转化生长因子诱导的基因蛋白与肿瘤耐药的相关性
miRNA与肿瘤耐药关系的研究进展
miRNA与肿瘤耐药关系的研究进展马维娜【摘要】MiRNA expression is correlated with the development and progression of cancers. Different miRNAs may act as oncogenes or antioncogenes,and all of them have tissue specificity. Moreover, some miR-NAs could target genes related to drug sensitivity, resulting in the altered sensitivity of cancer cells to anti-cancer drugs. Recent studies have shown that natural agents including isoflavone,3,3'-diindolylmethane,and (-)-epigallocatechin-3-gallate altered miRNA expression profiles, leading to an increased sensitivity of cancer cells to conventional therapeutics. These results suggest that specific targeting of miRNAs by different approaches could open new avenues for cancer treatment through overcoming drug resistance and thereby im-prove the outcome of cancer therapy.%微小RNA(miRNA)参与生命过程中一系列的重要过程,其异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关.不同miRNA可呈现出癌基因或抑癌基因样功能,并有一定的组织特异性.一些miRNA以肿瘤细胞中对药物敏感的相关基因为靶点,以此提高抗肿瘤药物的疗效.天然提取物(如大豆异黄酮、3,3′-二吲哚甲烷、儿茶素酸酯等)可改变miRNA 表达谱,使肿瘤细胞对传统治疗方法的敏感性增加,提示以特定的miRNA为靶点,通过克服耐药性开辟新的途径,可以改进肿瘤治疗的结果.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)022【总页数】4页(P3401-3404)【关键词】miRNA;肿瘤;耐药性【作者】马维娜【作者单位】上海交通大学医学院附属第三人民医院药剂科,上海,201900【正文语种】中文【中图分类】R730.5miRNA是一类广泛存在于生物体内、长度在19～25 bp之间、高度保守的非编码小RNA，通过碱基配对与相应的靶mRNA的3'非编码区结合，导致靶mRNA 降解或转录后翻译抑制。
转化生长因子β超家族与肿瘤的研究进展
转化生长因子β超家族与肿瘤的研究进展
鲍同柱
【期刊名称】《神经损伤与功能重建》
【年(卷),期】2005(025)002
【摘要】近年发现转化生长因子β(TGF-β)对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用,现就TGF-β超家族的结构、分类、生物学特性及其与肿瘤的发生发展等方面作一综述.
【总页数】4页(P87-90)
【作者】鲍同柱
【作者单位】三峡大学第一临床医学院骨科,湖北,宜昌,443003
【正文语种】中文
【中图分类】R49;R730
【相关文献】
1.转化生长因子-β超家族受体的研究进展 [J], 燕洪涛;柳林
2.转化生长因子β超家族对椎间盘退变影响的研究进展 [J], 崔佳瞿;吴小涛
3.肿瘤坏死因子超家族15在肿瘤中的作用研究进展 [J], 耿琛琛;高海东
4.Cystatin超家族及对其抗肿瘤功能研究进展 [J], 吴若男
5.肿瘤坏死因子超家族在肥胖症中的作用研究进展 [J], 任晓英
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肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤药物治疗是对抗肿瘤的重要手段之一。
然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。
深入研究肿瘤药物耐药机制并寻找有效的对策，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要意义。
一、肿瘤药物耐药机制（一）肿瘤细胞内在因素1、药物靶点改变肿瘤细胞可以通过基因突变等方式改变药物作用的靶点，使药物无法有效地与之结合发挥作用。
例如，某些肺癌患者在使用针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗后，肿瘤细胞可能会出现新的EGFR 突变，导致药物失效。
2、细胞信号通路异常肿瘤细胞内的信号通路复杂且相互关联。
当一条信号通路被药物抑制时，肿瘤细胞可以激活其他代偿性的信号通路来维持其生存和增殖，从而导致耐药。
例如，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在多种肿瘤中异常活跃，当使用针对其中某个节点的药物时，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路来逃避药物的作用。
3、药物转运蛋白异常肿瘤细胞表面的药物转运蛋白可以将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度，从而导致耐药。
例如，P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物外排泵，其过度表达会使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性。
4、细胞凋亡抵抗细胞凋亡是肿瘤细胞受到药物作用后的一种常见死亡方式。
然而，肿瘤细胞可以通过改变凋亡相关基因的表达或调控凋亡信号通路，从而抵抗药物诱导的凋亡，导致耐药。
（二）肿瘤细胞外在因素1、肿瘤微环境肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞等。
肿瘤微环境可以通过分泌细胞因子、生长因子等物质，为肿瘤细胞提供生存和耐药的条件。
例如，肿瘤相关巨噬细胞可以分泌一些因子促进肿瘤细胞的存活和耐药。
2、血管生成肿瘤组织的血管生成异常丰富，为肿瘤细胞提供了充足的营养和氧气供应。
同时，异常的血管结构也影响了药物在肿瘤组织中的分布和渗透，导致药物无法有效地到达肿瘤细胞，从而产生耐药。
肿瘤细胞多药耐药基因及产物p糖蛋白检测方法的研究进展
肿瘤细胞多药耐药基因及产物p糖蛋白检测方法的研究进展摘要: 肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药（MDR）是目前肿瘤病人化疗失败的主要原因。
肿瘤细胞的多药耐药有多种类型。
本文对Mdr1基因及P糖蛋白（pgp）的生物学特性及检测方法作一综述。
目前，化疗仍然是治疗恶性肿瘤的重要手段，尽管化疗方案的改进及新药的使用，临床化疗效果越来越好，但仍然发现一些患者在化疗前后对某些药物产生耐药性，从而影响化疗效果。
研究发现，导致肿瘤化疗失败的原因之一是肿瘤对化疗药物的多药耐药。
多药耐药是指由一种药物诱发，对该药耐药的同时，对其结构和作用机制无关的化疗药物产生交叉耐药。
多药耐药的类型有多种。
如Mdr1及其产物pgp的表达增高，多药耐药相关蛋白基因的扩增或表达增加，DNA拓朴异构酶Ⅱ活性增高或性质发生改变，谷胱甘肽解毒系统酶活性增高等。
本文就Mdr1和pgp的生物学特性及检测方法作一综述。
1 多药耐药基因1（Mdr1）和P糖蛋白（pgp）的生物学特性1.1 Mdr1 MDR基因在人类有二种Mdr1和Mdr2，其中Mdr1与肿瘤的多药耐药有关。
Mdr2的功能尚不清楚，但Mdr1和Mdr2基因序列具有较高的同源性。
人类Mdr1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的A/G规则，全长为4.5Kb，含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170KD的pgp[1]。
目前对Mdr1基因的表达调控还处于研究之中。
研究表明抗肿瘤药物、致癌剂、紫外线、热应激等都可使Mdr1基因活化，ras、raf、p53等癌基因也参与Mdr1基因的表达调控[2，3]。
有人发现，在原发性乳腺癌患者中，Mdr1基因的转录受Y盒转录因子（YB-1）的调节，而且YB-1的位置与Mdr1基因表达密切相关，在对药物敏感的乳腺癌细胞株MCF-7中，YB-1位于胞浆中，而在耐药细胞株MCF-7中，YB-1位于细胞核中，因此认为YB-1也参与Mdr1基因的调控[4]。
转化生长因子β1与肿瘤关系的研究进展
转化生长因子β1与肿瘤关系的研究进展
王芙蓉;李云霞
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2008(14)9
【摘要】转化生长因子β1(TGF-β1)是一种具有多功能的多肽类细胞因子,机体几乎所有细胞或组织都能合成和释放TGF-β1并表达相应受体.TGF-β1通过其通路发挥生物学效应,广泛参与体内各种病理生理过程.近年研究表明,在许多肿瘤中TGF-β1高度表达,TGF-β1在肿瘤中的作用极其复杂,在肿瘤发生早期可作为抑癌基因抑制细胞的增殖;但在肿瘤进展期则可促进肿瘤的侵袭和转移.这为肿瘤的防治提供了新的方向.
【总页数】3页(P1318-1320)
【作者】王芙蓉;李云霞
【作者单位】内蒙古医学院研究生院,呼和浩特,010050;内蒙古医学院第一附属医院保健中心,呼和浩特,010050
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
【相关文献】
1.转化生长因子-β与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 张志梅;左国庆;陈伟庆
2.转化生长因子β受体的生物学特征及其与头颈肿瘤关系研究… [J], 杨淑芝
3.转化生长因子β与肿瘤关系研究进展 [J], 齐同谦
4.转化生长因子-β1与恶性肿瘤关系的临床研究进展 [J], 彭晔; 张旭刚; 王艳玲; 杨秀芳; 周立强; 胡洁
5.氧化三甲胺与老年常见恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 宫铭;张成普
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转化生长因子β与肿瘤关系研究进展
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Ｓ Ｓｎ￣ Ｌ ｄ ａ Ｊ Ⅱ １９ ．５ ５ ： ，ａｄ ｃ， ｌ［ ］ ．９６ ８ （ ）
因子 Ｂ 与肿 瘤 的关系研 究进展 作 一扼要综述 。
质分泌 ， 抑制免疫反应等。Ｔ 口 ｃ 是一个 由二硫 键 定的三元复合 物 ， 从而使 Ｒ Ｉ磷酸 化＿ 。邛ＲⅢ ． １ Ｊ 一 研究发现该型受体并不直 连接 、 分子 量约 为 ２Ｋ ５ Ｄ的二聚体 分子 。转 化 生长因 功能 目前尚未完全 清楚 ， 其 职 子Ｓ 超家族是一类结构相似 坦功 能不 同的肽类 物 接参与信号传导 ， 可能作用是将其锚定 的 １ 一 Ｉ ｐ 。当 １Ｒ Ｉ ｐ — 被激活 ， 便将其 质， 包括 Ｔ ＦＢ、 ｃ ＿ 激活索 （ｅｖ ｓ 、 ｓ ａ ｉ ）抑制素（ ｈ ｉ ） ｄｎ ｉ ｉｎ 、 呈递给 邵Ｒ １和 １ＲＩ ｎｂｓ 骨形成蛋 白（ Ｙ ｓ及苗勒 （ ｕｅ￣） Ｂｔ ） Ｐ ｍ ｌｒ 抑制物等 它 所含 带 的 信 号 转 导 给 胞 质 区 的信 号 传 导 分子 ｌｉ ｍ ｌ ｓ ＮＩ ￣ｔ ｓ 玎 们 的氮基酸 序列具有 不 同程度 的 同源性 。Ｔ；一 由 ｔ Ｓ Ｄ 。Ｓ Ａ）是 由 Ｓ 基 因 编 码 的 分子 量 约为 Ｆ ２ ６Ｋ Ｇ ５ 种分子量相同的同族异构体组成 ， 它们具有高度 ４ ～ ０ Ｄ值 的蛋 白分 子。固不 同的 Ｔ Ｆ 超家族 成员的 Ｉ型受体可使不同的 Ｓ Ａ） Ｎ Ｉ 分子磷酸化， 故 同源 的 氨基 酸序 列 ， 分别 为 Ｔ Ｆ￣、ｃ 一 Ｔ Ｆ岛、 Ｃ － １ Ｆ＆、Ｇ 一 ｌ ￣Ｍ ｓ Ｎ Ｉ 与 ｃ， ｓ ｓ ＩＦ 及 Ｗ Ｆ飓。在人 类 组 织 细胞 中 仅 发 现 有 Ｓ ） 又称通路限制性 Ｓ Ａ）， １ ＦＧ 信号转导 ； ．一 ＮＩ ⅫＩ Ｓ Ｍ３ ２ ， 活化 １ Ｆ 、＇ 一 １ Ｆ 三种 。１ Ｆ Ｇ Ｆ Ｉ 、ｃ － Ｇ 岛 Ｇ 必 须通过与 细 有关的 Ｓ ＡＮ分子为 ｓ ｄ、ｍ 。当 邵Ｒ Ｉ 可 ｎ ｄ、 ｎ 然后 胞膜表 面特异 性 受体 结 合 才 能 发挥 效 应 ， 已用 特 后 ， 使 通 路 限 制 性 ｓｍ ２ ｓ 磷 酸 化， 现 南便 离 开 邛Ｒ Ｉ而 与 ｓ ｄ 形 成 杂 聚 ， № ４ 殊标记分析方法在人类细胞膜表面发现 了与 Ｔ Ｆ３ Ｓ ｄ 及 ｓ Ｃ， １ ｍａ： ｒ
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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人类乳腺癌的转化因子研究
人类乳腺癌的转化因子研究人类乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它的发生是由多种因素共同作用的结果。
目前，在治疗乳腺癌的过程中，通过研究乳腺癌的转化因子，我们能够更好地了解乳腺癌的发病机制，提高治疗效果，减少患者的痛苦。
转化因子是影响细胞生长、分化和种类转化的一类蛋白质，它具有复杂的调控作用。
在乳腺癌的发病过程中，一些特定的转化因子被发现与该疾病的发生密切相关。
其中最为重要的是转化生长因子和转化生长因子受体。
转化生长因子是一类可以促进或抑制细胞生长和分化的蛋白质家族，包括表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等多种类型。
这些因子可以通过作用于细胞表面的受体，在细胞内传递信息，从而调控细胞的生长、分化和凋亡等机制。
其中，EGF和其受体EGFR在乳腺癌细胞的增殖和转移中发挥着重要作用，因此成为了研究的热点。
转化生长因子受体（TGF-β受体）也是影响细胞生长和转化的重要蛋白质家族，包括TGF-βRI和TGF-βRII两种类型。
乳腺癌患者的肿瘤细胞中，TGF-β的表达量常常呈现升高的趋势，这说明TGF-β在乳腺癌的发展和进展中具有一定的影响力。
近年来的研究表明，TGF-β通过调节肿瘤微环境、诱导肿瘤细胞成纤维样转化等机制参与了乳腺癌发生和转移过程。
另外，有些转化因子在诱导乳腺癌耐药性的发生过程中也有着重要的作用。
一些研究人员通过检测恶性肿瘤细胞和正常的乳腺上皮细胞间基因的转化情况，发现在乳腺癌患者中存在许多基因转化异常，这导致该疾病治疗难度的增加。
基于以上的发现，乳腺癌转化因子研究的目的就是要探明乳腺癌的发病机制，寻找针对转化因子调控的新型治疗手段，以期在治疗过程中能够更好地提高患者的生存率和生活质量。
研究人员通过各种技术手段，如基因芯片、蛋白质质谱等技术，并结合乳腺癌患者的临床情况，对乳腺癌转化因子进行深入研究。
通过这些方法，我们能够了解乳腺癌患者转化因子的状态及其与乳腺癌发病机制之间的关系。
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转化生长因子诱导的基因蛋白与肿瘤耐药的相关性曾丽，柯昌斌Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｅｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｔｕｍｏｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔ-ａｎｃｅZeng Li，Ke ChangbinDepartment of Pain Treatment，Taihe Hospital，Hubei Shiyan442008，China.【Abstract】Objective：To investigate the correlation of gene expression induced by transforming growth factor intumor resistance.Methods：The expression of SKOV3protein in human ovarian cancer cell line TGFBI was transfect-ed with gene plasmid and empty plasmid.The expression of TGFBI protein was detected by Western blot，and the inhi-bition rate was detected by MTT assay.The effect of paclitaxel on apoptosis of two cells was detected by flow cytome-try.Results：The expression of TGFBI protein was significantly higher than that of TGFBI protein after transfection ofTGFBI gene.The inhibition rate of TGFBI was significantly higher than that of empty plasmid transfected cells（P<0.05）at the same concentration of paclitaxel and cisplatin.The apoptosis rate of TGFBI plasmid was（67.35ʃ12.36）%，and the apoptosis rate of empty plasmid was（50.21ʃ14.85）%.The apoptosis rate of TGFBI cells wassignificantly higher than that of empty plasmid transfected cells（P<0.05）.Conclusion：High expression of TGFBIcan reduce the drug resistance of ovarian cancer cell line SKOV3，improve the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs，and can promote tumor cell apoptosis.【Key words】transforming growth factor，gene protein，tumor drug resistanceModern Oncology2017，25（03）：0358-0361【摘要】目的：探讨转化生长因子诱导的基因蛋白与肿瘤耐药的相关性。
方法：分别用载有TGFBI基因质粒以及空质粒转染人卵巢癌细胞株SKOV3，采用Western blot技术检测转染后两组细胞TGFBI蛋白的表达情况，用MTT法检测不同浓度紫杉醇、顺铂对上述两组细胞的抑制率，采用流式细胞技术检测紫杉醇对上述两组细胞凋亡的影响。
结果：用载有TGFBI基因质粒转染细胞后其TGFBI蛋白表达情况显著高于用空质粒转染细胞后TGFBI蛋白的表达。
在紫杉醇、顺铂同种药物浓度下，TGFBI转染后细胞抑制率显著高于空质粒转染细胞（P<0.05）。
TGFBI质粒转染细胞凋亡率为（67.35ʃ12.36）%，而空质粒转染细胞凋亡率为（50.21ʃ14.85）%，TGFBI质粒转染细胞凋亡率显著高于空质粒转染细胞凋亡率（P<0.05）。
结论：TGFBI高表达能够降低人卵巢癌细胞SKOV3的耐药性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，有助于促进肿瘤细胞的凋亡。
【关键词】转化生长因子；基因蛋白；肿瘤耐药【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A DOI：10.3969/j.issn.1672-4992.2017.03.006【文章编号】1672-4992-（2017）03-0358-04转化生长因子诱导的基因蛋白TGFBI，又称为BIGH3基因，最早在经TGF-β1处理以及未处理的人肺腺癌细胞A549的cDNA中发现［1，2］。
TGFBI蛋白是一种细胞外基质蛋白，国外学者研究显示［3］，在正常细胞以及永生化细胞系中TGFBI蛋白的表达水平较高，而在肿瘤细胞系当中，TGF-BI蛋白表达水平则明显降低。
同时又研究报道显示［4］，TG-FBI蛋白表达的缺失可以使非小细胞肺癌细胞对凋亡的抗性有所增加，从而能够促进肿瘤细胞的生长，而TGFBI蛋白表达的增加则能够有效促进肺癌细胞对化疗药物的敏感性。
【收稿日期】2016-08-15【作者单位】十堰市太和医院疼痛科，湖北十堰442008本研究探讨分析转化生长因子诱导的基因蛋白TGFBI对表达人卵巢癌细胞株SKOV3肿瘤耐药的相关性，现将结果报告如下。
1 资料与方法1.1 细胞来源人卵巢癌细胞株SKOV3购于上海细胞库，采用含有10%胎牛血清、青霉素100U/ml、链霉素100μg/ml的DMEM 培养液培养，培养温度37ħ、饱和湿度、5%CO2，2～3d完成一次传代。
1.2 主要试剂DMEM高糖培养基（Hyclone公司）；胎牛血清（Hyclone 公司）；DMSO（美国MPBIO）；胰酶（Hyclone公司）；兔抗人β克隆抗体（中杉金桥公司）；SDS-PAGE蛋白上样缓冲液（碧云天生物技术有限公司）；MTT（碧云天生物技术有限公司）；紫杉醇注射液（云南个旧生物药业有限公司，规格：5ml:30mg）；RIPA细胞裂解液（碧云天生物技术有限公司）；ECL 化学发光检测试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）；An-nexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒（上海优宁维生物科技有限公司）。
1.3 主要仪器CO2恒温培养箱（美国Thermo公司）；倒置显微镜（日本OLYMPUS公司）；酶标仪（美国Bio-tech公司）；垂直蛋白电泳仪（美国Bio-Rad公司）；超净工作台（中国苏州净化设备厂）；流式细胞仪（美国BD公司）。
1.4 实验方法1.4.1 细胞培养从液氮中取出细胞，迅速放入37ħ水浴锅内，并不时摇动，在1min内使细胞完全融化，将细胞移入15ml离心管内，在加入全培养基5ml，离心5min（1000r/ min），弃上清后加入6ml全培养基，重悬细胞，将细胞移入培养瓶，于培养箱内常规培养。
细胞传代时使用0.25%胰酶消化，每隔48h稳定连续传5 6代之后，将处于对数生长期的细胞用于实验。
1.4.2 细胞转染将处于对数生长期的细胞接种于6孔板内，接种密度在50%左右，将培养基换为未加双抗的全培养基培养；待细胞融合度达到70% 90%即可转染，转染前2h 将培养基换为无双抗无血清的培养基；将4μg质粒DNA加入到250μg无双抗无血清的培养基当中混匀；将Lipo-fectamine200010μl加入250μl无双抗无血清的培养基当中混匀；放置5min后将上述两部培养基混合到同一个离心管当中静置20min；将6孔板内的培养基吸弃，再加入1.5ml无双抗无血清的培养基，然后将上述混合完成的液体加入6孔板内，置于培养箱内培养4 6h，换成含有不含双抗的全培养基，再次培养48h后收集细胞。
1.4.3 Western blot检测转染后蛋白表达情况当细胞融合度达到90%时，分别使用TGFBI质粒以及空白质粒转染细胞，转染48h后即可收集细胞，按照RIPA裂解液使用说明书提取蛋白，并按照BCA蛋白浓度测定试剂盒使用说明书测定蛋白浓度；按照Western blot实验步骤检测TGFBI质粒以及空白质粒转染后TGFBI蛋白表达情况，β-actin抗体稀释浓度为1:2000，TGFBI抗体稀释浓度为1:2000，HRP标记的山羊抗兔二抗稀释浓度为1:2000。
1.4.4 MTT法检测细胞抑制当细胞融合度达到90%时，分别使用TGFBI质粒以及空白质粒转染细胞，继续培养24h 后，使用胰酶消化细胞，将细胞稀释浓度至6ˑ105/ml，然后将细胞接种于96孔板内，每孔接种100μl，继续培养24h；紫杉醇浓度设计分别为0.0025、0.050、0.100、0.200、0.400μmol/L共五个浓度梯度（顺铂浓度设计分别为1、2、4、8、16μmol/L），每孔加入100μl药品，每个浓度设置6个复孔，以加入培养基组作为对照组，继续培养48h后每孔加入5mg/ml MTT20μl，培养4h后吸取上清，每孔加入100μl DM-SO，溶解后于562nm处测定各组OD值，计算细胞抑制率：抑制率=（1-加药组OD值/对照组OD值）ˑ100%。
1.4.5 流式细胞技术测定细胞凋亡将分别载有TGFBI基因质粒以及空质粒的细胞培养24h，加入相同浓度的紫杉醇处理48h，收集细胞培养液以及细胞，离心5min（1000r/ min），倒去上清，提取5 10万细胞再次离心5min（1000r/ min），倒去上清后加入Annexin V-FITC195μl并轻轻重悬，在加入Annexin V-FITC5μl混匀后闭关孵育10min，再次离心5min（1000r/min），弃去上清，再加入190μl Annexin V-FITC重悬；加入PI10μl，混匀后避光放置，上机检测。
1.5 统计学分析采用统计学软件SPSS22.0进行统计分析，计量资料采用-xʃs表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果2.1 转染后蛋白表达情况分别用载有TGFBI基因质粒以及空质粒转染SKOV3细胞，采用Westren blot方法检测两组细胞TGFBI蛋白表达情况，结果见图1，载有TGFBI基因质粒转染细胞后其TGFBI 蛋白表达情况显著高于空质粒转染细胞后TGFBI蛋白的表达，表明TGFBI基因已经成功转入SKOV3细胞。