肿瘤耐药性的机制讲解
癌症药物的耐药性与新治疗途径
癌症药物的耐药性与新治疗途径近年来，恶性肿瘤发病率持续上升，成为全球健康问题的重要组成部分。
癌症治疗的关键环节之一就是药物治疗，然而，随着时间的推移，越来越多的患者出现了对常规抗癌药物的耐药性。
这种耐药性不仅使得治疗效果大大降低，还给患者带来了更多的困扰和不安。
因此，科学家们正在努力寻找新的治疗途径以解决这一问题。
1. 耐药机制及其影响因素1.1 基因突变导致耐药在细胞内部，基因调控着正常细胞功能和活动。
然而，在某些情况下，由于突变等原因，基因可能会发生改变，并且导致癌细胞对抗癌药物产生耐受性。
1.2 药物相互作用引发耐药一些患者同时接受多种药物治疗时可能会出现相互作用，在这些相互作用的影响下，药物的疗效会大打折扣或者完全失效。
1.3 癌细胞异质性促进耐药癌细胞具有高度的异质性，即不同癌细胞之间存在差异。
这种差异可能导致一部分癌细胞对某种药物具有耐受性，从而使得治疗难以取得理想效果。
2. 新治疗途径与策略2.1 免疫治疗技术带来新希望免疫治疗是近年来备受关注的新一代抗癌治疗方法，其通过激发患者自身免疫系统来攻击癌细胞。
免疫检查点阻断剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗技术已经在临床试验中展现出了可喜的成果。
2.2 靶向治疗精准干预靶向治疗是根据特定基因突变或蛋白质异常表达进行干预的方式。
获得良好效果的靶向药物已逐渐应用于临床实践中，如EGFR抑制剂和BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂等。
2.3 药物组合疗法有效克服耐药性由于毒副作用等原因，单一药物的治疗效果常常不理想。
而药物组合疗法则通过同时使用两种或多种药物来提高治疗效果，并降低发生耐药性的风险。
2.4 基因编辑技术引领新方向基因编辑技术如CRISPR-Cas9正在为癌症治疗带来革命性突破。
通过精确改变癌细胞的基因组，诱使其失去对抗癌药物的耐受性，从而提高治疗效果。
3. 成功案例与展望3.1 艾滋病毒相关恶性肿瘤的新标靶最近的研究表明，艾滋病毒在某些肿瘤类型中具有促进作用，并且针对这种艾滋病毒相关恶性肿瘤开发出来的靶向抑制剂已经显示出很高的疗效。
癌症耐药性产生机制研究
癌症耐药性产生机制研究癌症是一类严重威胁人类健康的疾病，其特点之一就是具有高度的耐药性。
癌症耐药性是指肿瘤细胞对抗癌药物的能力逐渐增强，从而降低了治疗效果。
该现象一直困扰着医学界，并成为攻克癌症难题的关键之一。
为了更好地理解和解决这个问题，许多科学家致力于研究癌症耐药性产生的机制。
一、遗传变异遗传变异被认为是导致肿瘤细胞耐药性产生的主要因素之一。
染色体改变、突变、基因缺失等都可能导致肿瘤细胞在抵抗化疗药物时表现出稳定和持久的耐受能力。
近年来，高通量测序技术和组学分析方法的发展使得科学家们可以更加深入地理解遗传变异与耐药性之间的关系。
1. 基因突变基因突变在肿瘤细胞的耐药性中起着重要作用。
突变可能发生在细胞的DNA修复机制基因上，从而破坏了对抗癌药物的正常反应。
另外，一些突变还可能导致细胞表面蛋白的改变，使得药物无法有效地与其结合。
2. 基因放大基因放大也是引起耐药性的一个重要机制。
某些特定基因的放大可以增加肿瘤细胞对抗癌药物的能力，例如激酶信号通路中关键基因的过度表达经常与耐药性相关联。
3. 染色体异常染色体异常会导致多个基因一同失序，从而为癌症细胞提供了更强大的生存、增殖和逃避治疗控制等能力。
染色体异常也是耐药性产生机制中很重要的一个方面。
二、免疫逃避免疫逃避是指肿瘤细胞通过改变自身免疫系统所感知到的信号来规避宿主组织和免疫器官的损伤，并且阻止免疫系统攻击癌细胞的能力。
免疫逃避被认为是癌症耐药性中的一个重要机制，它可以阻碍免疫细胞对肿瘤细胞进行识别和攻击。
1. 免疫抑制分子介导免疫抑制分子是调节免疫系统应答的重要标志物。
癌细胞通过高表达这些抑制分子来削弱或避免免疫系统对其产生攻击反应。
例如，PD-L1、CTLA-4等免疫检查点在癌症耐药性中发挥重要作用。
2. 共刺激分子受损共刺激分子与内源性T细胞共刺激信号传导有关，从而增强了T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
而一些癌细胞可通过降低这些共刺激受体的表达水平来逃避T细胞攻击。
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤药物治疗是对抗肿瘤的重要手段之一。
然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。
深入研究肿瘤药物耐药机制并寻找有效的对策，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要意义。
一、肿瘤药物耐药机制（一）肿瘤细胞内在因素1、药物靶点改变肿瘤细胞可以通过基因突变等方式改变药物作用的靶点，使药物无法有效地与之结合发挥作用。
例如，某些肺癌患者在使用针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗后，肿瘤细胞可能会出现新的EGFR 突变，导致药物失效。
2、细胞信号通路异常肿瘤细胞内的信号通路复杂且相互关联。
当一条信号通路被药物抑制时，肿瘤细胞可以激活其他代偿性的信号通路来维持其生存和增殖，从而导致耐药。
例如，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在多种肿瘤中异常活跃，当使用针对其中某个节点的药物时，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路来逃避药物的作用。
3、药物转运蛋白异常肿瘤细胞表面的药物转运蛋白可以将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度，从而导致耐药。
例如，P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物外排泵，其过度表达会使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性。
4、细胞凋亡抵抗细胞凋亡是肿瘤细胞受到药物作用后的一种常见死亡方式。
然而，肿瘤细胞可以通过改变凋亡相关基因的表达或调控凋亡信号通路，从而抵抗药物诱导的凋亡，导致耐药。
（二）肿瘤细胞外在因素1、肿瘤微环境肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞等。
肿瘤微环境可以通过分泌细胞因子、生长因子等物质，为肿瘤细胞提供生存和耐药的条件。
例如，肿瘤相关巨噬细胞可以分泌一些因子促进肿瘤细胞的存活和耐药。
2、血管生成肿瘤组织的血管生成异常丰富，为肿瘤细胞提供了充足的营养和氧气供应。
同时，异常的血管结构也影响了药物在肿瘤组织中的分布和渗透，导致药物无法有效地到达肿瘤细胞，从而产生耐药。
肿瘤细胞的代谢和耐药性机制
肿瘤细胞的代谢和耐药性机制肿瘤细胞的代谢和耐药性是癌症治疗中的两大瓶颈。
随着对肿瘤细胞代谢和耐药性机制的深入研究，我们能够更好地了解肿瘤细胞的生存策略，也能够在未来开发新的治疗方法，提高治疗效果。
一、代谢机制肿瘤细胞的代谢与正常细胞有所不同。
正常细胞通过三大能量转移方式：氧化磷酸化、葡萄糖解和脂肪酸氧化；而大多数肿瘤细胞喜欢利用葡萄糖酵解生成乳酸来产生能量。
这种方式相较于正常的氧化磷酸化代谢可以更快地获取能量，但其效率却很低，同时还造成一定的酸性负荷，增加了细胞死亡的风险。
当肿瘤细胞因为某些原因无法以葡萄糖为代谢底物时会出现代谢转换。
肿瘤细胞可以通过硬化酮体、脂肪酸、氨基酸等多种途径来获得新的能量来源。
这样的能量转换机制就是肿瘤细胞的代谢适应性。
目前在临床上研究的大多数代谢适应性是针对葡萄糖的代谢适应性，而对于其他底物的代谢适应性研究尚显不足。
二、耐药机制为了能够生存下来，肿瘤细胞需要不断应对治疗的压力。
频繁地应对治疗压力可以导致肿瘤细胞发生耐药性。
对于不同的治疗方式，肿瘤细胞发展出的耐药机制千差万别。
1. 化疗耐药化疗药物在肿瘤治疗中占据了重要地位。
然而，化疗耐药性是其固有的副作用。
化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用基于细胞分裂的快速和非特异性，以达到减少肿瘤细胞数量的目的。
然而，这种毒性作用可能会导致一个或多个细胞发生耐药现象。
2. 靶向治疗耐药靶向治疗使用药物可以特异性地与肿瘤细胞中的靶标相结合，从而干扰肿瘤细胞的生长。
然而，同样也存在着耐药性。
耐药性机制包括肿瘤细胞通过下调或失活靶标等方式来逃避药物的作用，同时还包括了多靶点、转移等机制。
3. 免疫治疗耐药免疫治疗针对的是检测到的抗原特异性T细胞，使其能够识别肿瘤细胞并消灭。
然而，在免疫治疗中也存在耐药性。
免疫治疗中抗原特异性T细胞的失活（自身过程或外界干扰）和T细胞识别抗原的有序分子组装问题可能导致耐药性。
结语通过对肿瘤细胞的代谢和耐药机制的研究，我们能够更好地了解肿瘤细胞的生存策略，并有望在未来开发新的治疗方法，提高治疗效果。
肿瘤化疗耐药性机理(肿瘤学基础)
原药耐药(primary drug resistence,PDR)：只对 原抗肿瘤药物产生耐药，而对其他抗肿瘤药物 不产生交叉耐药。
多药耐药(multiple drug resistence.MDR)：由一 种抗肿瘤药物诱发，但同时又对其他多种结构 和功能差异的抗肿瘤药物产生交叉耐药。
(dihydrofolate reductase,DHFR)
DHFR分子量为22KD，是细胞内叶酸代谢 的关键酶，能催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，四 氢叶酸在胸腺嘧啶合成酶作用下参与DNA、 RNA、蛋白质的合成。氨甲碟呤(MTX)是一种 叶酸类似物，能竞争性地与靶酶DHFR的活性位 点结合而使其失活，导致细胞内四氢叶酸含量下 降，细胞DNA合成异常，引起细胞死亡。MTX 产生耐药因素与基因突变有关。
(三)多药耐药产生机理：
1.谷胱甘肽(glutathione,GSH)和谷胱甘肽-S-转移 酶(glutathione-s-transferase,GST)
GSH与GST密切配合启动肿瘤细胞内解毒机 制而使化疗药物失活，参与耐药机理的形成。如 苯丙酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、阿霉素、丝裂霉 素等。
胞内GSH浓度与γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶 (γ-GCS)、谷胱甘肽合成酶(GS)、谷胱甘肽还原 酶(GR)活性有关；与谷氨酸、半胱氨酸、甘氨 酸的含量有关。
5.肺耐药蛋白 (lung resistance pyotein,LRP)
LRP为分子量110KD穹窿蛋白（穹窿作 为胞浆中的一种细胞器，所含的核糖蛋白颗 粒50％为LRP）。LRP可能介导顺铂、卡铂、 烷化剂等一些P-gp和MRP不能介导的药物 从核到胞浆重新分布因而产生耐药。
6.二氢叶酸还原酶
P-gp也可存在许多正常组织：脑、肺、肝、 肾、结肠等处。
肿瘤耐药机制
4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 主要指拓扑异构酶Ⅱ（ topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树 碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与 topoⅡ结合并抑制其活性 , 使 DNA断裂而致细胞凋亡。 当肿瘤细胞内 topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以 topoⅡ为靶点的药 物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。 （2） DNA损伤修复能力增强
5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达——乳 腺癌预后不佳——靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀） ……
延缓多药耐药的途径
联合用药
使用MDR 逆转剂
•钙通道阻滞剂（维拉帕米） •免疫调节剂（环孢霉素A） •激素类（黄体酮） •雌激素拮抗剂（他莫西芬） •抗疟药（奎宁） •丁硫氨酸亚砜胺（BSO）
2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药
抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体在 药物处置中发挥着关键作用。 转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部位 的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细胞器 内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效浓度降 低。
肿瘤细胞耐药性作用机制
耐药
细胞膜 摄取/外排
细胞器 分布
代谢
细胞核
1、发生在细胞膜水平的耐药
药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。
（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载 体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白， 当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度 减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
研究肿瘤免疫治疗的耐药机制
研究肿瘤免疫治疗的耐药机制随着近年来免疫治疗在肿瘤治疗中的广泛应用，人们对于肿瘤免疫治疗的效果和耐药机制也展开了深入的研究。
尽管肿瘤免疫治疗带来了显著的治疗效果，但仍然有一部分患者在接受治疗后产生了耐药性，从而限制了其疗效。
因此，深入研究肿瘤免疫治疗的耐药机制对于提高治疗效果具有重要意义。
一、免疫检查点的过度激活免疫检查点是调节免疫系统的分子，其中包括PD-1/PD-L1和CTLA-4等。
当肿瘤细胞表达过量的免疫检查点分子时，它们可以与免疫细胞的相应受体结合，抑制免疫细胞的功能，从而减少对肿瘤细胞的攻击。
然而，当免疫检查点在体内过度激活时，会导致免疫细胞的功能受到持续抑制，从而产生耐药性。
二、肿瘤微环境的影响肿瘤微环境是肿瘤生长和发展的重要环境，其中包括免疫抑制细胞、炎症因子和免疫抑制分子等。
在肿瘤微环境的作用下，免疫细胞的活性受到抑制，使得肿瘤细胞可以逃避免疫攻击。
此外，肿瘤细胞还可以通过分泌免疫抑制分子，阻止免疫细胞的功能发挥，从而形成耐药性。
三、肿瘤突变的影响肿瘤突变是肿瘤发展中的重要因素之一。
在肿瘤免疫治疗中，肿瘤细胞发生突变后，可以改变其表面蛋白的表达情况，使得免疫细胞无法识别和攻击。
此外，肿瘤突变还可以改变肿瘤抗原的结构和表达，从而降低免疫细胞对肿瘤的攻击效果。
四、免疫细胞功能异常免疫细胞在肿瘤免疫治疗中起着重要作用，但是免疫细胞本身的功能异常也会导致耐药性的产生。
例如，免疫细胞表达的共刺激分子减少、活化途径受阻、细胞死亡等都会影响免疫细胞的功能。
此外，免疫细胞还容易受到影响因素的干扰，例如疾病状态、药物的副作用等，进而影响其抗肿瘤的能力。
针对以上耐药机制，研究人员和临床医生采取了一系列的策略来提高肿瘤免疫治疗的效果。
例如，联合治疗是其中的一种常见策略，通过同时抑制多个耐药机制，增强免疫治疗的疗效。
此外，研究人员还在探索新的免疫治疗目标和新的耐药机制，以便更好地抑制肿瘤免疫耐药性的产生。
肿瘤耐药性的机制
肿瘤耐药性的机制
1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向
蛋白激酶抑制剂。
然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。
这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从
而减少药物的结合亲和力。
这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一
2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞
内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。
肿瘤细胞可以通过增加药
物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运
蛋白的活性来实现耐药性。
例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外
排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。
3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤
治疗中起着重要的作用。
然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。
例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的
一个重要因素。
4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染
色体异常、基因缺失和突变等。
肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应
对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。
例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。
总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。
针对这些
机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物
的开发。
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（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛 分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起 参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的 GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可 被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对 癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化 疗药物的耐受力增加。
人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐 药（nature resistance ）和获得性耐药 （acquired resistance）；根据耐药谱又分为 原药耐药（primary drug resistance ，PDR） 和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面 对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一 种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用 机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱 导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终 导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的 一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
癌旁正常组织GST-π表达 胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性 有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物 敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见 到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术 标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高 于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活 性。
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出 泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结 合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与 抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就 可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在 细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用 减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中 mdr基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度 与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的 细胞不再表达这种糖蛋白。
Ⅱ型拓扑 异构酶
⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量
及活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感 细胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的 cDNA后可变为相应的MDR细胞，提示PKC在 MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机 制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸 化有关。
另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切除 修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复 切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程 度。
（二）P-糖蛋白与多药耐药
目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关 的分子是P-糖蛋白。
1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵 巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为 1.7×105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。 以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞 中发现这种糖蛋白，其分子量在 1.3×105~1.8×105之间，主要集中在 1.5×105~1.8×105之间。
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
多药耐药性
多药耐药性（MDR）是指对一种药物具 有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点 不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性 是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要 原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是 多药耐药性的一种。
MDR的产生机制
除之前四种耐药性产生机制外，还有以 下几种机制。
一般来说，对一 种抗肿瘤药物产生抗 药性后，对非同类型 药物仍敏感；然而还 有一些癌细胞对一种 抗肿瘤药物产生耐药 性，同时对其他非同 类药物也产生抗药性， 即多药耐药性 （multipledrugresi stance，MDR）。
耐药产生的机制很 多，研究较多的是 p-糖蛋白参与的耐 药。
耐药性的产生机制
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需
的酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重 新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插 入药物作用的靶点，拓扑异构酶Ⅱ在数量和功 能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经 发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中， 拓扑异构酶Ⅱ活性降低。另外，在P-糖蛋白大 量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑 异构酶Ⅱ介导的DNA断裂减少。
（一）DNA修复能力的增强与耐药的关系
DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类 化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性 与DNA损伤有关。
DNA损伤的一个修复机制是切除修复， 切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、 DNA连接酶等的参与。
DNA的切除修复
当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。用 同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏 感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成 的增加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时， 两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细 胞持续升高直到48小时。
肿瘤耐药性的机制
概述
肿瘤耐药性的 产生机制 多药耐药性
概述
目前，许多肿瘤常规化疗效果差，预后不 良是困扰临床的重要难题，而肿瘤多药耐药性 （MDR）则是肿瘤化疗失败的关键因素。经 治疗后，残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导 致对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复 发甚至转移，因此MDR已成为当今医学界研 究的热点。
（1）多药耐药相关蛋白（MRP）MRP也是一 种跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR 的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系 列的分子跨膜转运中起重要作用。它也是一种 ATP依赖泵，能将带负电荷的药物分子逆浓度 泵出到细胞外，减少细胞内药物浓度，导致肿 瘤耐药的发生。
还可通过改变细胞浆及细胞器的pH值， 使药物到达作用部位的靶位点时浓度减少，产 生肿瘤耐药，并直接参与肿瘤的转移。MRP 的表达与细胞周期中S期的变化相关。