中毒大鼠肺纤维化的影响及其机制研究

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百草枯中毒二例报告

百草枯中毒二例报告百草枯(PQ)又名见青死、对草快、离子百草枯；对草快；克芜踪；泊拉夸特；克灭踪；是目前使用广泛的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂,化学名为1,1-二甲基4,4-联吡啶, 对人畜有较强的毒性，目前缺乏特效解毒剂，以及有效降低毒物毒性的治疗方法，急性中毒死亡率以及病残率极高。

近期接诊二例百草枯中毒患者，现将诊治经过报告如下。

1临床资料一例女性32岁，公务员，自服百草枯约200ml 1小时后被家人发现拨打120，在现场病人意识清楚，生命体征平稳，恶心、呕吐大量为内容物，腹泻。

未经处置，立即转送医院急救室，后来经清水洗胃，收入院，2天后病情加重，呼吸衰竭转上级医院。

另一例男性66岁，农民。

自服百草枯约400ml 当时被家人发现，立即引吐，急送当地医院，经清水洗胃、对症治疗，转送我院急诊，病人已中毒5小时，当时病人意识清楚，呼吸困难，腹痛，烧灼感，躁动，心率快立即转送上级医院。

随访结果二例均死亡。

2讨论百草枯是一种现在我国使用广泛除草剂除草剂。

经口摄入20～40mg/即可致多脏器损害,出现肺纤维化,肺功能衰竭和肝、肾功能衰竭因目前尚无特效治疗药物,急性中毒死亡率极高。

全身中毒大多呈渐进式发展，约1～3d内肺、肾、肝、心脏及肾上腺等会发生坏死，早期出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻及血便，肺损害较为突出，大量经口误服可于24h内迅速出现肺水肿和肺出血，严重者可由此致死，1～2d内未致死者其后可出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS），再往后则出现迟发性肺纤维化，大多由呼吸衰竭而致死。

重症可有中毒性心肌损害, 精神异常、嗜睡、手震颤、面瘫、脑积水和出血等。

百草枯中毒造成肺损害及肺纤维化可能机制有以下几个方面⑴：①脂质过氧化反应，②细胞因子及趋化因子作用，③肺泡表面活性物质的减少或失衡，④钙超载，⑤直接损伤DNA及诱导细胞凋亡。

肺损害病理特点是炎症反应和间质纤维化，影像学特点为毛玻璃样变，毛玻璃样变＞40%，死亡率为100%。

CRAE对百草枯中毒大鼠肺纤维化的保护作用机制

CRAE对百草枯中毒大鼠肺纤维化的保护作用机制郭启芬;谢来柱;张泓【摘要】目的观察复方赤芍黄芪提取物(CRAE)对百草枯中毒大鼠肺纤维化的保护作用,并探讨其可能机制.方法采用百草枯诱导大鼠肺纤维化模型,分成正常对照组、模型组、阳性药组、CRAE 0.6g/kg组、CRAE 1.2 g/kg组、CRAE2.4 g/kg组.观察CARE对模型大鼠肺脏重量、肺脏脏器指数,血清透明质酸(HA)、Ⅲ型胶原蛋白(PC-Ⅲ)、层粘连蛋白(LN)含量,肺组织中金属基质蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)、羟脯氨酸(Hyp)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素17(IL-17)、白介素6(IL-6)、转化生长因子1(TGF-β1)、Ⅰ型纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)含量.Western blot分析P-Smad2、Smad2、P-Smad3、Smad3、Smad7和PAI-1蛋白的含量.Q-PCR法检测PAI-1 mRNA的含量.结果 CRAE 1.2 g/kg组和CRAE 2.4 g/kg组能显著减少模型大鼠肺脏重量、肺脏脏器指数、血清HA、PC-Ⅲ、LN含量及肺组织中TIMP-1、Hyp、MDA、TNF-α、IL-17、IL-6、TGF-β1、PAI-1的表达水平,增加肺组织中SOD、GSH-Px和MMP-9的含量;下调P-Smad2、P-Smad3、PAI-1水平,上调Smad7蛋白的表达.结论 CRAE对百草枯诱导的大鼠肺纤维化具有一定的抑制作用,其机制可能与TGF-β1/Smad信号通路有关.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2018(053)005【总页数】5页(P722-726)【关键词】复方赤芍黄芪提取物;肺纤维化;百草枯;TGF-β1/Smad信号通路;PAI-1【作者】郭启芬;谢来柱;张泓【作者单位】安徽医科大学第一附属医院急诊医学科,合肥230022;太和县人民医院重症医学科,太和236600;太和县人民医院心内二科,太和236600;安徽医科大学第一附属医院急诊医学科,合肥230022【正文语种】中文【中图分类】R969.4随着百草枯(paraquat)在农业中广泛应用，百草枯中毒事件越来越多，而百草枯中毒的患者往往会继发性肺纤维化从而引起限制性肺通气障碍。

益赛普对百草枯中毒大鼠急性肺损伤的影响

ｔｅｉｕｅ．ｈｎｒｓｊｉ
【ｅｏｄ】Ｐｒｕｔｏｏｉ；ＡｕｎｊｙＴｍｒｅｒｉｆｔＫｙｗｒｓａｑａｐｉｎｎａｓｇｃｔｌｇｎｒ；ｕｏｎｃｓｃｒｅｕｉｕｏｓａｏ
肿瘤坏死因子一ＯＴＦ—ｄ）ｔＮ（可能参与百草枯（ａａｕｔＰｒａ，ｑ
ＴｅｄｆｒｎｅｗｓｔｉｉｌｉｉｃｎｅｅｎＰｏｐａｄｉｔｒｅｔｎｇｏｐＴｅｌｅｆａｔｒａｅｌｅｂｉｓ．ｈｉｅｅｃａａｓｃｌｓｎｆａｔｔｅＱｇｕｎｅｎｉｕ．ｈｖｌｔｓｃｉｄｏｖｏｌｓｔｔａｙｇｉｂｗｒｎｖｏｒｅｏｌｅｗｄｎｕｙＣｎｌｓｎＴＦ—ｄａｄＮＦ—ＫｏｔｂｔｔｔｅｌｎｊｒｄｃｄｂａａｕｔＹｓｉｕｍａｌｙａｒｌｉｅｒｄｃｏｃｕｉＮｏｎＢｃｎｒｕｅｏｈｇｉｕｙｉｕｅｙｐｒｑａ．ｉｐｙｐａｅｎｔｕｅｉ普０６ｍｇｋ皮下注射每周２次；．／ｇ对照组（２只）１ｍ生理盐水灌胃。１：ｌ１３标本采集及制备．分别于不同处理后第１３７１、１、、、４２、
Ｐ中毒致急性肺损伤时炎症的形成和扩散。有关ＴＦ— Ｑ）Ｎ
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蒙脱石联合甘露醇对百草枯急性中毒大鼠早期肺间质纤维化的影响

・
２．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＪｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｊｉｌｉｎ，Ｊｉｌｉｎ１３２０１３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅｐｏｗｄｅｒａｎｄｍａｎｎｉｔｏｌｏｎｒａｔｗｉｔｈａｃｕｔｅｐａｒａｑｕａｔｐｏｉ —
间质纤维化程度。
关键词：甘露醇；肺；中毒；百草枯；蒙脱石
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１ — ８３４８．２０１３．３３．０３３文献标识码：Ａ文章编号：１６７１－８３４８（２０１３）３３ — ４０５９ — ０３
ｓｏｎｉｎｇｂｙｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ４０ｍａｌｅＳＤｒａｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓｒａｎｄｏｍｌｙ，ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｃ），ｐａ —
ＺｈａｎｇＹｕｎ，ＷａｎｇＹａｎ，ＨｅＹａｒｏｎｇ，ＣａｏＹｕ

血必净注射液对急性百草枯中毒大鼠肺、血浆TNF—α和IL—10的影响

血必净注射液对急性百草枯中毒大鼠肺、血浆TNF—α和IL—10的影响作者：付国强曹义战仲月霞田小溪王伯良来源：《中华急诊医学杂志》2013年第11期DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.006基金项目：陕西省科学技术研究发展计划项目（2008K14-08）作者单位：710038 西安，第四军医大学唐都医院急诊科通信作者：王伯良，Email：wliang@百草枯（paraquat，PQ）是目前使用广泛的除草剂，对人畜具有较强毒性，可以引起肝、肾、肺等主要脏器损害，其中，肺组织纤维化损害最为严重，并呈现进行性发展过程[1]，是导致重度患者死亡的首要原因。

百草枯对人体损害极大，文献报道急性中毒病死率高达75%～80%[2]，但目前仍缺乏特效解毒剂以及有效治疗手段。

临床研究发现应用血必净注射液对PQ 中毒肺纤维化患者进行干预治疗，取得了良好的效果，可以明显减轻患者肺纤维化程度及发生率[3]，但其具体作用机制有待进一步阐明。

笔者之前研究发现TNF-α和IL-10水平变化与百草枯中毒对肺脏损伤程度关系密切[4]。

基于此，本研究拟从细胞因子角度进一步深入研究百草枯中毒后肺纤维化预防和治疗的具体机制，笔者通过采用给大鼠灌胃染毒百草枯制作急性中毒大鼠模型，观察大鼠中毒不同时间段持续给予腹腔注入血必净治疗后，大鼠血清与肺脏中炎性细胞因子TNF-α和IL-10水平动态变化情况，同时从病理学方面观察血必净治疗对中毒大鼠肺纤维化形成过程的影响，了解血必净注射液治疗对百草枯中毒后炎性细胞因子的影响及与肺纤维化形成之间的相关性，以便为研究百草枯中毒后肺纤维化形成机制及治疗措施的选择提供理论依据。

1 材料与方法1.1 动物分组与模型制造健康雄性SD大鼠60只，体质量250～300 g，购自第四军医大学实验动物中心，实验动物随机（随机数字法）分为PQ组和血必净治疗组，每组30只。

20%百草枯溶液（湖北沙隆达股份有限公司，批号201003310033）。

百草枯中毒致大鼠肺纤维化模型中肺组织的PAI-1mRNA表达

ｎｉｈｅｅｎｇｏｆｔｘｐｅｉｅ．Ｔｈｅａｎｍａｌｒｍｎｔｉｓｏｆｍｏｄｅｎｄｃｌａｏｎｔｏｌｇｒｕｐｗｅｅｓｃｉｉｅｎｄｌｇｓｗｅｒｒｅｔｄａｉｈｅｅｅｒｏｒａｒｆｃｄａｕｎｅｈａｖｓｅｔｅｔｒｓｖｎ，１４ｏｒ２８ｄｓｒｓｅｃｉｅｙ．ＡｅｉａｉａｔｖｓａｆｈｉｔｌｇｉａｘａｉｔｏｎｗａｅＯｄｅｅｍｉｈｅｓｖｒｔｌｅｉｉｎｄｆ— ａｙｅｐｔｖｌｓｍｑｕｎｔｔｉｅａｓｙｏｓｏｏｃｌｅｍｎａｉｓｕｓｄｔｔｒｎｅｔｅｅｉｙｏｆａｖｏｌｔｓａｉ
福建省立医院（５０１３００）陈良郑敏辉戴木森林立芳
【摘要】
目的观察纤溶酶原激活物抑制因子一（ＡＩ）在百草枯致大鼠肺纤维化模型中肺组织的表达情１Ｐ一１
况。方法４２只健康成年雌性Ｓ大鼠随机分为对照组和染毒组，分别观察７１Ｄ、４和２。染毒组于实验开始一次８ｄ性百草枯（０／ｇ灌胃染毒，对照组予以等量生理盐水。取肺组织行病理组织学检查，并采用ＲＴＰＲ法测定４ｍｇｋ） —ＣＰｍＲＡＩＮＡ的表达。结果百草枯染毒后大鼠肺泡炎、肺纤维化程度积分明显增高；肺组织ＰＩ１ｍＲＡ表达１Ａ一Ｎ（、１、２７４８ｄ分别为１３ ±０３、２３ ±０１、０５ ±００）明显高于同期对照组（．７００）．Ｏ．７．９．７．６．５００ ± ．２，差异有统计学意义（＜Ｏ０）结论百草枯中毒大鼠肺组织ＰＩ１ｔＲＰ．１。Ａ一ＮＡ水平的表达明显上调。ｕ

四氯化碳腹腔注射致大鼠肝纤维化机理研究

四氯化碳腹腔注射致大鼠肝纤维化机理研究摘要四氯化碳（CCl4）在工业中被广泛使用，但同时也是致病性很强的化学物质之一。

大剂量的四氯化碳腹腔注射可以造成大鼠肝脏纤维化，这个过程涉及到许多细胞和分子，包括肝星状细胞、基质金属蛋白酶、肝细胞增殖因子等。

通过对四氯化碳致肝纤维化机制的探究，可以为预防和治疗肝纤维化提供理论依据。

本文综述了近年来对四氯化碳致大鼠肝纤维化机理的研究进展，以期为进一步深入研究提供指导。

引言肝纤维化是一种病理变化，主要表现为肝脏纤维化，细胞间质增生。

这种病理变化死亡率极高，导致的疾病有肝硬化等。

近年来，生物医学界对肝纤维化机理的研究非常活跃，多种因素可以导致肝纤维化。

其中，四氯化碳是致肝纤维化有力证据之一。

四氯化碳在工业中用于溶剂、引发剂等，同时也是致病性很强的化学物质之一。

另外，四氯化碳是一种引起腹腔注射、口服、吸入等损伤作用的化学物质。

研究四氯化碳致大鼠肝纤维化机制，对于预防和治疗肝纤维化具有重要的意义。

四氯化碳致大鼠肝纤维化机制及相关分子肝星状细胞肝星状细胞是肝组织中一个重要的细胞成分，其在肝纤维化的过程中起着重要的作用。

肝星状细胞是一种重要的合成胶原等结构蛋白的细胞，肝纤维化时会增殖并沉积更多的ECM（extracellular matrix，细胞外基质），导致肝脏脏器功能受损。

四氯化碳能够刺激肝星状细胞产生胶原等 ECM，长期刺激会导致肝组织生物学性质的改变，此时肝细胞开始发生变性、坏死，甚至引起肝硬化等，其机制是肝纤维化的重要组成成分。

基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类在肝脏纤维化过程中起重要作用的酶，它主要参与细胞外基质的分解、修复和代谢等生理过程。

细胞外基质主要为胶原、弹性纤维等结构蛋白，它们在细胞的形态和功能中起着重要的作用。

在肝脏纤维化过程中，MMPs主要功能是切割 ECM，将结构蛋白分解为小分子，使其成为肝星状细胞所需要的构成基质的单体，同时还能够促进肝星状细胞表达更多的 ECM。

肺纤维化动物模型的研究进展

评估可以反映动物肺部的生理功能。在肺纤维化动物模型中，可以通过测量动物的最大呼吸容量、呼吸流量等参数，评估其呼吸功能受损程度。此外，还可以采用放射性核素成像技术，如PET和SPECT等，以非侵入性地评估肺部功能。
3、影像学评估
影像学评估是利用X线、CT、MRI等影像学手段对肺纤维化动物模型进行评估。 X线平片可以观察到肺部纹理的改变和肺野的浸润影，CT和MRI可以更准确地判断肺部病变的位置、范围和程度。此外，采用分子影像学技术，如光学成像、磁共振成像等，可以进一步了解肺部病变的分子机制。
二、肺纤维化动物模型
1、博来霉素诱导的肺纤维化模型：博来霉素是一种由轮枝链霉菌产生的碱性糖肽类物质的多组分复合抗生素，被广泛用于诱导肺纤维化。通过在动物身上注射博来霉素，可以引发炎症和纤维化反应。这种模型已被广泛应用于研究肺纤维化的病因和病理生理过程。
2、石棉诱导的肺纤维化模型：石棉是一种已知的致癌物，可导致肺癌和肺纤维化。通过让动物吸入石棉，可以模拟石棉诱发的肺纤维化。这种模型有助于研究石棉对肺部的影响以及开发新的预防和治疗策略。
3、遗传工程模型：某些基因的突变已被发现与特发性肺纤维化有关。利用基因编辑技术，科学家们已经成功地创建了这些突变的动物模型。这些模型有助于研究这些基因在肺纤维化中的作用，以及可能的治疗方法。
三、研究进展
1、炎症在肺纤维化中的作用：近年来，越来越多的研究表明，炎症在肺纤维化的发病过程中起着关键作用。通过使用各种动物模型，科学家们已经发现了一些炎症介质和细胞因子在肺纤维化中的重要性，这为开发新的治疗方法提供了新的途径。
参考内容
一、引言
肺纤维化是一种慢性进行性疾病，其特征为肺组织逐渐被纤维组织替代，导致肺部功能逐渐丧失。此疾病可由多种原因引发，包括石棉、某些药物或放射治疗，以及一些遗传因素。在过去的几十年中，尽管科学家们已经尝试了各种方法来研究肺纤维化的发病机制和寻找治疗方法，但该疾病仍然是一个重要的医疗难题。在这篇文章中，我们将讨论肺纤维化动物模型的研究进展，以及这些模型如何帮助我们理解疾病的发展过程和测试新的治疗策略。

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感染性休克犬血管内皮细胞生长因子与缺氧程度的相关性研究
（正文见１８５页）
图１光镜下观察感染性休克犬休克前后回肠组织血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）
的表达休克前（ａ）正常回肠组织ＶＥＧＦ表达极少－休克后（ｂ）ＶＥＧＦ的表达增
多，在核周胞质及细胞间质有特异性片状或颗粒状棕黄色着色免疫组化ｘ６００
乌司他丁对百草枯中毒大鼠肺纤维化的影响及其机制研究
（正文见１８７页）
图１光镜下观察各组百革枯中毒大鼠术后２８ｄ肺组织病理改变对照组（ａ）肺组织形态正常，肺泡隔较薄，由肺泡上皮和肺泡壁毛细ｍ管构成，未见纤维化；模型组（ｂ）肺组织有炎细胞浸润，肺泡隔增厚相互融合・乌司他丁组（Ｃ）肺组织有少量炎细胞浸润，肺泡形态良好ＨＥ×２０图２光镜下观察各组百草枯中毒大鼠术后不同时间点肺组织转化生长因子一Ｄｌ（ＴＧＦ．Ｄ１）的分布及表达ＴＧＦ．Ｂｌ蛋白阳性表达呈棕黄色细颗粒状，或呈棕黄色丝网状・对照组（ａ）２ｌｄ肺组织单核／巨噬细胞、肺闾质结缔组织、血管内皮及平滑肌细胞可见少许ＴＧＦ—Ｄｌ蛋白阳性表达。

肺泡上皮及血管、支气管上皮ＴＧＦ－ＤＩ蛋白表达均为阴性。

模型组７ｄ（ｂ）肺组织水肿，炎症较重，肺泡隔上皮，血管、支气管上皮ＴＧＦ—Ｄｌ蛋白表达呈强阳性，１４ｄ（Ｃ）肺组织水肿、炎症仍较重。

但较７ｄ时有所减轻，肺泡隔上皮．血管，支气管上皮ＴＧＦ－§ｌ蛋白表达均为强阳性，２１ｄ（ｄ）、２８ｄ（ｅ）肺组织炎症逐渐减轻。

肺泡隔增厚较前恢复，肺泡隔上皮．血管、支气管上皮ＴＧＦ－Ｄｌ蛋白表达均为强阳性Ｉ乌司他丁组７ｄ（ｆ）肺组织水肿、炎症较重，肺泡隔上皮、支气管上皮ＴＧＦ－Ｂｌ蛋白表达均为阳性；１４ｄ（ｇ）、２ｌｄ（ｈ）、２８ｄ（ｉ）肺组织水肿、炎症减轻，肺泡隔上皮ＴＧＦ—Ｄｌ蛋白表达为阳性，但弱于模型组免疫组化×１０
叔丁基对苯二酚对早期糖尿病小鼠肾脏氧化应激损伤影响的实验研究
（正文见１９１页）
圈２光镜下观察各组小鼠肾小球ＮＦ—Ｅ２相关因子（Ｎｒｆ２）的蛋白表达Ｎｒｆ２蛋白的阳性表达定位于肾小球固有细胞的胞质和胞核，呈棕黄色颓粒，对照维（ａ）肾小球细胞胞质及胞核内可见少量Ｎｒｆ２基础表达，模型组（ｂ）胞质及胞核内Ｎｒｆ２蛋白表达较对照组（ａ）明显增强。

叔丁基对苯二酚（ｔＢＨＱ）组（ｃ）Ｎｒｆ２蛋白表达较模型组（ｂ）明显增强免疫组化Ｘ４００。