基因、HLA基因（基因复合体）编码分子：MHC分子、HLA 分子（抗原)

第一节MHC结构及其多基因特性

MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性。

①多基因性( polygenic )—指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。

②多态性( polymorphism )—指在（同一种群中）一个基因座位上存在多个等位基因。

组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。近来倾向于以两种类型加以概括：

①经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答。此类基因是本章介绍的重点。

②免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。一、经典的MHC Ⅰ类、Ⅱ类基因（一）小鼠H-2

位于小鼠17号染色体，长约1500kb

，由多个亚区组成，按其编码产物的

结构与功能，分为：Ⅰ类（K、D、L）、Ⅱ类（Ab、Aa、Eb和Ea，分别编码Aβ、Aα、Eβ、和Eα四种肽链。）（二）人类MHC（HLA 基因复合体）（1）定位于第6号染色体短臂6p21.31区，长3,600kb。已知HLA复合体有224个基因座位，其中128个为功能性基因（96个假基因）。①MHC-Ⅰ区—有B、C 、A 三个经典基因座位，编码Ⅰ类分子α链。（轻链由15号染色体编码，称β2-m）

②MHC-Ⅱ区—有DP、DQ、DR三个经典基因座位，每个座位又有A、B两种基因，分别编码Ⅱ类分子的α链、β链。形成DR-DR、DQ-DQ和DP-DP三种异二聚体。即HLA II类分子。二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物— HLA分子HLA分子的组织分布

1、HLA-I类分子：广泛分布在体HLA分子的结构

1、HLA-I类分子：Ⅰ类分子由重链（α链）和β2-m组成; α链由HLA-I类基因编码；β2m的编码基因位于第15号染色体。抗原结合凹槽：Ⅰ类分子重链（α链）胞外段有三个结构域（α1、α

2、α3），远膜端的两个结构域α1和α2构成抗原结合槽，而α3及2-m属免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域。

2、HLA-II类分子：Ⅱ类分子由α链和β链组成; α链和β链均由HLA-II类基因编码；Ⅱ类分子的α、β链各有两个胞外结构域(α1、α2；β1、β2)，其中α1和β1共同形成抗原结合槽，α2和β2为IgSF结构域。HLA-I类分子和HLA-II 类分子的功能

1.HLA-I类分子识别和提呈DO分子是DM功能的负向调节蛋白。5．TAP相关蛋白基因其产物参与I类分子在（四）炎症相关基因

在HLAⅢ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，有多个涉及炎症反应的基因座位：1．肿

瘤坏死因子基因家族包括TNF（TNFα）、LTA（TNFβ）和LTB三个座位。其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。

2．转录调节基因或类转录因子基因家族包括类I-B（IkBL）基因，可参与调节转录因子NF-B的活性。属于这一基因家族的还有B144基因和锌指基因ZNF等。

3．MHCⅠ类相关基因(MIC)家族包括MICA和MICB基因，其中MICA座位已检测到61个等位基因，数量之多可以和经典的HLA基因相比。这提示MIC 分子具有重要的生物学功能。MIC是NK细胞激活性受体NKG2D的配体，不同的MICA等位基因在启动NK杀伤活性上可能存在差异。

4．热休克蛋白基因家族包括HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在MHC的多态性

一、多态性的基本概念

1.多态性(polymorphism)是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因。指一个基因座位上存在多个等位基因。多态性是一个群体概念，指种群中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。也就是说MHC基因是复等位基因，某一座位的MHC基因在不同个体是不同的。MHC是人体多态性最丰富的基因系统。

2. HLA等位基因命名星号(*)前为基因座位，星号后为等位基因。例如HLA-A*0103代表HLAⅠ类基因A座位的第103号等位基因；HLA -DRB1*1102代表Ⅱ类基因DRB1座位第1102号等位基因。

3. 不同等位基因及其产物在结构上存在差异，主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基的组成和序列不同。

4. HLA基因分型（HLA genotyping）通过测序，或特异性探针杂交，确定不同个体的等位基因特异性，称为HLA基因分型。这对寻找合适的器官移植供受体、分析疾病易感基因、法医学身份鉴定是十分重要的。HLA多态性的意义

由于不同的MHC等位基因的产物可以提呈不同的Ag肽，诱发出特异性和强度不同的免疫应答，MHC的多态性从基因储备上造成了对Ag（病原体）入侵反应性和易感性不同的个体。这一现象的群体效应，是赋予物种极大地应变能力。是长期自然选择的结果。二、连锁不平衡和单元型

（1）连锁不平衡：HLA复合体上的等位基因在人群中有各自出现的频率。按随机分配的规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应是两个等位基因频率的乘积。但实际并非如此，已发现某些基因比其他基因更多地连锁在一起，即两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。此现象称为连锁不平衡。如：HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族人中的频率分别为15.6%和21.9%,这两个基因同时出现在一条染色体上的几率应为二者的乘积(0.1560.219=0.034)，即 3.4%，而实际上它们出现的频率为11.3%。这表明，处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起，由此引入单体型的概念。

连锁不平衡使某些单体型在群体中可呈现较高的频率，能显示人种和地理族(ethnic group)的特点。如：中国汉族人中具有特征性的HLA单元型主要有A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23及A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3等。连锁不平衡有助于从无血缘关系的人群中寻找HLA相匹配的器官移植供者。

（2）单元型（haplotype）：染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。连

锁不平衡使某些单元性在群体中可呈现较高的频率，能显示人种和地理族的特点。如：中国汉族人中具有特征性的HLA单元型主要有A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23及A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3等。连锁不平衡有助于从无血缘关系的人群中寻找HLA相匹配的器官移植供者。第三节MHC 分子和抗原肽的相互作用

HLA分子的最基本功能：与抗原肽结合并递呈抗原肽给T淋巴细胞供其识别。HLA-Ⅰ类分子递呈经加工处理过的一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础

锚定位:HLA分子抗原结合槽中的各种天然抗原肽的一级结构都带有两个或两个以上与MHC 分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位。锚定残基:该位置的氨基酸残基称为锚定残基

共同基序:与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽，其锚定位及锚定残基相同或相似，即其所接纳的抗原肽有一个共同基序.

两种型别的I类分子接纳抗原肽时，各自有特定的共用基序（共用模体）二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点⒈具有一定的专一性

特定的MHC分子可凭借所需要的共用基序选择性地结合抗原肽，在这个意义上，两者的结合具有一定的专一性。

故不同MHC等位基因产物可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的免疫应答的强度不同。2、MHC分子对抗原提呈的包容性：MHC与抗原肽的结合并不像抗体与抗原结合那样高度专一。一种MHC分子对锚着残基的识别只是“大致的选择”。具体表现在：

①组成共同基序的任意氨基酸其顺序和结构可变。

②同一MHC分子所要求的锚定残基往往不只一种氨基酸。结果造成一种MHC分子可结合多种抗原肽。

③不同MHC分子接纳的抗原肽可拥有相似的共同基序。如HLA-I类分子A2、A3、B4、B44家族中的成员，能被某一HLA分子所识别和结合的抗原肽，也可被其所属家族中的其他分子所提呈。即一种抗原肽可被几种MHC分子识别和提呈。第四节MHC的生物学功能

一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答（最重要）

MHC是抗原提呈分子的编码基因（免疫应答的遗传控制）。1．T细胞对抗原肽和MHC分子的双重识别CD4+Th细胞识别II类分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL识别I类分子提呈的2．被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身。由此，MHC参与构成自身免疫性、参与对非己MHC抗原的应答，并参与在胸腺中T细胞的选择和分化（自身MHC限制性和中枢耐受性的建立）。

3．MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者

已确认MHC中存在调控适应性免疫应答的免疫应答基因（Ir基因）和免疫抑制基因（Is基因），以及近代确认的疾病关联原发成分，都证明是特定的MHC 等位基因（或与之紧密连锁的疾病易感基因）或其产物。其

作用机制和MHC分子的抗原提呈功能密切相关。4.MHC参与构成种群基因结构的异质性

由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，这一特点赋予不同个体抗病

能力的差异。这在群体水平有助于增强物种的适应能力，推动生命的进化。

二、作为调节分子参与固有免疫应答

1.MHC中的免疫功能相关基因参与对非特异性免疫的调控。主要通过以下三种机制：经典的III类基因为补体成分编码基因，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。

2. 非经典的I类基因和MIC基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。

3. 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。第四节HLA与临床医学一、HLA与器官移植

HLA等位基因的匹配程度（一致性）是器官移植成败的最关键因素。组织相容性程度的确定，需对供受者作HLA分型和进行交叉配合试验（cross-matching）。PCR基因分型技术的普及，计算机网络的应用、无亲缘关系个体造血干细胞库和脐血库的建立有力的推进了HLA相匹配的供受者的选择。

器官移植中供受体的选择：肾移植中，HLA各座位匹配的关键依次是HLA- DR、B、A。骨髓移植中，需选HLA全相同者为供体。二、HLA分子的异常表达和临床疾病

某些疾病状态：传染病、免疫性疾病、肿瘤、血液病均可影响HLA抗原的表达。如①恶性肿瘤细胞HLA-I表达减少，以逃避CD8+CTL的杀瘤作用；②HIV 感染HLA-II表达减少，使APC难以提呈抗原；③某些组织细胞异常表达HLA-II 类分子，与自身免疫性疾病的发生有关。如胰岛素依赖型糖尿病中的β细胞，乳糜泄中的肠道细胞，萎缩性胃炎中的胃壁细胞等。三、HLA与疾病的关联（一）HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传成分

带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病（阳性关联）或对该疾病有较强的抵抗力（阴性关联）都属于HLA与疾病关联的范畴，是通过对患病人群和健康人群作HLA分型后，用统计学方法加以分析判断的。关联：指不同HLA 抗原或等位基因与疾病之间的联系。关联基因有易感与抵抗两类。但它们只是代表某种倾向，不一定是直接引起疾病的遗传因素。关联机制各不相同。

相对危险比（RR）：评判关联程度的指标。评估某一个体带有某一抗原时患某疾病或不易患某疾病的机会，以及与不带此抗原个体之间的区别。RR等于

（带此抗原的病人数×不带此抗原的正常人数÷不带此抗原的病人数×带此抗原的正常人数）×100%

HLA特殊类型与疾病关联可能与其可以提呈某一特定自身抗原有关。

强直性脊柱炎（AS）：是一类与B27抗原强关联的疾病。已知编码B27

抗原的等位基因达16个，均与AS有关联。患者该抗原阳性率58%～97%，而正常人为1%～8%。

（二）与疾病关联的原发成分

B27——强制性脊柱炎、DR4——类风湿性关节炎等。（三）HLA和疾病关联的机制

同一个HLA座位上的等位基因，在结构上可能仅有几个氨基酸的差异，却可引起对疾病易感或抵抗的完全不同的结果。对疾病易感可能与该HLA分子较易提呈某种自身抗原有关。（请自学有关研究的三个方面）四、HLA与亲子鉴定和法医学

HLA系统所显示的多基因性和多态性，意味着两个无亲缘关系的个体之间在所有HLA基因座位上拥有完全相同的等位基因的机会几乎等于零。故MHC特定

等位基因及其共显性表达的产物，成为不同个体用以显示个体特异性的遗传标志。HLA是一种伴随终身的个体特异性遗传标志。检测MHC基因和其抗原（HLA分子），可进行亲子鉴定、确定死者或嫌疑人的身份。在法医学上有重要用途。

第九章B淋巴细胞

第一节B细胞的分化发育

哺乳动物B细胞在骨髓发育成熟进入外周淋巴组织。主要事件：* 功能性BCR形成

* 经阴性选择获得自身耐受性一、BCR的基因结构及其重排

BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白(mIg)。B细胞通过BCR识别抗原。

编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在。在B细胞的分化发育过程中，这些基因片段发生重排（rearrangement）和组合，从而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。（一）BCR的胚系基因结构有3个基因库与编码BCR相关，分别是：H、κ、λ基因库。每条多肽链的编码基因都是由分隔开的DNA片段经剪切重排而成。编码重链可变区：V、D 和J基因片段；编码轻链可变区：V、J基因片段；D基因：即多样性基因；

J基因：即连接基因，位于D基因簇下游，负责连接V和C基因片段；编码恒定区的基因片段：C基因片段。肽链染色体定位基因片段及排列l 22号长臂V30—(J—C)4 k 2号短臂V40—J5—C H 14号长臂V40—D25—J6—C9

（二）BCR的基因重排及其机制

Ig的胚系基因V、(D)、J基因片段之间由内含子隔开，只有通过基因重排才能编码完整的Ig多肽链，进一步加工、组装成有功能的BCR。Ig V区基因的重排主要是通过重组酶（recombinase）的作用来实现的，

其作用包括识别位于V（D）J基因片段两端的保守序列，切断、连接以及修复DNA等。

重链胚系基因经过重排先形成D-J连接，然后发生VDJ连接，编码功能性V 区基因1、重组酶

Ig基因重排是通过一组重组酶的作用来实现,其过程包括识别位于V、(D)、J 基因两侧的重排信号序列（RSS),切断、连接及修复DNA等。

重组酶包括：重组激活酶基因（RAG）编码重组激活酶RAG1和RAG2，形成RAG1/RAG2复合物、末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)、DNA外切酶、DNA合成酶等。

BCR轻链重组序列信号识别、环出、重排过程

Ig胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。

（三）等位基因排斥和同种型排斥

就一个杂合体来说，保证BCR单一的特异性，通过等位基因排斥和同种型排斥机制来实现。

等位基因排斥：一对染色体中只有其中的一条上的重链基因或轻链基因得到表达，先重排成功的基因抑制了另一条染色体上基因的重排。同种型排斥(isotype

exclusion)：指两种轻链(链和链）基因表达的相互抑制，保证了一个BCR分子中两条轻链的一致性。在人Ig中κ链和λ链之比约为65:35，而在小鼠中约为95:5。二、抗原识别受体多样性产生机制1、组合造成的多样性

包括众多V区基因片段的组合及轻重链之间的组合。如VH基因组合概率可达45*25 *6=6000。V的组合种类可达200种，V的组合可达120种。理论上IgV 区基因片段的组合加上轻重链组合后的多样性约为1.9x106。

2 、连接造成的多样性：重排过程中，各基因片段的连接处可插入或丢失数个核苷酸。如N –核苷酸的插入。

3 、体细胞高频突变：发生在已重排的BCR V基因接受抗原刺激后。方式为点突变，热点位置为3个CDR区。突变后有些抗体分子结合抗原的亲和力升高。称为抗体亲和力成熟。三、B细胞的分化发育

在骨髓中发育不依赖抗原经历了祖B细胞前B细胞未成熟B细胞（IgM）成熟B细胞（IgM IgD）等阶段，成熟B细胞迁移到外周在抗原刺激下进一步分化为浆细胞和记忆B细胞

1．祖B细胞V-D-J基因发生重排，但此时没有mIgM的表达。祖B细胞始表达IgαIgβ异源二聚体

2．前B细胞：表达pre-B受体，由链和替代轻链所组成。缺乏多样性。3．未成熟B细胞表达完整mIgM。

4.又称初始B细胞（naive B cell）。可同时表达mIgM和mIgD，其可变区完全相同。

四、B细胞中枢免疫耐受的形成B细胞在骨髓中的发育过程

B细胞中枢免疫耐受的形成机制：

1、克隆清除：未成熟B细胞与骨髓中的自身抗原结合，导致该细胞的凋亡。

2、受体编辑：未成熟B细胞对自身抗原的识别，导致RAG基因重新活化，发生轻链VJ的再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链，若受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡。

3、失能或无能：未成熟B细胞与自身抗原的结合可引起mIgM表达的下调，这类细胞虽然可进入外周淋巴器官，但对抗原刺激不产生应答。第二节B细胞的表面分子及其作用一、B细胞抗原受体复合物

1、BCR 即mIg，是B细胞的特征性表面标志。以单体形式存在，能结合特异性抗原。未成熟的B细胞仅为mIgM；成熟的B细胞为mIgM 及mIgD；抗原刺激后mIgD消失；浆细胞膜表面不表达Ig。

2、Ig（CD79a）/ Ig（CD79b）与BCR以非共价结合。

Ig/Ig胞外区各有一Ig结构域，两条链在近膜区借二硫键相连；靠静电吸引与mIgM在跨膜区结合；胞质区较长，其上有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）。功能：（1）Ig/Ig负责将BCR的特异识别信号传入细胞CD19：与CD21交联，向胞CD81：与CD19交联。

作用：增强B细胞对抗原刺激的敏感性，加强BCR信号的传递。三、协同刺激分子

1、CD40：组成性表达在成熟B细胞，与活化T细胞上的CD40L结合，在B 细胞的活化中起重要的作用。

2、CD80／CD86：静息B不表达或低表达，活化B细胞表达增强，相应的受体是表达于T细胞的CD28和CTLA-4，CD80／CD86与CD28结合提供T细

胞活化的第二信号。

3、其他黏附分子：ICAM-1(CD54)、LFA-1（CD11a/CD18）等。四、其他表面分子

1、CD20：表达于除浆细胞外的各发育阶段的B细胞，是B细胞特异性标志，是治疗性单抗识别的靶分子。可调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。

2、CD22：特异性表达于B细胞，其胞B细胞的亚群

依照CD5的表达与否，B细胞可分为：

1、B-1细胞：表达CD5、mIgM，即使成熟时也不表达mIgD，因发育在先，称为B-1细胞。约占B细胞总数的5%10%。主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中。在个体发育胚胎期即产生，具有自我更新能力。主要针对碳水化合物（如细菌多糖等）产生较强的应答，无需Th细胞的辅助，不发生免疫球蛋白的类别转换。

B-1细胞所合成的低亲和力IgM能与多种不同的抗原表位结合，表现为多反应性。

B-1细胞能自发分泌针对微生物脂多糖和某些自身抗原的IgM，这些抗体称天然抗体。

2、B-2细胞：不表达CD5，即通常所说的B细胞。是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞。B-1细胞与B-2细胞的比较

性质B-1细胞B-2细胞CD5分子+ - 更新方式自我更新由骨髓产生自发Ig的产生高低分泌的Ig类别IgM、IgG IgG 、IgM 特异性多反应性单特异性体细胞突变低/无高针对的Ag 碳水化合物类蛋白质类免疫记忆少/无有

第四节B细胞的功能

1. 产生抗体介导体液免疫应答：具有中和作用、调理作用、激活补体和ADCC 作用。

2. 提呈可溶性抗原：活化的B细胞可有效地摄取可溶性抗原，加工处里后，提呈给T细胞。

3. 其他功能：分泌细胞因子参与免疫调节、炎症反应和造血过程。

第一节T细胞的分化发育

来源于骨髓→在胸腺（thymus）重要事件: 功能性TCR形成（基因重排）；阳性选择获得MHC的限制性；阴性选择获得对自身抗原的耐受性一、T细胞在胸腺中的发育胸腺的组成细胞：胸腺细胞: 发育为T细胞

胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞、树突细胞（DC）、巨噬细胞等胸腺T细胞在胸腺中的发育过程

2. T细胞发育过程中的阳性选择

DP细胞能识别胸腺皮质中的基质细胞表面的MHC-I、MHC-II分子，并与它们以适当亲和力结合。能发生结合的T细胞克隆，继续发育分化，即被选择，为阳性选择。未发生结合的T细胞克隆则发生凋亡。能与MHC-I类分子结合的T细胞，CD4基因关闭，成为CD8阳性的SP T细胞；能与MHC-II类分子结合的T细胞，CD8基因关闭，成为CD4阳性的SP T细胞。

第十章T 淋巴细胞

胸腺依赖性淋巴细胞简称T 细胞。

生物学意义：

此过程赋予T细胞具有识别、结合MHC的能力。即：使T细胞在识别抗原时能够显示MHC限制性。

DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHC–Ⅱ类分子，CD8丢失。成为CD4﹢T细胞；而CD8结合MHC﹣Ⅰ类分子，则CD4丢失，成为CD8﹢T细胞T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。3. T 细胞发育过程中的阴性选择：经阳性选择的SP细胞既有识别外来异物的T细胞克隆，也有识别自身抗原的T细胞克隆。

在胸腺皮髓交界处、髓质处，当TCR与基质细胞的MHC-自身抗原肽结合，此T细胞克隆发生凋亡。

未与MHC-自身抗原肽结合的T细胞克隆继续发育成熟。

生物学意义：阴性选择使T细胞获得了对自身抗原的耐受性。是机体免疫系统识别自己与非己的重要基础。

经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。

阳性选择（获得MHC限制性）：识别和结合自身MHC的DP细胞分化为SP 细胞，不结合者发生凋亡

阴性选择（获得自身耐受性）：高亲和力结合自身肽：MHC复合物的SP细胞发生凋亡，不结合者分化成熟

三个阶段：双阴性阶段(DN) 、双阳性阶段(DP)、单阳性阶段(SP)

三个重要事件：TCR重排、阳性选择、阴性选择

三个重要结果：获得功能性TCR、获得MHC限制性、获得自身耐受第二节T细胞表面分子及其作用一、TCR-CD3复合物1、TCR:

（1）是T细胞特有的表面标志。

（2）是T细胞识别、结合抗原的主要单位。

（3）TCR组成与结构：构成TCR的肽链有、、、四种类型，分别组合成TCR 和TCR 两种类型。 T,（占90-95% ） T, （占5-10% ）识别特点：

1）特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）；

2）具有双重特异性：即识别抗原肽的表位，也识别自身MHC分子的多态性部位。是T细胞识别抗原具有自身MHC限制性的原因。2、CD3：

(1)是成熟T细胞又一特征性表面标志。

(2)是TCR-CD3复合体中信号转导的亚单位，将TCR接受的抗原刺激信号转导至细胞内，使T细胞活化。

(3) 组成与结构：由、、、、五种肽链组成。以、、（或）的六聚体形式与TCR共同组成复合体。

(4)每条肽链胞质区较长，均含有1-3个ITAM基序。

ITAM：(由18个AA组成，含有2个YxxL/V，Y：酪氨酸。酪氨酸激酶磷酸化后可与胞浆中含SH2结构域的酪氨酸激酶结合，是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一，因此，CD3分子的功能是：转导TCR识别抗原

所产生的活化（第一）信号。) 二、CD4和CD8分子

成熟T细胞只能表达CD4或CD8分子。是TCR-CD3的辅助受体（coreceptor），辅助TCR识别抗原和参与T 细胞活化信号的转导。1、CD4基本结构及作用为单链跨膜糖蛋白，胞膜外区属IgSF家族，有四个IgSF结构域；胞质区有与蛋白酪氨酸激酶（PTK）结合的基序。

CD4分子通过胞外第一、二结构域与MHC II类分子的非多态区（2结构域）结合，辅助TCR-CD3对抗原的识别；通过胞质区与PTK p56lck的结合，参与信号转导。胞外第一结构域是HIV 的受体，HIV膜蛋白gp120与其结合引起感染。

2、CD8基本结构及作用

由两条肽链构成，αβ异聚体，α、β链胞外区各有一个V样结构域（IgSF）。α链V样区与MHC I类分子非多态的α3区域结合，胞浆区可与p56lck激酶结合，CD8也是T细胞的辅助受体，参与T细胞活化和增殖的信号转导。CD4和CD8分子又称为T细胞的辅助受体功能：是TCR-CD3的辅助受体:

协助识别MHC分子:是T细胞识别抗原具有MHC限制性的原因。帮助TCR 的信号传递：CD4、CD8分子胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶（p56Lck)，可催化CD3的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。三、协同刺激分子

位于T细胞膜上的各种膜分子，通过与APC或靶细胞上的配体结合，提供T 细胞活化的第二信号（又称协同刺激信号）。

1. CD28：表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。配体为B7分子包括B7-1（CD80）和B7-2 （CD86）

CD28与CD80/86结合后，可诱导T细胞表达抗凋亡蛋白（Bcl-XL），合成和分泌IL-2及其他细胞因子，促进T细胞增殖和分化。 2. CTLA-4（CD152)

表达于活化的T细胞，配体亦是B7分子，CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28与B7的亲和力，其与B7结合后，使已活化T细胞产生抑制信号，下调或终止T细胞活化。

CTLA-4胞质区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）3. CD40L(CD154)

表达于活化的CD4+T细胞，与APC上的CD40结合。

作用：促进APC活化。在B细胞活化中，CD40-CD40L的结合，有促进B细胞活化、记忆性B细胞形成的作用。 4. LFA-１和ICAM-１

介导Ｔ细胞与抗原提呈细胞或靶细胞间的粘附。5. CD2分子（LFA-２）

人CD2表达在95%成熟T、50%-70%胸腺细胞及部分NK细胞。又

称绵羊红细胞受体（SRBC)，与CD58（LFA-3)和CD48（小鼠和大鼠）结合，除介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附外，还为T细胞提供活化信号。 6. ICOS

表达于活化的T细胞，人的ICOS配体为ICOSL/B7-H2。初始T细胞的活化主要依赖CD28提供协同刺激信号；而ICOS则在CD28之后起作用，调节活化T 细胞多种CK的产生，并促进T细胞增殖。7. PD-1

表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。PD-1与相应配体结合后，可抑制T细胞的增殖及IL-2和IFN-等CK的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。PD-1还参与外周免疫耐受的形成。四、丝裂原（mitogen）受体和其它表面分子丝裂原：ConA、PHA、PWN。细胞因子受体（CKR）

T细胞表面有许多CKR，静止和活化的T细胞表面CKR的数目和亲和力差别很大。MHC 分子

MHC-I类分子存在于所有T细胞表面，MHC-II类分子只表达在活化的T细胞表面。凋亡分子

活化的T细胞表达FasL（CD95）等。

第三节T淋巴细胞亚群

分类方法：

1、按所处的活化阶段分为：初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞

2、按TCR 类型分为： T细胞和 T细胞

3、按是否表达CD4或CD8分子分为：CD4+T细胞和CD8+T细胞

4、按T 细胞功能分为：辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（CTL/Tc）、调节性T 细胞（Treg）

记忆性T细胞不是静止的，通过有规律的自发增殖来补充其数量。初始T细胞效应T细胞记忆T细胞生长周期存活期

G0

生长期G0

长

短短

表达分子CD45RA L－选择素CD45RO高亲和力IL-2R CD45RO 黏附分子黏附分子

功能识别Ag参与再循环不参与再循环向炎症迁移向炎症迁移介导再次免疫应答二、αβT细胞和γ&T细胞

三、CD4 +T细胞及CD8+T细胞

1、CD4+T：表型为CD3+、CD2+、CD4+、CD8-；主要为αβT细胞，其TCR 识别MHC Ⅱ类分子-抗原肽复合物。活化后分化的效应T细胞主要为辅助性T 细胞（Th），也有少数CD4+效应性T细胞具有细胞毒作用和免疫抑制作用。

2、CD8+ T细胞

表型为CD3+、CD4-、CD8+；TCR可为αβ 型或γ&型。CD8分子表达于30%~35% αβT细胞。CD8+ αβT细胞主要识别MHC Ⅰ类分子-抗原肽复合物。活化后，分化的效应细胞为细胞毒T细胞（CTL或Tc），具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。CD4+T与CD8+T细胞的比较

CD4+T细胞CD8+T细胞表型CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4- 识别抗原肽13~18AA 8~10AA MHC限制性MHC-II类分子MHC-I类分子Th +++ - Tc + +++ 四、Th、CTL和Treg细胞

（一）Th细胞：初始CD4+T细胞活化后可分化为Th1、Th2 和Th17三类效应性Th细胞。

Th1：主要分泌IFN-、TNF、IL-2等，在细胞免疫中发挥重要作用；Th2：主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，在体液免疫中发挥重要作用；

一、初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞

初始T细胞（naive T cell）：初始T细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞，主要表达CD45RA和CD62L。主要功能是识别抗原，受刺激后分化为效应T细胞和记忆性T细胞。参与淋巴细胞再循环。

活化T细胞（activated T cell ）：效应T细胞高表达IL-2R及整和素、CD44和CD45RO，不参与淋巴细胞再循环。而是向外周炎症组织迁移。记忆T细胞（memory T cell ）：存活期长，亦表达CD45RO，参与再次免疫应答。再次接受抗原后，立即活化，并分化为记忆性T细胞和效应性T细胞。

根据趋化因子受体CCR7的表达可将记忆性T细胞分为：⑴CCR7-记忆性T 细胞：

主要存在于血液、脾脏和非淋巴组织中，受到抗原刺激后能迅速分化为效应细胞，产生效应分子，又称为效应性记忆T细胞（TEM）。⑵CCR7+记忆性T细胞

主要存在于淋巴结、脾脏和血液中，受到抗原刺激后其分化成效应细胞并产生细胞因子，对靶细胞的杀伤作用较慢，又称为中央型记忆T细胞（TCM）。

Th17：通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生。此外，初始CD4+T 细胞活化后还可分化为Th3和Tr1，发挥免疫调节作用。

（二）CTL（Tc）细胞

广义上，具有细胞毒作用的T细胞包括：CD8+αβT、γ&T和NK T细胞。细胞毒性T细胞（CTL）通常指CD8+αβT细胞。

CTL依据其分泌的CK不同，可进一步分为Tc1和Tc2两个亚型。

Tc1：分泌的CK与Th1类似；Tc2：分泌的CK与Th2类似。

（三）调节性T细胞（Treg）

1. 自然调节性T细胞（nTreg）

直接从胸腺中分化而来，组成性高表达IL-2受体的链（CD25）分子。人体中nTreg占外周血CD4+T细胞总数的5%10%。nTreg的表型为CD4+CD25+ Foxp3+。Foxp3是nTreg的一种重要标志，参与Treg的分化和功能。

nTreg的主要功能是：通过抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖达到免疫的负调节作用，主要抑制自身反应性T细胞应答。

nTreg发挥负调控作用的方式：

①主要通过与靶细胞直接接触发挥抑制作用；

②分泌具有抑制作用的细胞因子TGF-、IL-10、IL-35等。

2. 适应性调节性T细胞：又称诱导性调节性T细胞（iTreg），一般在外周由抗原及其他因素（如TGF-）诱导产生，表型与nTreg相同，但Foxp3表达量稍低。

主要包括：Tr1：主要分泌IL-10及TGF-;Th3：主要产生TGF-。iTreg 的主要作用是抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应。抑制B细胞、CTL细胞和NK细胞的增殖和功能。

3. 其它调节性T细胞：除CD4+调节性T细胞外，尚发现CD8+Treg，Th1、Th2、NK、NK T、γ&T等也具有免疫调节活性。

两类调节性T细胞的比较

特点自然调节性T细胞适应性调节性T细胞诱导部位胸腺外周