手性催化的重要科学基础

项目名称：手性催化的重要科学基础首席科学家：丁奎岭中国科学院上海有机化学研究所起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：上海市科委一、研究内容本项目结合国家经济建设和社会发展重大战略需求，特别是针对我国手性药物、农药、精细化学品以及材料等相关领域的可持续发展问题，从合成化学中的手性催化这一具有重大挑战性基础科学问题和前沿研究方向入手，突出源头创新，围绕手性催化的效率和选择性等核心问题，设计和发展新型手性催化体系，提出发展手性催化剂的新概念和新方法，利用化学、物理和理论计算等方法揭示反应历程，探索催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律，从化学角度为认识自然界手性均一性成因提供科学依据，为光学活性手性物质的制备提供先进方法学，为我国手性医药、农药和手性功能材料等方面的发展提供科学基础和技术支撑。

根据项目的上述总体设想，围绕手性催化过程中手性诱导、传递和放大的规律性探索，拟重点解决以下重要科学问题，并提出相应的解决策略：(1)手性催化的立体选择性问题：通过探索催化剂对底物分子作用的模式，认识配体和催化剂的电子和立体效应的影响规律；(2)手性催化的效率问题：通过深入认识催化剂的活化、毒化的内在机制和外部环境因素；(3)催化剂结构的创新性问题：通过探索和总结配体的骨架、配位原子、中心金属以及底物等的立体、电子效应对手性诱导影响的规律；(4)受限环境中手性诱导的规律性问题：通过探索环境的尺寸、形状效应以及催化剂的孔道限阈作用、催化剂—底物之间的氢键、电荷转移、π-π堆积等弱相互作用对手性诱导影响的规律；(5)手性诱导过程中多因素控制的复杂性问题：通过综合上述科学规律的认识，探索综合运用多中心活化、多手征因素控制和微环境效应，提出新概念、发展新方法，指导手性催化剂的设计。

为解决上述科学问题和实现本项目提出的科学目标，在研究过程中，我们将重视课题组人员和科学研究内容之间的相互交叉，紧紧围绕手性催化的选择性和效率问题，以发展新型手性配体、新型催化剂和催化新反应为切入点，加强均相手性催化与多相手性催化研究的交叉与合作，同时在研究内容中将特别重视催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律探索和总结，在研究方法上注重实验与理论结合，并尝试以新的思路和策略，注重新概念、新方法的提升以及在研究工作中对催化剂设计的指导作用，以期实现在原理、概念和方法层次上的创新，同时运用项目发展的新型手性催化剂、催化新反应、新概念和新方法等进行重要生理活性手性化合物和手性药物关键中间体的合成。

因此本项目的研究内容将从发展新型手性催化剂、手性催化新反应→手性催化中手性诱导、传递和放大的科学规律认识→手性催化中的新概念、新方法的提出→新型催化剂、催化新反应、新方法、新概念的应用等四个层次展开，重点开展以下研究工作：新型手性配体和手性催化剂是手性催化研究中永恒的主题，手性催化合成领域的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的发现密切相关，尽管已经开发了成百上千的优秀配体和催化剂，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，并且其中一些优秀的、有应用前景的催化剂都已经被专利保护，它们的工业应用因此受到了很大限制，所以化学家需要不断地探索设计和发现性能更优异的新型配体和催化剂。

实现“手性配体—金属—底物”之间立体、电子效应的完美匹配是实现一个催化反应高选择性和高效率的关键。

作为本项目的主要研究内容之一，将围绕开拓新型手性配体和新型手性催化剂（包括有机小分子手性催化剂）体系这一主题，开展具有全新骨架的新型手性配体和催化剂（包括有机小分子手性催化剂）的设计与合成、催化活性与选择性评价、配体和催化剂的刚性、电性和立体效应、活化官能团等对催化反应影响的规律性探索研究，发展新型、高效手性催化剂，实现催化剂电子、立体效应对反应化学、区域和立体选择性的调控，以解决运用现有配体和催化剂所不能实现的一些催化反应或者所不能达到高选择性和高效率问题，争取发展若干具有自主知识产权、在国际上有较大影响力的新一代手性配体和催化剂（包括有机小分子手性催化剂）体系。

在上述新型手性催化剂设计、合成的基础上，发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系是本项目研究的另一重要内容。

首先，手性过渡金属络合物特别是手性Lewis酸催化的不对称反应的效率，一直是制约其应用的瓶颈问题；另一方面，与手性催化氢化和氧化反应的巨大成功相比，对于催化不对称碳-碳键和碳-杂原子键形成反应的研究还有很多挑战性的问题没有解决，一方面由于涉及反应类型和机理的多样性，同时催化反应的低效率同样也是瓶颈问题；对于有机小分子手性催化，催化效率较低、反应类型有限等问题也是制约领域发展的瓶颈问题。

因此发展新型、高效的不对称催化新反应仍是一项十分具有挑战性的工作。

这方面的研究内容包括：重点围绕手性金属络合物催化的不对称碳-碳和碳-杂原子键形成反应，基于手性活化、分子识别与组装原理，采用组合方法，发展手性双功能金属络合物以及多组分配体金属络合物催化剂体系，实现过渡金属络合物催化剂结构多样性和可调性，实现包括不对称腈化、Henry、烯丙基加成与取代、杂-Diels-Alder、Michael加成和环氧开环等反应在内的若干重要催化反应的高效率和选择性；运用多官能团活化、Lewis酸—碱活化、氢键活化等策略，结合有机金属催化和有机小分子催化，发展手性催化新反应体系；结合C-H 键活化，研究手性铱、钯络合物催化的不对称丙基取代及串联反应，以含有碳、氮、磷等原子的化合物作为新型亲核试剂，发展手性过渡金属催化的环氧和氮杂环丙烷开环、烯丙基取代、共轭加成等新反应，丰富和发展光学活性含碳、氮、膦等手性化合物的高效制备方法；进一步完善和拓展有机小分子手性催化的不对称反应新类型，根据活化模式和反应机理设计新型的串联反应、环加成反应以及不对称多组分反应等。

在新型手性配体、新型手性催化剂以及手性催化新反应研究的基础上，进行相关催化反应体系机理的研究，探索和认识手性催化中手性诱导、传递和放大的科学规律是本项目研究中重要的内容之一：本项目将运用物理化学手段和现代波谱分析方法如NMR、MS、X-单晶衍射分析等现代分析手段以及动力学方法，深入研究催化反应过程，揭示手性催化过程中手性传递、诱导和放大的本质；结合量子化学理论计算研究反应的中间体和过渡态结构，提出金属络合物催化体系络合模式和活化机制，特别是手性活化、配体加速、活化中心之间的协同作用以及手性放大等过程的机制，揭示催化剂活化底物以及被毒化失活的内在机制和外部环境因素，总结影响反应活性和控制立体选择性的一些共性规律，提供手性金属络合物催化和有机小分子催化的反应选择性控制和底物活化的新手段。

如果不能很好地解决手性催化的效率问题，我们还必须考虑手性催化剂的负载化，以利于回收和再利用。

多相手性催化具有产品分离简单、催化剂易于回收和再利用以及容易实现连续化工业过程等优点，但存在的挑战性问题是负载后的催化剂往往活性和选择性明显下降。

本项目将围绕手性催化剂负载化中存在的这些挑战性问题，突出源头创新，开展微、纳米尺度下的多相手性催化研究：设计、合成含不同手性中心的孔道限阈纳米手性催化剂，通过孔口封装、共价键联等多种方式将手性催化剂（包括酶催化剂）组装到纳米孔道中，开发新型固体手性催化材料，开展手性纳米反应器中的手性催化合成；进行纳米孔道中多种类型手性催化研究，通过精确调控催化剂纳米粒子或孔道尺寸、固载方式、微环境等因素制备高活性和高选择性的多相手性催化剂；以分子聚集体和多孔固体所提供的孔腔或界面为微反应器，通过修饰、组装等方法引入手性诱导体，研究这些微反应器中分子在激发态下的手性诱导行为；通过研究纳米孔手性催化过程中的手性组装、立体放大、协同催化、配体加速和构型反转等现象，理解纳米尺度效应和孔道限阈作用；运用原位谱学表征手段和理论计算方法，研究纳米孔道中多相手性催化的反应机理和手性诱导本质，特别是纳米尺度效应和孔道限阈效应对手性催化反应的影响规律。

虽然手性催化领域取得了很大进展，但目前对于手性催化剂的研究，多数情况下还是随机性和经验性的，缺乏系统的理性指导以及规律性可循。

因此，作为手性催化的重要基础科学问题之一，在深入认识催化过程中手性传递、诱导和放大的规律基础上，进一步从原理、概念和方法层次上进行创新，以指导手性催化剂的设计，为从根本上解决手性催化反应的选择性和效率问题提供新的思路：本项目将突破传统思路，运用分子识别与组装以及模拟酶催化的原理，综合考虑催化过程中的多中心活化、多手征因素控制以及微环境效应，进行手性催化剂设计；在对催化反应机理深入理解和认识的基础上，提出和发展手性催化的一些新概念和新方法如“超分子催化”、手性催化剂的“自负载”、基于“协同”和“孤立”效应的手性催化剂设计新策略；在过渡金属与有机小分子催化研究的基础上，通过多种催化剂体系的组合应用，探索在手性催化过程中的协同效应，以期解决单一催化剂体系不能实现的高效手性催化反应；突破传统手性催化剂的设计理念，从非手性分子出发，通过弱相互作用形成二维的手性超分子薄膜，探索进行手性诱导的可能性，在不借助任何外界手性因素的条件下，实现从非手性分子到手性分子的合成，为从化学角度揭示自然界手性起源提供新的实验依据。

基础研究的目的在于应用，作为本项目最后一个层次的研究内容，将上述发展的新型手性催化剂、手性催化新反应、手性催化新方法、新概念，应用于重要生物活性分子、天然产物和手性药物关键中间体的合成中，为手性技术的工业化应用提供新的技术和思路：基于本项目发展的原创性手性配体、催化剂以及不对称催化新方法，探索其在重要手性化学品包括手性药物及其关键中间体、重要生理活性天然产物等合成中的应用；以有机小分子催化的不对称反应为关键合成步骤，围绕第二代非核苷类HIV逆转录酶抑制剂DPC083和DPC091、非肽类小分子MDM2抑制剂和心血管药物的母核结构，建立多样性分子库，为新药系统筛选提供样品；运用新概念创新的手性微、纳催化新体系，为非均相手性催化的工业化应用提供科学基础。

二、预期目标1. 总体目标：通过该项目的实施，将发展一批在国际上有重要影响、具有我国自主知识产权的新型手性配体和高效、高选择性催化剂，提出发展手性催化剂的一些新概念和新方法；揭示手性催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律，为手性催化领域的发展提供理论指导，推动我国手性催化领域相关学科的发展，为从化学角度为认识自然界手性均一性成因提供科学基础和实验依据；进一步提升我国手性催化领域在国际上的影响和地位，在手性催化中的新型催化剂设计、手性催化新反应以及手性催化研究的新概念、新方法等重要方面达到国际领先水平，为我国手性科学和技术的发展，特别是对关系到人民健康和经济、社会发展的手性医药、农药和手性功能材料的可持续发展做出贡献。