肿瘤耐药基因与干细胞
二、肿瘤干细胞及其耐药机制
肿瘤干细胞及其耐药机制欧扬郭秀丽(山东大学药学院新药药理研究所,济南250012)摘要肿瘤干细胞是存在于造血系统肿瘤和一些实体瘤中具有干细胞特性的细胞。
肿瘤干细胞假说认为,经药物治疗后肿瘤复发和转移与肿瘤干细胞残存有密切关系。
其原因可能是肿瘤干细胞高表达ABC转运蛋白和B c-l2抗凋亡蛋白,同时其本身又具有一些干细胞特性。
对肿瘤干细胞耐药机制的研究,将有助于发现新的肿瘤治疗靶点和更好的抗癌策略。
关键词肿瘤干细胞;耐药性;ABC转运蛋白;治疗中图分类号R730.2Tum or Ste m C ells and D rug R esistance OU Yang,GUO X i u-L i(D e part m ent of N e wdrug P har m a-cology,School of Phar m aceu tical S ciences,Shandong University,Ji nan250012,China)Abst ract The tum or ste m ce lls possessing ste m ce lls properties have been descri b ed i n hae m atopo ietic cancer and so m e so lid tu m ors.It is believed the regenera ti o n and displace of cancer after che m otherapy have ti g h ten relati o n w ith the residual tu m or ste m ce lls.The m ain reason is t h at tum or ste m cells over-ex-press ATP-b i n d i n g cassette drug transporters and B c-l2.M oreover,tu m or ste m ce lls have the character o f ste m cells.M ore insight into the m echan is m s o f tum or ste m cells m ight he l p l e ad to ne w therapeutic tar-gets and better anticancer strateg i e s.K ey w ords tum or ste m cells;drug resistance;ATP-b i n d i n g cassette drug transporters;t h erapy在肿瘤研究中,干细胞研究帮助人们加深对肿瘤的发生、发展及转移的认识。
肿瘤耐药性的机制讲解
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛 分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起 参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的 GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可 被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对 癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化 疗药物的耐受力增加。
人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐 药（nature resistance ）和获得性耐药 （acquired resistance）；根据耐药谱又分为 原药耐药（primary drug resistance ，PDR） 和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面 对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一 种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用 机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱 导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终 导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的 一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
癌旁正常组织GST-π表达 胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性 有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物 敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见 到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术 标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高 于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活 性。
癌症干细胞与肿瘤发生的关系研究
癌症干细胞与肿瘤发生的关系研究近年来，癌症一直是全球范围内最为严重的健康问题之一。
然而，仍有很多关于癌症发生机制的未知之处，特别是与癌症干细胞有关的领域。
癌症干细胞是一小部分能够自我更新和分化成多种细胞类型的细胞，并被认为是导致肿瘤发生和复发的核心原因之一。
本文将探讨癌症干细胞与肿瘤发生之间的关系，并综述相关研究成果。
一、癌症干细胞的特点癌症干细胞具有多重特征，使其在肿瘤发生和进展中发挥关键作用。
首先，它们具有自我更新能力，能够生成相同类型的干细胞，并维持肿瘤的生长。
其次，它们可以分化为各种类型的癌细胞，从而构建肿瘤的细胞多样性。
最后，癌症干细胞还具有耐药性，能够抵抗常规化疗药物的杀伤作用，导致肿瘤复发和转移。
二、癌症干细胞与肿瘤发生的关联癌症干细胞与肿瘤的发生密切相关。
研究表明，癌症干细胞能够通过自我更新和分化形成肿瘤，并且具有较高的增殖和生存能力。
此外，癌症干细胞可以在良性肿瘤转化为恶性肿瘤的过程中发挥重要作用。
因此，研究癌症干细胞的特性和调控机制，对于理解肿瘤的发生和治疗具有重要意义。
三、癌症干细胞的形成机制癌症干细胞的形成是一个复杂的多步骤过程，涉及多个信号通路和分子调控机制。
首先，突变的基因能够激活肿瘤干细胞相关的转录因子，从而促进正常细胞的转化为癌症干细胞。
其次，干细胞因子的存在能够维持和扩增癌症干细胞群体，并促进其分化为多种细胞类型。
最后，肿瘤微环境中的各种信号分子和细胞可以相互作用，影响癌症干细胞的增殖和生存能力。
四、癌症干细胞与肿瘤治疗的挑战癌症干细胞的存在给肿瘤治疗带来了巨大的挑战。
由于其对常规化疗药物的耐药性，单纯通过化疗难以完全根除癌症干细胞，从而导致肿瘤复发和转移。
此外，癌症干细胞的异质性和多能性使得寻找一种靶向治疗策略变得十分困难。
因此，需要进一步研究癌症干细胞的调控机制，并探索新的治疗策略，以提高肿瘤的治疗效果。
五、癌症干细胞研究的前景和展望尽管癌症干细胞的研究面临着多个难题，但也给肿瘤治疗带来了新的机遇。
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，随着化疗的广泛应用，乳腺癌患者出现耐药问题，限制了药物治疗的效果。
为了克服这一挑战，科研人员对乳腺癌的化疗药物耐药机制进行了深入研究。
化疗药物耐药是指乳腺癌细胞对药物的抗性增强，导致治疗效果降低或失效。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，目前研究主要集中在多种因素上，如基因突变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等。
基因突变是乳腺癌药物耐药机制中的重要因素之一。
研究发现，某些细胞因子受体基因的突变会导致乳腺癌细胞对药物的耐药性增强。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常常出现HER2基因突变，使得HER2受体对靶向药物的敏感性下降。
此外，BRCA1、BRCA2等基因的突变也与乳腺癌化疗药物耐药性相关。
肿瘤微环境也为乳腺癌细胞抵抗化疗药物提供了条件。
肿瘤组织中存在的低氧环境、富含细胞因子的炎症环境等都是导致耐药性产生的重要因素。
这些环境因素不仅促进了肿瘤细胞的生存和增殖，还引起了炎症反应，降低了化疗药物的疗效。
此外，肿瘤干细胞也是乳腺癌化疗药物耐药性的重要原因。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，能够在化疗过程中幸存下来，并通过激活特定的信号通路来产生抗药性。
乳腺癌患者中的肿瘤干细胞具有高度的耐药性，是导致药物治疗失败的主要原因之一。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，科研人员提出了一系列的应对策略。
首先，基于基因突变的耐药机制，研究人员开发出了新的靶向药物，如HER2抑制剂和PARP抑制剂，以增强对耐药乳腺癌的治疗效果。
其次，通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤血管生成，可以增强化疗药物的疗效。
此外，研究人员还通过免疫治疗、肿瘤干细胞靶向治疗等方式来应对化疗耐药问题。
总之，乳腺癌的化疗药物耐药机制是一个复杂的问题，涉及多个因素的相互作用。
通过深入研究这些机制，可以为乳腺癌的治疗策略提供新的思路和方法。
未来，科研人员将继续努力，进一步揭示该领域的奥秘，为乳腺癌患者的治疗提供更为有效的方案。
靶向治疗肿瘤干细胞的新策略
靶向治疗肿瘤干细胞的新策略肿瘤干细胞是肿瘤内最具有治疗抵抗性和再生能力的一类细胞。
它们是能够自我更新并分化为肿瘤细胞子群的稀有细胞群体，被认为是肿瘤形成、复发和转移的主要原因。
因此，靶向肿瘤干细胞已成为一种重要的抗癌策略。
传统的肿瘤治疗策略主要是靶向肿瘤细胞自身的增殖、代谢或DNA修复机制的特点。
然而，肿瘤细胞是非常异质的，针对其中的某个细胞亚群进行治疗并不能完全消除肿瘤。
此外，肿瘤干细胞具有自我更新和分化能力，它们具有比普通肿瘤细胞更强的耐药性和再生能力，因此传统治疗方法很难消除这些细胞。
近年来，以基因编辑技术、化学药物开发和免疫治疗等为代表的新型技术的开发，为肿瘤干细胞的精准靶向治疗提供了新思路。
其中，目前主要的策略有基于肿瘤干细胞特异性标志物的概念和非特异性捕获策略。
基于肿瘤干细胞特异性标志物的概念，即依据肿瘤干细胞的特殊标志物来选择和杀灭这些细胞。
研究表明，肿瘤干细胞常常表达特定的表面标志物，如CD44、CD133和ALDH等，这些标志物在肿瘤干细胞中的表达是比较特异的。
针对这些标志物的小分子抑制剂、单克隆抗体、核酸递送等技术已经在临床前研究中得到了广泛的研究。
例如，针对CD44的小分子抑制剂Hyal2-CSPG4是一种可行的策略，可以扰乱肿瘤干细胞的毒理代谢途径，从而促使这些细胞死亡。
在非特异性捕获策略中，包括一些生物学和化学方法来选择和歼灭肿瘤干细胞，如基于可能与肿瘤干细胞的表面特征相似的细胞（例如血管内皮细胞）来选择肿瘤干细胞或化学药物库筛选法选择的化合物治疗。
例如，靶向肿瘤干细胞的小分子化合物salinomycin已经被证明是肝癌干细胞的有效消除剂，是否能广泛应用于其他类型的癌症仍需进一步研究。
此外，免疫治疗成为肿瘤治疗的重要研究领域。
免疫治疗靶向肿瘤干细胞的策略是通过激活免疫细胞消灭这些细胞。
免疫治疗的常见策略包括使用肿瘤抗原的疫苗（如MUC-1抗原）和T细胞的转移治疗，通过激活工作的肿瘤特异性T细胞来杀死肿瘤干细胞。
肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究
肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究肿瘤细胞干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，它们在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。
然而，肿瘤细胞干性状的识别和治疗是目前肿瘤研究领域的热点问题。
本文将探讨肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究的现状。
一、肿瘤细胞干性状的识别目前，肿瘤细胞的干性状识别主要有两种方法：一种是表面标记法；另一种是功能鉴定法。
表面标记法是通过检测特定的细胞表面标记，如CD133、CD44、CD24等，来鉴定干性状；功能鉴定法则是通过判断细胞是否具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。
目前，表面标记法在识别肿瘤细胞中的干性状方面已经得到广泛应用。
比如，CD133在肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中都被证明是干性状标记物。
CD44也被广泛应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌等肿瘤的干性状识别中。
CD24则主要用于识别乳腺癌细胞中的干性状。
功能鉴定法则是通过培养肿瘤细胞，观察细胞具有的自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。
这种方法比表面标记法更加严格，可以避免由于表面标记物的低表达或变异所带来的偏差。
然而，功能鉴定法需要至少4-6周的培养时间，工作量大，并且存在着细胞质扰动的风险。
二、肿瘤细胞干性状的耐药机制肿瘤细胞干性状的耐药机制是肿瘤治疗领域的一个难点。
目前，科学家们认为，肿瘤细胞的干性状和肿瘤细胞的耐药性存在一定的关联，干性状肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性更强。
这主要与以下方面有关：1.干性状肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力更强。
一些研究表明，肿瘤细胞干性状与DNA损伤修复机制的增强有关。
拥有干性状特征的肿瘤干细胞，其DNA损伤修复或基因损失的复制等减少导致药物在其体内的作用时间缩短，不能达到临界浓度，导致化疗药物无法有效杀死肿瘤细胞。
2.干性状肿瘤细胞对药物的吸收能力更低。
肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白是细胞的主动出泵途径，可以从细胞内排出多种化疗药物，从而使肿瘤细胞获得多重耐药性。
肿瘤干细胞在肿瘤发生和治疗中的作用研究
肿瘤干细胞在肿瘤发生和治疗中的作用研究肿瘤是一种由于细胞生物学性质异常所导致的疾病，其发生机理和治疗方法一直是医学界关注的重点。
肿瘤干细胞是一种独特的细胞群体，被认为是肿瘤起源和发展的关键因素。
因此，对肿瘤干细胞在肿瘤发生和治疗中的作用进行研究具有重要意义。
一、肿瘤干细胞的特征肿瘤干细胞是一种具备自我更新和分化能力的细胞，能够分化成多个肿瘤细胞系，是肿瘤发展的原始细胞。
相比于非干细胞，肿瘤干细胞表现出更高的耐药性和更强的增殖能力，能够在较短时间内形成新的肿瘤组织。
二、肿瘤干细胞与肿瘤发生的关系许多研究表明，肿瘤干细胞是肿瘤发生和发展的关键因素。
其能够通过不同的途径获得肿瘤干细胞标记物，并在体内不断分化扩增，成为肿瘤组织的重要组成部分。
然而，肿瘤干细胞并非所有肿瘤类型都有，可能是某些细胞表达了特殊的基因，导致其表现出干细胞样的特征。
三、肿瘤干细胞与肿瘤治疗的关系肿瘤治疗的目标是消除肿瘤细胞，降低肿瘤复发的风险。
然而，传统的治疗手段（如手术、化疗、放疗）难以完全摧毁肿瘤干细胞，使肿瘤难以从根源上得到治疗。
此外，使用药物治疗时，肿瘤干细胞的耐药性往往比其他细胞更强，因此其容易存留下来并导致肿瘤复发。
四、肿瘤干细胞的治疗策略因为肿瘤干细胞具有分化和更新的能力，所以通过针对其生物特性，可以设计一些治疗策略。
其中，对肿瘤干细胞的定位和靶向治疗是一种较为有效的方法。
例如，研究人员通过基因转移技术，成功的把毒素靶向于肿瘤干细胞，在肿瘤治疗中取得了不错的效果。
通过对肿瘤干细胞的研究，还可以了解它们的生物学属性和变异性，研制新的肿瘤治疗药物，为肿瘤治疗提供更好的选择。
总之，肿瘤干细胞是肿瘤发生和治疗中一个重要的研究方向。
只有通过对其生物特性的深入了解，才能针对肿瘤干细胞，开发出更加有效的治疗策略，降低肿瘤复发风险。
期待研究人员对肿瘤干细胞进行更加深入细致的研究和探讨。
肿瘤干细胞、耐药及治疗新趋势
的治疗手段并没 有特异性地 杀伤肿瘤干 细胞 ， 疗及放 化
疗等手段一般 只消灭非肿瘤 干细胞 ， 而肿瘤 干细胞之所 以“ 幸免”主要得益于其耐药机制 。 ，
肿瘤 干 细 胞耐 药 机制 主 要 表 现 为 ： 表 达 三 磷 酸 腺 ①
发现肿瘤与干细胞有着许 多共 同特点。干细胞 的显 著特
剂 、 制肿 瘤 干 细 胞端 粒 酶 活性 、 胞 特 异性 标 志靶 向治 疗 、 疫诱 导 等 ， 抑 细 免 并取 得 了一 定 疗效 。
关键 词 肿 瘤 千 细 胞 ； 药 ： 疗 耐 治
肿 瘤 复 发及 转 移始 终 是恶 性 肿瘤 治 疗 过 程 中难 以彻 底 解决 的两 大难 题 。近 年 随 着 对 肿 瘤 研 究 越 来 越 深 入 。
行了补充 。 肿瘤干细胞理论的主要论点 ： ①肿瘤细胞存在
异 质性 ， 中具有 自我 更新 、 泛 增 殖 和 多 向分 化 能 力 的 其 广
一
小群 肿瘤 细胞 是 肿 瘤 形 成 的 起 始 细 胞 。 维 持 肿 瘤 的 并
生 长 。② 肿瘤 干 细 胞通 过 多种 耐 药 机 制 对 放 疗 及 化 疗 药 物 不敏 感 ， 肿 瘤 转 移 、 发 的 根 源 。至 此 ， 是 复 比较 完 善 的 肿 瘤干 细 胞 理论 基 本形 成 。 ２ 耐药 机 制
发现 。 瘤 干 细胞 多处 于 细胞 （ 期 。 有很 高的 端 粒 酶 活性 及 ＩＮ 复 制 修 复 能 力 ， 肿 具 ）Ａ 通过 高表 达 三 磷 酸
腺 苷 结合 盒 转运 蛋 白（ Ｃ转 运 蛋 白 ） 抗 凋 亡 基 因 而逃 避 化 疗 及放 疗 ， 终 导 致 肿 瘤 复 发 和 转移 。消 ＡＢ 和 最 灭 肿 瘤干 细 胞 已成 为 目前 研 究热 点 ． 主要 有 诱 导肿 瘤 干 细胞 进 入 细胞 增 殖 周期 、 用 ＡＢ 使 Ｃ转 运 蛋 白抑 制
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TICS内生型耐药模式－抗凋亡通路
化疗药物细胞毒作用机理之一是诱导肿瘤细胞凋亡 TICs内部抗凋亡通路的激活是产生耐药的关键步骤 TICs抗凋亡机制研究主要集中在B淋巴细胞瘤-2基因 (Bcl-2) 与核转录因子NF-kB两条凋亡通路 2 启动促细胞程序性凋亡的重要一环，BcL-2基因 Bcl-2是TICs 家族可分为抑制凋亡基因如Bel-2，bcl-x，bcl-w，Mcl-1，促进 凋亡基因如bax，bcl-XS，bad，bak NF-kB通路参与启动抗凋亡蛋白和生长因子
低氧和EMT
上皮间质转化(Epithelial mesenchymal transition ,EMT)是指上皮细胞发生形态转变，变为间 质细胞的过程。
EMT与肿瘤细胞的运动、侵袭以及TICs 特性密切相关 获得性耐药的产生源自于肿瘤自身分化状态的改变，而TICs特 性的获得则引发了EMT和耐药性同时发生 2 也有报道称相对上皮细胞样肿瘤，间质细胞样肿瘤对新辅助化 疗的敏感性更佳
TICS内生型耐药模式－ ABC转运蛋白
三磷酸腺苷结合盒转运蛋白 [adenosine triphosphate(ATP)binding cassette transporters，ABC]，是一类跨膜转运蛋白泵， 可转运内源性脂质、肽类、核苷酸、药物霉素等 2 ABC 泵可依赖 ATP分解产生的能量主动将细胞内药物泵出， 降低胞内药物的毒性作用，从而产生化疗耐药 由于ABC泵在功能和结构上的独特优势，使其在恶性肿瘤中 相对富集以抵御药物杀伤 TICs高表达ABC泵，主要包括MDR1和ABCG2 单核苷酸多 态(single nucleotide polymorphisms,SNP)
TICS外生型耐药模式
外生型耐药模式 主要是微环境与TICs之间的相互作用所产生的耐 2 药，包括低氧、 EMT以及相关生存信号通路
低氧和EMT
TICs微环境一般定位于低氧环境中，周围富含分化 的非TICs 2、间质细胞、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外 基质。这种稳定的三维巢状结构，成为保护TICs免受 药物杀伤的重要屏障
微环境生存相关通路
Notch通路在维持TICs生存和耐药方面均发挥重要作用 Notch通路营养肿瘤启动，血管侵润，上皮间质转化促 发转移生长乃至自我更新的整个过程 结肠癌中，敲除Notch1或使用抑制剂会明显提高其对顺 铂的化疗敏感性，且有效的预防耐药产生 2
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Thanks
TICS内生型耐药模式－ ABC转运蛋白
2
TICS内生型耐药模式－ TICS静默
细胞周期特异性药物 (CCSA) 包括氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟 基脲、长春新碱，它们仅对增殖周期的某一特定时相攻击，而 对G0期无明显作用 由于TICs时常处于G0期，分裂增殖活动少，因而对CCSA不 敏感。静默的TICs在受到细胞毒药物攻击后，能够快速的重新 进入细胞周期，以及更加高效的进行 DNA修复，重构损伤区域。 2 标记滞留细胞（LRCs）体现了肿瘤异质性的特点，低表达肿 瘤起始细胞标记物，却能显著降低化疗药物的敏感性 LRCs 的侵袭能力和 EMT 相关因子表达显著高于非标记的滞 留细胞（non-LRCs）
TICS内生型耐药模式－ALDH
乙醛脱氢酶 (ALDH) 的活性与多功能干细胞和祖细胞关 系密切，ALDH可能为TICs的标志物之一 ALDH作为TICs的表面标记物在肺癌、前列腺癌、肝癌、 头颈部鳞状上皮癌中得到证实 2ALDH 明 显 降 低 了 环 磷 酰 胺 的 药 物 作 用 。 在 TICs 中 ALDH能够氧化和灭活环磷酰胺的活性代谢产物，从而降低 环磷酰胺的药物敏感性 利用RNA干扰技术或抑制 ALDH 后，环磷酰胺的药物敏 感性显著增加。在胰腺癌中ALDH参与吉西他滨的获得性耐 药
微环境生存相关通路
Wnt/β-cantenin通路在维持正常干细胞和TICs中起到 关键作用 激动Wnt/β-cantenin通路后，肝TICs的自我更新能力增 强，基因敲除β-cantenin后，其自我更新能力下调 2 Wnt/β-cantenin通路作用于TICs对5-FU和阿霉 研究证实 素的耐药，神经母细胞瘤的耐药研究中，激活wnt通路会诱 发多重耐药和对阿霉素的耐药 卵巢癌肿瘤起始细胞对顺铂和紫杉醇的耐药被证实受 ABCG2的调控，基因沉默β-cantenin后，明显提高卵巢癌 肿瘤起始细胞对顺铂和紫杉醇的化疗敏感性
LOGO
肿瘤起始细胞耐药机制
多药耐药(MDR)
多药耐药 (Multidrug Resistance，MDR) 是肿瘤耐受化疗药物的 主要原因。恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、 作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。MDR是指对一种药物具有耐 药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐 药性
TICS内生型耐药模式－ ABC转运蛋白
SP 细胞因在造血干细胞行 DNA 染料 Hoechst33342 染色后经 流式分选，发现其染色偏弱而得名，染色偏弱因其位于细胞膜表 面的ABCG2将Hoechst33342泵出所致 在大鼠神经胶质瘤细胞系， SP细胞首次被证实具有类肿瘤起 2 始细胞特性 ABC家族中MDR1和ABCG2能泵出Hoechst33342染料，因而 用于鉴定SP和非SP细胞 一二代抗ABC 蛋白的临床药物如维拉帕米、氨茴环霉素，阿 霉素,紫杉醇已经研发（如ABCG2和ABCG1能泵出阿霉素） 更加特异性的三代抗ABC 蛋白的药物已经合成并处于临床试 验阶段
Pleotropic mechanisms of multidrug resistance
肿瘤起始细胞 (TICs )
肿瘤是一类多基因异常、多步骤发生、异质性演进的细胞分化异 常性疾病 恶性肿瘤由异质性亚群呈等级构成，其中含有一个或多个表达特 殊表面标记物，具有启动和重建肿瘤组织表型能力，并决定肿瘤耐药 和侵袭转移的细胞亚群-肿瘤起始细胞（tumor initiating cells, TICs） 众多研究证据表明肿瘤形成和进展的关键主要是肿瘤干细胞或称 肿瘤起始细胞 美国肿瘤研究学会对TICs下了一个共识的定义，即一群具有自我 更新能力能产生不同谱系的致肿瘤的一群细胞。肿瘤干细胞一个重要 特征就是抵制抗肿瘤治疗
TICS内生型耐药模式
内生型耐药模式 即始动于 TICs 内部的 DNA 修复 机制，高表达ABC转运泵，TICs静默、抗凋亡通 路及乙醛脱氢酶(ALDH)ห้องสมุดไป่ตู้2
TICS内生型耐药模式－DNA修复
胚胎干细胞与成体干细胞均拥有强大的基因突变修复能力， 随着成体干细胞基因修复能力的不断消耗，癌症突变风险逐渐增 加直至肿瘤发生 2 TICs和非TICs有着同等的杀伤力 射线疗法对于 TICs内设有更为发达的DNA修复机制，能够及时修复DNA受 损区域，达到自我防护 DNA修复方式包括核苷酸切除修复、碱基切除修复和错配修 复。 DNA 双链断裂通常则依赖同源性重组修复和非同源末端连 接