实验流行病学及现场干预
流行病学方法应用
2005年6月
第OO讲 实验流行病学与现场干预研究
一、实验流行病学 1. 概念 2.分类 3.设计 4.注意事项 二、现场干预研究 1.概念 2.干预措施类型 3.现场干预研究设计 4.论理道德问题 5.实验室检测与质控
一、实验流行病学
1.概念concept
一、实验流行病学
2.分类classification
常见分类——A.临床试验(clinical trial)
IV期临床试验：新药上市后监测。是在 广泛使用条件下，考察药物疗效和不良反应 （尤其要注意罕见不良反应），调查不良反 应的发生率、药物的长期效果等。同时还要 进行伦理学评价。 研究对象与样本：一般不少于2000例。
一、实验流行病学
2.分类classification
常见分类——A.临床试验(clinical trial) RCT：一种实验流行病学研究方法。是把研究 对象随机地分配到实验组和对照组，实验组接受某 种预防、治疗措施，对照组不接受该项措施，最后 经过严密、科学地比较实验组和对照组的发病率、 死亡率、治愈率或其他相关指标来评价实验结果。 目前认为：RCT是流行病学研究中最科学、最 严谨的假设检验方法。 ——《流行病学词典》
一、实验流行病学
1.概念concept
实验流行病学(experimental epidemiology)：是指以人类（病人或正常人） 为研究对象，研究者将其随机分为实验组和 对照组，将所研究的干预措施给予实验组人 群后，随访观察一段时间并比较两组人群的 结局，如发病率、死亡率、治愈率等，判断 干预措施的效果的研究方法。 ——《流行病学词典》，2001
一、实验流行病学
2.分类classification
常见分类——B.现场试验(field trial) 现场试验：是以未患病的人作为研究对象，随 机分为二组；一组接受处理因素或预防措施，另 一组为对照，随访观察并评价预防措施的效果。 干预措施实施的对象一般为个体。 样本数：根据研究因素或措施的对结局的影 响力的大小、结局测量、及检验效率等确定。
一、实验流行病学
2.分类classification
☼ 以干预场所/环境分类 A. 现场试验(field trial) (1)个体试验；(2)社区试验 B. 临床试验(clinical trial) (1)个体试验；[(2)集体试验]
一、实验流行病学
2.分类classification
目前常见的分类 A. 临床试验(clinical trial) B. 现场试验(field trial) C. 社区试验(community trial)
一、实验流行病学
2.分类classification
常见分类——A.临床试验(clinical trial)
III期临床试验：也称扩大的临床试验。 该阶段的目的是对安全性及效果做出全面评 估。 研究对象与样本：一般不少于300人。 采取随机分组或多中心试验的方法进一步评 价安全性和有效性。
数理（理论）流行病学。
一、实验流行病学
2.分类classification
以对人群/对象干预的方式分类 A. 个体试验(individual trial) B. 集(群)体试验(community trial) 或以干预人群/对象的性质 A. 病人为研究对象：临床试验 B. 非病人为研究对象：现场试验
实验流行病学(experimental epidemiology)：是通过比较给与干预措施后 的实验组人群与对照组人群的结局，从而判 断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。又 称干预研究(intervention study)、流行病学 实验(epidemiological experiment)等。 ——《流行病学》第五版，2003
一、实验流行病学
2.分类classification
常见分类——A.临床试验(clinical trial)
I期临床试验：安全性和药理概况研究。 试验的疫苗或药物首次应用于人体以研究其 安全性和作用模式。在药物试验中，该阶段 可以包括用药的剂量和途径等的研究。 研究对象与样本：通常用少于20-30个 健康志愿者。有时不分组。
一、实验流行病学
1.概念concept
观察法：自然条件或环境下，…
描述流行病学：自然条件+人群中事件分布规律。
分析流行病学：自然条件+人群中事件分布规律。 描述与分析的差异：是否有对照组。 实验法：人为条件或环境下，… 实验流行病学：人为条件+群体中事件分布规律。
数理法：自然条件或人为条件下，…
一、实验流行病学
1.概念concept
流行病学：特定条件+群体中事件发生发展规律 （也称为群体中事件/结局分布规律）。 ——特定条件/环境：常量和变量构成。 常量：本次研究中不变的因素，… 变量：分为自然变量、人为变量。 自然变量：在研究过程中，自然发生的。 人为变量：在研究过程中，人为加入或去除的。
真 实 验
D. 类实验/准实验(quasi-experiment) 或半实验(semi-experiment)
一、实验流行病学
2.分类classification
常见分类——A.临床试验(clinical trial) 概念：是为了确定某种治疗药物或方法的 效果而针对病人的试验。等同于治疗试验 (therapeutical trial)，是一种实验流行病学方 法。其分为I、II、III、IV期四个阶段。 这种方法从最初的无对照试验，发展到有 对照试验组，发展到现在最常见的随机对照 试验(randomized controlled trial, RCT)。 ssification
常见分类——A.临床试验(clinical trial)
II期临床试验：对新药的安全性、有效 性的预试验研究。主要研究药物的安全性、 与其他药物疗效的比较等。 研究对象与样本：一般不少于100人， 可以是病人，也可以是健康人。随机分为试 验组和对照组。可以采取盲法。
流行病学：实验流行病学
9
随机化
➢ 所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对 照组中去，分组的结果不受人为因素的干扰和影响，使 实验结果具有很好的可比性。
素）分布是否均匀、以及采用的分组方法等有关。
24
问题5：三组人群的抗体滴度阳转率和增长倍数均没 有统计学差异，是否可以说明三种疫苗效果一致？ 为什么？
不可以，因为还有其他不良事件发生率、效果指数的 指标没有进行比较；另外有可能由于样本量较小检验 不出差异导致的假阴性，需要检验把握度方能判断是 否由于样本引起。
其他评 价指标
相对危险度降低
对照组事件发生率- 实验组事件发生率 对照组事件发生率
绝对危险度 对照组事件发生率- 实验组事件发生率
需治疗人数
1 绝对危险度
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问题6：上述指标与RR，AR，AR%有何区别 和联系？是否可以用来报告干预效果？
在算法上RR为效果指数的倒数；AR为绝对危险 度降低的负数。AR%算法与相对危险度降低相似。 在干预研究中，由于预期干预效果为保护因素， 所以对照组的率一般要高于或等于干预组；而在 队列研究中暴露因素有可能是保护因素也有可能 是危险因素。可以用RR、AR、AR%来报告。
研究设计为流行病学实验的社区研究。 判断依据是进行了干预,前瞻性研究，分组上是以 整个社区作为分组单位。
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问题3：与前瞻性队列研究有何根本差异？该差 异如何影响研究的真实性？ 根本的差异是进行了干预。队列研究是观察性研究， 在设计上是由因及果，所以在观察性研究中的因果推 断的证据强度较大，但仍有可能受到混杂因素的干扰。 而实验流行病学中在随机化的基础上直接进行干预， 且研究中能观察到干预前、干预过程和效应发生的全 过程，因果推断的证据力度更大。
流行病学7.2 现场试验
尽量在相同的或相似的条件下对样
本进行检测。
对研究人员进行统一培训，统一调
查方法，统一判断标准。
四、常见的偏倚
在现场试验中，最常见的偏倚是无 应答偏倚和失访偏倚。如果在一次研究 中，无应答者的比例较高，就会对研究 结果产生影响。因此，应尽可能地提高 应答率。
影响应答率的因素主要有： ①研究对象对研究目的不了解； ②盲法失败； ③调查内容不合适； ④研究对象身体不佳； ⑤研究对象外出等。
察比较某种疾病的发生情况。
三、设计与实施
1、研究现场的选择
(1) 所进行试验的单位或社区人口应 相对稳定，流动性小，人口的数量和特征 能满足研究的要求。
(2) 在进行预防措施效果评价时，应 选择具有较高而稳定发病率的地区，以保 证在试验结束时，试验组有足够的病人， 便于进行流行病学效果评价。
3) 要求研究对病人产生的利益大于社 会和科学的利益；
4) 病人有权同意或拒绝参加研究；
5) 研究中，一旦发现危害性超过所 得利益，应该立即终止研究。
(3) 可接受性：
影响可接受性的因素很多，如该措施 的副作用、研究人员的态度、研究对象的 文化水平、以及对研究的认识等等。
(4) 简便易行： (3) Nhomakorabea知干预措施对其有害的人群不 能作为研究对象。
(4) 选择高依从性的人群作为研究对 象。
3．样本量的估计
样本量过小，会降低研究的效力，得不 出研究的结果；
样本量过大，则导致不必要的人力、 物力、时间的浪费。
估计样本量大小的主要决定因素为： ①某疾病在一般人群中的发生率； ②试验组与对照组某些特征差异的大小； ③检验的显著性水平和检验效力(1-β)； ④拟采用单测或双测检验等。
流行病学实验研究
第十六章流行病学实验研究流行病学实验研究包括：临床试验、现场试验，设计方法主要有随机化对照试验和类实验。
第一节概述一、概念实验：严格控制条件，人为采取措施，前瞻观察效应。
流行病学实验研究：通过比较给予干预措施的实验组人群和对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。
实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。
“人为介入”（干预）存在突出的伦理问题。
二、特点1、实验法：必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则。
2、对照：有平行对照组。
3、干预三、分类1、临床（治疗）试验在医院进行，研究对象高度选择（主要是病人），受控条件较好。
2、现场试验（1）个体实验：在一定区域或实地环境下进行，研究对象为定义明确的人群，包括病人和正常人，研究期间长，受控条件较差。
但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。
处理分配单位是个体。
（2）社区干预试验：与个体试验的主要区别是：处理分配单位是群体。
四、优缺点1、优点①人为控制条件，标准化评价②实验组和对照组的可比性好③外部因素对结果的影响小④验证因果关系的强度高2、缺点①设计和实施较复杂②结论外推到一般人的代表性较差③存在医德和伦理问题第二节临床试验的定义和特征一、定义按实验法的原理，运用随机分配的原则将实验对象分为试验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给予后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等观察后评价该措施产生的效应。
其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。
通常应用临床随机对照试验（RCT）二、特征1、论证强度高2、前瞻性研究3、人道主义原则4、研究对象的依从性5、实施的复杂性第三节临床试验设计的组成部分一、研究因素1、性质研究因素主要是外界强加于研究对象的，其性质可是生物的、化学的、物理的和社会的因素，也可是研究对象本身具有某些特征。
2、强度所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。
06 实验流行病学
100%
保护率 （protective rate，PR）
保护率
对照组发病(或死亡)率 实验组发病(或死亡)率 对照组发病(或死亡)率
100%
PR95%可信限 PR 1.96 1 P2Q2 p22 P1Q1 100%
P12
n2
P14 n1
n1、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率；Q1=1- P1，Q2=1- P2
现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究 对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接 受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措 施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚 人群。
第五节 现场试验与社区试验
目的 (用途)
评价预防措施效果 病因或危险因素评估 评价卫生服务措施质量 评价公共卫生策略
对照 组发 生率
N [Z
2 p(1 p) Z p1(1 p1) p2 (1 p2 ) ]2 ( p1 p2 )2
为1p-β水平相应
的标准正态差
试验组发生率
N：为计算所得一个组的样本大小
第二节 设计与实施
连续变量样本量
为1-β水平相应 的标准正态差
N 2(Z a Z ) 2 2
d2
估计的 标准差
1．意向性分析（ITT）指所有病人被随机分入 RCT中任意一组，不管他们是否完成试验，或者 是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结 果分析。即比较①组＋②组和③组＋④组。它反 映了干预措施的效果。如干预措施确实有效，该 种分析往往会低估其效果。
2．依从性分析，遵循研究方案分析（PP）是比较 ①组和③组，而不计②组和④组。它只对实验依 从的人进行分析。能反映试验药物的生物效应， 但由于剔除了不依从者，可能高估干预的效果。
《流行病学》4种实验方法比较
流行病研究方法比较——by Ellipse概念、应用、种类、随机抽样方法、设计、优缺点、偏倚定义应用分类描述性研究利用已有的或特殊调查获得的数据资料，按不同地区、时间及人群特征分组，描述疾病或健康状态的三间分布情况，为疾病的病因和防治措施制定提供线索1主要描述三间分布及发展规律2发现危险因素，提出或初步检验病因假说1个案调查、病例报告、病例分析2现况调查3生态学研究队列研究又称为随访研究（follow-up study），是将研究对象按暴露因素的有无与暴露程度分为若干组，追踪观察一定期限比较各组某病发病率或死亡临床有无差别以及差别大小，从而判断暴露因素与疾病有无关联的一种研究方法。
1检验病因假设2评价预防效果3研究疾病自然史1前瞻性队列研究2历史性队列研究（注意与病例对照研究区别）3历史前瞻情性队列研究病例对照研究从研究人群中选择一定数量的某病患者作为病例组，在同一人群中选择一定数量非患病者作为对照组，调查病例组与对照组两组人群既往某些暴露因素出现的频率并进行比较，来分析这些因素与1广泛探索影响因素2深入检验某个或几个病因假说3研究健康状态等事件发生的影响因素1非匹配2匹配成组匹配疾病的联系。
4疾病预后因素的研究5临床疗效影响因素的研究个体匹配1:1,1:R实验流行病学研究又称干预试验，是研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案讲研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果1验证假设2评价疾病防治效果1临床试验（病人，药物、治疗）2现场试验（自然人群，预防措施）3社区干预试验（人群整体为单位，不易于落实到个体的干预措施，eg碘盐）基本特点/基本原则优点缺点现况1现况研究在时序上属于横断面研究2一般不设立对照组3不能得出有关因果关系的结论4一般不用于病程较短的疾病生态学研究1最基本的特征：群体为单位2可以初步探索群体中某因素暴露与疾病的关系3无法得知个体的暴露与效应间的关系4是探索病因线索的一种方法1可应用常规或现成资料进行研究，节省时间、人力、物力、财力2可提供线索供病因未明疾病的病因学研究（显著优点）3对于个体的暴露计量无法测量的变量研究和人群中变异较小和难以测定的暴露研究，此为唯一选择4适合于对人群干预措施的评价1生态学谬误（ecological fallacy）：是生态学研究的最大缺点生态学的研究结果与事实不相符时，称为生态学谬误，或生态学偏倚。
实验流行病学与现场干预
实验流行病学与现场干预CATALOGUE目录•引言•实验流行病学研究设计•现场干预策略•实验流行病学与现场干预案例•结论与展望01引言实验流行病学是一种通过在人群中开展实验或干预措施，研究疾病病因和预防措施效果的学科。
实验流行病学定义实验流行病学研究结果较为可靠，具有前瞻性，能够客观评价干预措施对目标人群的影响。
实验流行病学特点实验流行病学定义与特点现场干预的定义现场干预是指在自然环境下，针对研究对象采取的一种综合性的干预措施。
现场干预的重要性现场干预能够真实地反映实际干预效果，为制定相关政策和指导实践提供科学依据。
现场干预的重要性实验流行病学历史实验流行病学起源于20世纪初，经历了从描述性研究、分析性研究到实验性研究的演化过程。
现场干预发展现场干预是实验流行病学研究的重要组成部分，其发展经历了多个阶段，包括单一的现场干预、多现场干预以及系统评价等。
实验流行病学与现场干预的历史与发展02实验流行病学研究设计实验流行病学是研究疾病和健康相关事件的分布、影响因素及预防措施效果的科学方法。
通过实验流行病学研究，可以评估预防措施的效果，确定疾病和健康相关事件的危险因素，为制定有效的预防策略提供科学依据。
实验流行病学研究概述实验流行病学研究设计分类随机对照试验（RCT）将研究对象随机分为试验组和对照组，试验组给予干预措施，对照组不给予干预措施，观察两组结局的差异。
队列研究根据是否暴露于某因素或暴露程度分组，追踪各组的结局并比较其差异。
病例对照研究根据是否患有某病分组，调查各组暴露于某因素的差异，分析该因素与疾病的关系。
03伦理问题涉及人体健康和生命安全问题；需要保护受试者权益和隐私；遵循不伤害原则。
实验流行病学研究优缺点与伦理问题01优点可以证明因果关系；可以确定干预措施效果；可以定量评估疾病负担。
02缺点实施难度较大；耗时较长；费用较高。
03现场干预策略现场干预是一种针对特定问题的干预措施，旨在减少或消除健康危害因素，改善社区居民的健康状况。
276.3实验流行病学的分类
根据研究对象的特征划分
（一）临床试验(Clinical Trial) （二）现场试验(Field Trial) （三）社区试验(Community Trial)
实验流行病学的分类
（一）临床试验
➢ 临床试验是实验流行病学中以病人为研究对象， 干预的实施的基本单位是病人个体的研究。
➢ The goal of most clinical trials is either to evaluate a potential cureof disease sequelae such as death, disability, or a decline in the quality of life.
实验流行病学的分类
➢ Field trials differ from clinical trials in that their subjects are not defined by presence of disease or by presentation for clinical care; instead, the focus is on the initial occurrence of disease.
实验流行病学的分类
（三）社区试验
➢ 社区试验是实验流行病学中以自然人群为研究对 象、干预实施基本单位是社区人群整体的研究。
➢ The community intervention trial is an extension of the field trial that involves intervention on a community-wide basis. Conceptually, the distinction hinges on whether or not the intervention is implemented separately for each individual.
七章流行病学实验研究
3、社区干预试验：选择整个社区进行试验，干预 是针对整个社区的。接受干预的单位是群体。
二）设计方法
1、随机化对照设计 设立对照组，随机分配 研究对象到两组中。受控条件好。
** 设立对照应注意避免对照组受到“沾 染”，或试验组有额外的“协干预”存 在。
2、随机化
将研究对象随机的分配到实验组和对照组 中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因 素（使非处理因素在组间的分配均衡）， 从而提高两组的可比性 。
3、盲法 指在临床试验中，不让受试者、研 究者和其他有关工作人员知道受试者接受 的是何种处理、从而避免主观因素的影响 而造成的效应测量的不可比。
2、样本含量 3、干预随访 保持测量方法始终一致 4、资料分析 通过比较干预前和干预后的时
间序列数据，得出结论。 如果出现效应净升高，或趋势发生改变， 则表明干预有效。
三）多组时间序列设计
是非等同比较组设计和单组时间序列设计 的结合，具有二者的优点。
样本 匹配 分组
试验组 多次测量 对照组 多次测量
n 2z z 2 1 21 1
1 2 2
1 2 2
n 21sc2
x1 x2 2
3、随机分配
1）成组比较的试验 完全随机分组方式，大 样本可以很好的保持均衡
2）配对比较的试验 配对随机分配方式，小 样本保持均衡。
4、治疗随访 1）治疗方案 2）试验期随访
洗脱筛选期 排除以前用药的效应
一、概述
一、实验指对研究对象有所“干预”。 流行病学实验是指研究者的控制下，人 为地改变研究对象的一个或多个因素， 前瞻性的观察‘干预’的效应。 如果一个或多个因素的改变是由于自然 因素造成的，称“自然实验”。
干预与临床试验
干预与临床试验中国医学科学院北京协和医学院单广良同学们好！今天我介绍的这一部分内容是干预与临床试验。
在流行病学研究当中，现场观察和现场实验是两种最基本和重要的研究方法。
以人群为研究对象，以社区、医院、学校和单位为研究现场的实验性研究，我们称为实验流行病学研究。
因为在这项研究当中有人为施加的干预因素，所以有的人又把它叫做干预研究。
在这样的研究当中设计一般是这样的，首先我们要确定一个目标人群，然后在这个目标人群当中抽取一个样本，按照随机化的原则把这个样本分为实验和对照两组。
我们在同样的观察情况下随访，然后分别的观察实验组和对照组出现结局事件的频率，通过统计学分析，如果这两组的结局发生的频率有显著性差别的话，我们就可以初步的认为所施加的干预可能是有效的。
在实验流行病学研究当中，它的特点基本上是有四个。
首先因为我们是从实验开始要经过一段随访，然后才能出现所要观察的结局事件，所以它即有前瞻性的特点。
我们在这类的研究当中，是要人为的给实验组施加干预的，而且我们在选择研究对象之后，要通过随机化的原则把实验对象分为实验组或者叫干预组。
另外要设一个对照组。
所以它同时还有干预的特点，随机和设置了对照这些特点。
我们选多大的样本？这是要通过样本量的公式进行计算的。
在进行计算的时候我们有两种公式。
第一种，是根据我们所确定的结局变量，它是非连续变量，还是个连续变量，我们要用不同的公式。
如果我们所要观察的结局是以“率”为单位，比如说是发生率，或者是阳性率等等，那我们要用下面看到的这个公式，就是在计算的时候所需要的一些参数。
如果我们测定的结局是血压升高，体重这样的连续变量的话，我们用现在看到的公式，那么所需要的参数是这样的。
我们说过在这类的实验当中，分组的时候要根据随机化的原则，那我们在做随机化的时候有三个方法：第一个是简单随机化，也是比较常用的。
我们可以根据随机数字或者是在计算机上找到一些随机数字，把我们所选择的研究对象随机的分为实验组和对照组。
流行病学第七章实验流行病学研究
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18
社区试验(community trial)
以尚未患所研究疾病的人群为整体进行试验观察。
如果某种疾病的危险因素分布广泛,不易确定高危人群时, 须采用社区试验。
对预防药物或措施的效果进行检验和评价。
现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干 预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不 然。
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42
Example
抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP)
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37
五、 设计与实施
l 确定研究的问题和目的 l 研究对象的确定 l 结局的确定和测量 l 确定样本量 l 设立严格的对照 l 随机分组 l 应用盲法 l 质量控制
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38
（一）、明确实验研究目的
首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：
单纯验证病因？ 考核评价预防措施的效果？ 预防性实验？ 治疗性实验？ 控制个体发病？ 控制疾病流行？
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4
流行病学研究方法的分类
观察法 描述性（横断面研究） 分析性（队列研究，病例对照研究） 实验法 理论法
.
5
第一节 概 述
一、概念
实验：人为控制研究条件
实验流行病学研究：是指研究者根据研究目的，按照 预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对 照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪 观察该因素的作用结果，比较和分析两组和多组人群的 结局，从而判断干预措施的效果。
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14
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15
三、实验流行病学研究分类
（一）按研究场所划分
1、临床试验（clinical trial） 2、现场试验（field trial） 3、社区干预试验（community intervention trial）