肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生_耐药_侵袭及转移中的作用
生命科学中YWHAZ的功能及其与肿瘤关联
生命科学中YWHAZ的功能及其与肿瘤关联YWHAZ（也称为14-3-3ζ）是一种广泛存在于细胞中的蛋白质，与许多重要的细胞功能和信号调控过程密切相关。
在生命科学中，YWHAZ的功能及其与肿瘤的关联引起了广泛的研究兴趣。
本文将探讨YWHAZ在细胞中的功能和其在肿瘤发展中的作用。
首先，YWHAZ属于14-3-3家族蛋白质的一员，这个家族由七个亚型组成（α、β、γ、δ、ζ、η和θ），它们在细胞中广泛表达，并且存在于不同的亚细胞定位。
YWHAZ在信号转导、细胞凋亡、细胞周期调控、细胞增殖、细胞运动等多个细胞过程中发挥重要的功能。
一方面，YWHAZ通过与各种蛋白质的结合，参与了多种信号转导通路。
它能够调节蛋白质的亚细胞定位，影响它们的活性和稳定性。
例如，当YWHAZ与细胞凋亡相关的蛋白结合时，它能够抑制细胞凋亡的发生，从而促进细胞的存活。
此外，YWHAZ还参与了细胞周期的调控，通过与细胞周期蛋白结合，影响细胞的进程和细胞周期的顺利进行。
另一方面，YWHAZ与肿瘤的关系备受关注。
研究表明，YWHAZ在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。
例如，一些研究发现，YWHAZ的表达水平在多种肿瘤中明显升高。
高水平的YWHAZ表达与肿瘤的侵袭、转移和预后不良相关。
此外，YWHAZ还参与了肿瘤细胞的增殖和耐药性的调控。
它可以通过调节细胞周期蛋白的活性，促进肿瘤细胞的增殖。
同时，YWHAZ的高表达还与肿瘤细胞对化疗药物的耐药性相关。
近年来，研究人员还发现了YWHAZ与肿瘤干细胞的关联。
肿瘤干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能，被认为是肿瘤起源和进展的驱动力。
研究发现，YWHAZ的表达在肿瘤干细胞中明显上调，并且其过度表达与肿瘤干细胞的增殖、耐药性和转移能力的增强相关。
因此，YWHAZ被认为是抑制肿瘤干细胞活性的一个潜在靶点，研究YWHAZ的功能机制有助于发展新的抗癌治疗策略。
关于YWHAZ与肿瘤的关联机制，研究正在不断深入。
肿瘤干细胞与肿瘤转移关系的研究新进展
有 启 动和重 建肿 瘤组 织 表型能 力 的肿
大量 的研Байду номын сангаас究试 图解决 癌组 织 内细 仅可 以通 过促 进肿 瘤 细胞 迁移 和播 散
瘤 细胞 。在 启动 肿瘤 形成 和 生长 中起 胞 的 异 质 性 及 其 影 响 转 移 性 肿 瘤 细 胞 提高 转移性 ， 同时也 通过 抑制 ｍ ｉ Ｒ 一 ２ ０ ０ 着决定 性 的作 用 ，而其 余 的大多 数肿 的选 择 的问题 。 Ｌ ｕ ｚ ｚ ｉ 等 追踪 Ｂ １ ６ Ｆ １ 家族 的成 员来 保持 干 细胞 表型 ，这 是 瘤细胞 ， 经过 短暂 的分 化 ， 最终死亡 。
常 细胞 干细胞相 比 ． 两 者 的相 同点有 ： 黑 色 素 瘤 细 胞 从 肝 门 内 注 入 小 鼠肝 脏 肿瘤播 散形成 的必要条 件 。 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 可 能 源 于 正 常 干 细 胞 ．与 正 的结局 ．发 现在第 ３天尽管 有 ８ ０ ％注 ３ ． ３ 趋化 因子 、 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 与肿 瘤转 移 至
胞 的一 小 部 分 ． 但 它 可通 过 其 自我 更 和致命 的步 骤 ，包括 以下 几个 基 本 的 移 能 力 …。 ｍ ｉ Ｒ一 ３ ０是 另 一 个 能 证 明 新 能 力 和 多 向 分 化 潜 能 维 持 肿 瘤 的 生物 学 过程 ： 癌 症 的发生 ， 上皮一 间质 ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ在 转移 性 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ中潜 在作 用 长 期 生 长 ，促 进 肿 瘤 的 转 移 。 目前 转化 （ Ｅ ＭＴ ） ， 基底 膜屏 障 的破 坏 ， 邻 近 的代表 性例 子 。在乳 腺癌 干 细胞 异种 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 与 肿 瘤 转 移 的关 系及 其 机 制 已 组织 的侵袭 ． 血管 内渗 ． 问质 上皮 转 型 移 植 中 ｍｉ Ｒ 一 ３ ０过 表 达能 降低 肺 转移 ，
肿瘤干细胞与肿瘤的发生发展关系研究
肿瘤干细胞与肿瘤的发生发展关系研究肿瘤是人类健康的一个大敌。
虽然目前科学技术不断进步，但治疗肿瘤仍然存在诸多困难。
究其原因，还是因为人们对于肿瘤发生发展的机制尚不完全明了。
近年来，肿瘤干细胞作为研究的热点之一，引起了广泛的关注。
一、肿瘤干细胞概述肿瘤干细胞（cancer stem cell）是在肿瘤组织中具有自我更新和分化能力的细胞。
通过多次分裂，肿瘤干细胞可以产生许多非干细胞，形成肿瘤组织。
与常规治疗方式相比，肿瘤干细胞具有更高的耐药性和更强的转移能力，是肿瘤治疗中的一个难题。
二、肿瘤干细胞的发现史肿瘤干细胞的发现是一个漫长的过程。
早在1906年，John Beard 博士提出了“肿瘤胃蛋白酶假说”。
他认为肿瘤是由于胃蛋白酶的缺失导致的，因此可以通过补充食欲和酵素来治疗肿瘤。
后来，人们在血液、肝癌、结肠癌等多种肿瘤中发现了肿瘤干细胞，证实了肿瘤干细胞的存在。
三、肿瘤干细胞的性质肿瘤干细胞与普通细胞在许多方面都有所不同。
首先，肿瘤干细胞具有高度的自我更新和分化能力，这使得它们能够不断地分裂并形成新的肿瘤组织。
其次，肿瘤干细胞对化疗和放疗更加耐受，能够幸存下来并重建肿瘤。
最后，肿瘤干细胞具有强大的转移能力，能够从肿瘤位点转移到远处的器官，导致肿瘤复发和转移。
四、肿瘤干细胞与肿瘤的发生发展关系肿瘤干细胞是肿瘤发生发展的关键点之一。
在肿瘤形成的早期，肿瘤干细胞可能因各种内外因素发生突变，变异成癌干细胞，以后形成旁支或恶化为癌细胞，最终形成肿瘤组织。
与此同时，肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发过程中也起着至关重要的作用。
肿瘤干细胞可以分泌一系列的生长因子和信号分子，调控肿瘤组织的生长和转移、调节肿瘤细胞的命运，以适应微环境的变化和持续不断地生长。
因此，肿瘤干细胞既是肿瘤产生的重要因素，也是肿瘤治疗中需要优先考虑的对象。
五、肿瘤干细胞的治疗肿瘤干细胞的治疗是当前肿瘤领域的前沿热点。
为了治疗肿瘤，目前主要采用的方法包括手术、放疗和化疗。
KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展
KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展刘秀文1，2，曹锟1，刘新光11 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞523808；2 广东医科大学基础医学院摘要：恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。
深入研究恶性肿瘤的发病机制对其早期诊断和治疗以及预后改善至关重要。
KRAB相关蛋白1（KAP1）是一个多功能蛋白质，能够参与基因转录抑制、DNA损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等。
越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展，同时在肿瘤治疗耐药和免疫治疗中发挥一定作用。
但目前KAP1促进恶性肿瘤发生、发展的机制尚不完全清楚，仍需进一步研究。
关键词：恶性肿瘤；KRAB相关蛋白1；恶性生物学行为；耐药性；免疫治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.026中图分类号：R730 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）25-0099-04恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。
早发现、早诊断、早治疗能够有效延长恶性肿瘤患者生存时间，改善生存质量。
因此，寻找有效的生物标志物成为恶性肿瘤早期诊断和靶向治疗的关键。
KRAB相关蛋白1（KAP1）又称三重基序蛋白28、转录中介因子1β，最早于1996年由费雷德曼团队采用亲和层析法分离得到［1］。
KAP1属于TRIM蛋白家族的重要成员，能够参与基因转录抑制、DNA 损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等［2］。
越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展。
本文结合文献就KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展作一综述。
1 KAP1的分子结构及其生物学功能人类KAP1的编码基因定位于染色体19q13.43，全长6 254个碱基，包含17个外显子。
肿瘤干细胞的名词解释
肿瘤干细胞1. 引言肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞，它们在肿瘤的发生、发展和耐药性中起着重要的作用。
与普通肿瘤细胞不同，肿瘤干细胞具有类似于正常干细胞的特性，包括自我更新、多向分化和能够形成肿瘤的能力。
研究肿瘤干细胞有助于深入了解肿瘤的发生机制，寻找新的治疗策略，并提高肿瘤治疗的效果。
2. 肿瘤干细胞的特性2.1 自我更新能力肿瘤干细胞具有自我更新能力，可以不断地分裂并产生新的肿瘤干细胞。
这种能力使得肿瘤干细胞能够在肿瘤中长期存在，并维持肿瘤的生长和扩散。
2.2 多向分化能力肿瘤干细胞具有多向分化能力，可以分化为不同类型的肿瘤细胞。
这种能力使得肿瘤干细胞可以在肿瘤中产生各种不同的细胞类型，包括肿瘤细胞、血管内皮细胞等，从而促进肿瘤的发展和进展。
2.3 肿瘤形成能力肿瘤干细胞具有形成肿瘤的能力，它们可以通过自我更新和多向分化的过程，不断地产生新的肿瘤细胞，从而导致肿瘤的形成和生长。
3. 肿瘤干细胞的发现与鉴定3.1 肿瘤干细胞的发现肿瘤干细胞最早是在血液系统肿瘤中被发现的。
1994年，美国科学家John Dick等人首次从急性髓系白血病患者的骨髓中分离出一种能够长期自我更新和形成肿瘤的细胞，被认为是肿瘤干细胞的候选细胞。
随后，肿瘤干细胞也被在其他类型的肿瘤中发现，如乳腺癌、肺癌、脑瘤等。
3.2 肿瘤干细胞的鉴定肿瘤干细胞的鉴定主要依靠其特殊的表面标记物。
常用的肿瘤干细胞标记物包括CD133、CD44、CD24等。
通过使用这些标记物，可以将肿瘤细胞分为肿瘤干细胞和非干细胞，从而对肿瘤干细胞进行研究和分析。
4. 肿瘤干细胞与肿瘤发展的关系4.1 肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞的起源目前尚不完全清楚，有几种可能的机制。
一种观点认为，肿瘤干细胞可能来源于正常组织中的干细胞，它们经过一系列的突变和异常分化，最终形成肿瘤干细胞。
另一种观点认为，肿瘤干细胞可能是普通肿瘤细胞通过某种机制获得了干细胞的特性，例如通过突变或表观遗传修饰等。
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用恶性肿瘤的侵袭与转移机制研究越来越受到大家关注，肿瘤干细胞是被认为使肿瘤的转移复发以及耐药的根源。
现在有许多的研究显示Hedgehog信号的通路在肿瘤的侵袭和转移等生物学行为中发挥重要作用，而且在很多不同的肿瘤干细胞的特征维持方面具有一定的重要作用。
因此，本文通过对Hedgehog在维持肿瘤细胞包括肿瘤干细胞的生物学特征所具有的一些作用进行了综述，期望为临床研究提供一条思路。
标签：Hedgehog信号通路；恶性肿瘤；调控随着近几年来新型的化疗药物以及生物分子的学不断发展，恶性肿瘤在临床的诊治也有了一定发展，但恶性肿瘤患者预后效果仍不理想。
关于恶性肿瘤信号通路的调控机制的研究成为目前研究的热点。
1 Hedgehog的基因Hedgehog的基因（Hh）就是一种具有分节极性的基因，该基因突变的果蝇的胚胎呈现出受惊的刺猬般多毛的团状。
根据分子量不同Hedgehog可分为80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。
不同的Hedgehog蛋白可与配体结合，从而发挥生物学特性[2]。
在人类，该通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli为主线。
通路起始于细胞自分泌或旁分泌的多肽（即配体），包括Sonic（Shh），Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三种。
这三种配体都有相同的受体。
在SHH缺失的情况下，Ptch1与下游的Smo结合，抑制其活性。
当SHH配体与Ptch1受体结合之后，Ptch1解除对Smo的抑制，Smo活化，并将信号传递到核转录因子Gli1，启动下游基因转录。
肿瘤细胞系克隆型很强，其有CD138-与CD19+的表面标志[3]。
Hedgehog 信号通路调节脑胶质瘤的干细胞（CD133+）自我更新与干细胞性基因的表达[4]，胶质瘤的干细胞所表达出来的内源性的干细胞标记的分子就是CD133+。
Hh通路不仅能够对内源性的脑干细胞具有增殖起调节的作用，同时对胶质瘤的干细胞也具有调节的作用。
肿瘤干细胞研究进展
肿瘤干细胞研究进展
潘有礼;赵成建;赵玉伟
【期刊名称】《中国医药生物技术》
【年(卷),期】2018(013)004
【摘要】肿瘤是目前严重威胁人类生命健康的重大疾病之一[1]。
近年来,随着生物科技的进步以及肿瘤生物学的发展,肿瘤的临床治疗取得了显著的进步,但是绝大多
数恶性肿瘤仍然无法从根本上消除,其中转移和复发是当前肿瘤治疗的最主要挑战。
肿瘤干细胞是近年来肿瘤理论研究的热点之一,它被认为是肿瘤组织内真正驱动肿
瘤发生和发展的“动力”,同时也是肿瘤复发和转移的根源。
肿瘤干细胞可以很好
地解释肿瘤细胞的异质性,由于肿瘤组织中存在肿瘤干细胞群体,而其具有很强的自
我更新和分化能力,因而在维持肿瘤的恶性增殖、侵袭、耐药、转移、复发等方面
起着决定性的作用。
【总页数】5页(P344-348)
【作者】潘有礼;赵成建;赵玉伟
【作者单位】610213 成都,国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心;610041 成都,四川大学华西校区生物治疗国家重点实验室;610041 成都市血液中心
【正文语种】中文
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肿瘤干细胞的起源及其在肿瘤发生中的作用
肿瘤干细胞的起源及其在肿瘤发生中的作用肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类能够自我更新并且具有多向分化潜能的细胞，其在肿瘤的起源、生长和转移中起到关键作用。
本文将重点探讨肿瘤干细胞的起源，以及它们在肿瘤发生中的作用。
肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞的概念最早由美国的生物学家Dick等提出，他们发现在急性髓系白血病中存在一类具有干细胞特性的细胞，称为髓母细胞（Leukemic Stem Cells，LSCs）。
随后的研究发现，类似的肿瘤干细胞也存在于其他多种肿瘤中，如乳腺癌、结直肠癌等。
肿瘤干细胞的起源尚不完全清楚，但目前有两种主要假说：突变假说和癌瘤起源假说。
突变假说认为肿瘤干细胞是由正常干细胞或早期祖细胞在发生突变后形成的。
这些突变可能是遗传突变、表观遗传突变或环境因素引起的。
突变导致了细胞的增殖能力的增强，以及对正常细胞增殖和存活控制机制的丧失。
癌瘤起源假说认为肿瘤干细胞是由成体细胞在癌瘤微环境中重新获得干细胞特性而形成的。
癌瘤微环境包括肿瘤相关细胞、细胞外基质和多种信号分子。
这种假说认为，正常细胞在受到外界刺激后，经历一系列的转录因子调控和表观遗传改变，从而失去分化状态，重新获得多向分化潜能，形成肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞在肿瘤发生中的作用肿瘤干细胞在肿瘤发生中起到了重要的作用，主要表现在以下几个方面：1. 抗肿瘤药物耐药性：肿瘤干细胞具有较高的耐药性，这是由于它们具有增殖能力高、细胞周期长、表达多种药物外排泵等特点。
这使得传统化疗药物难以完全清除肿瘤干细胞，导致肿瘤复发和转移。
2. 肿瘤增殖和侵袭能力：肿瘤干细胞具有高度增殖和侵袭能力，能够维持肿瘤的生长和扩散。
它们能够通过自我更新和分化为多种细胞类型，不断供应生长所需的细胞。
3. 肿瘤干细胞与肿瘤微环境的相互作用：肿瘤干细胞与其周围的肿瘤微环境之间存在密切的相互作用关系。
肿瘤微环境能够提供生长因子、细胞外基质和多种信号分子，促使肿瘤干细胞的增殖和分化。
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ABC 转运蛋白是 1 类跨膜蛋白，利用 ATP 分解时产生的能 量可将胞内的肽类、脂类、核苷酸、药物等转运至胞外。肿瘤干 细胞高表达 ABC 转运蛋白，可将化疗药转运至细胞外，降低细 胞内药物浓度，减轻药物对细胞损伤。如： 肿瘤干细胞可将核染 料 hoechst33342 排出胞外，据此可作为分选肿瘤干细胞的方法 之一，即侧群（ SP） 细胞分选法。而在体外和体内实验研究中， 抑制 ABC 转运蛋白的表达或敲除 ABCG2 基因均可增强肿瘤干 细胞对化疗药的敏感性［12］。 2． 2 肿瘤干细胞多处于静息状态
3 肿瘤干细胞是恶性肿瘤侵袭和转移的关键因素
侵袭与转移是恶性肿瘤的重要生物学特性，也是最终导致 患者死亡的主要原因。在肿瘤组织中，肿瘤干细胞体现出较强 的侵袭和转移能力，是恶性肿瘤侵袭和转移的关键因素。肿瘤 的侵袭与转移涉及细胞黏附、细胞迁移、血管生成以及肿瘤微环 境等多个环节和因素，肿瘤干细胞在此诸多环节中均体现出其 优势。 3． 1 肿瘤干细胞侵袭和转移能力较强
肿瘤组织中具有异质性的不同细胞的成瘤能力不同，肿瘤 干细胞在肿瘤组织中的含量虽少，但是成瘤能力却极强，这一点 已经在体外无血清成球培养实验以及体内裸鼠接种成瘤实验中 得到反复验证［3-4］。有研究指出，500 ～ 1 000 个肿瘤干细胞即可 成瘤［8］。
2 肿瘤干细胞是肿瘤耐药的重要原因
肿瘤耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，也是导致肿瘤复发 的关键。传统肿瘤学理论认为，肿瘤组织中的具有异质性的肿 瘤细胞均具有无限增殖的能力。因而，传统的化疗针对的是肿 瘤组织中的所有肿瘤细胞的杀伤。尽管化疗新药不断产生，化 疗方案不断改进，当前肿瘤化疗的意义仍然停留在减少肿瘤细 胞数量、缩小肿瘤体积上。合理的解决肿瘤耐药的问题是提高 临床肿瘤化疗疗效的关键。在肿瘤组织的细胞群体中，少量存 在的肿瘤干细胞在肿瘤耐药方面发挥着重要的作用。耐药性的 产生与肿瘤干细胞的生物学特性密切相关。Hu 等［9］从原发性 人异种移植模型中建立 PAXC-002 和 PAXC-003 两个结肠癌细 胞株，发现与 PAXC-003 相比，PAXC-002 细胞株对吉西他滨具 有明显抗药性，而 PAXC-002 的克隆形成能力及 CD133 的表达 量亦较高。提示具有吉西他滨抗性的 PAXC-002 细胞具有干细 胞特点。Mare 等［10］发现用紫杉醇预处理过的乳腺癌 MCF-7 细 胞形成细胞球的能力增强，说明紫杉醇对乳腺癌干细胞有一定 的富集作用［11］，这样的结果同肿瘤干细胞具有化疗药耐用性的 结论相符合。目前，化疗药即细胞毒性药物的作用机理包括干
2． 5 其他机制 除上述耐药机制外，肿瘤干细胞耐药还与其高表达某些蛋
白分子相关。Croker 等［18］发现乳腺癌 CD44 + 细胞对放疗和化 疗的耐受性与其高表达乙醛脱氢酶（ ALDH） 有关，当 ALDH 被 全反式维甲酸（ ATＲA） 或十二烷基三乙基溴化铵（ DEAB） 阻断 后，CD44 + 细胞对化疗和放疗的敏感性增强。Wang 等［19］ 研究 发现，CD44 + CD24-/low MCF-7 细胞体现出较强的成球能力，而其 信号转导因子 STAT3 的表达量亦较未经分选的 MCF-7 细胞高， CD44 + CD24-/low 在他莫昔芬抵抗（ TAM-Ｒ） 细胞中的含量较高， 且对阿霉素的敏感性较未经分选的 MCF-7 细胞低。当 STAT-Ｒ 基因被敲出后，其对他莫昔芬的敏感性增强。这说明 STAT-3 在 乳腺癌干细胞对他莫昔芬的耐药方面起着关键作用。
化疗药物主要针对增殖旺盛的细胞，其主要作用机制是通 过与 DNA 或其前体相互作用，抑制 DNA、ＲNA 的合成，或通过 插入烷基化，或通过酶抑制机制对细胞的必须核酸产生不可逆 转的损伤。此外，化疗药物的细胞毒作用还包括对胞膜、微管等 结构的损坏。肿瘤干细胞多处于 G0 期，不合成 DNA 或进行细 胞分裂，当受到胞外信号刺激时才进入细胞周期，因而能够逃避 化疗药物的杀伤而得以存活。化疗后，一旦受到周围环境中相 关因子的激活即进入细胞分裂周期而最终引起肿瘤的复发。 2． 3 肿瘤干细胞有较强的损伤修复能力
与普通肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞体现出了更强的侵袭和 转移能力。杨东等［20］采用干细胞培养基成球培养法筛选结肠 癌 HCT116 + / + 细胞，并将其接种于预先铺有 Matrigel 胶的 96 孔 板以检测其黏附能力，并利用 transwell 小室侵袭实验检测其侵 袭能力，发现与亲代细胞相比，HCT116 + / + 干细胞的的黏附能力 及侵袭力均强于亲代细胞。Colombel 等［21］通过对 62 例前列腺 癌患者进行研究发现，干细胞相关表面标志肝细胞生长因子受 体（ c-met） 、整合素 α-2、整合素 α-6 的表达与骨转移呈正相关， 提示肿瘤干细胞有较强的侵袭能力。Xiang 等［22］发现转录因子 SOX2 在小鼠 D121 肺癌细胞中高表达，而当 SOX2 被敲除后， D121 肺癌侧群（ SP） 细胞的迁移及转移能力下降，而凋亡水平 上调。提示 SOX2 对于保持 D121 侧群细胞的干性非常重要。 3． 2 上皮间叶转化与肿瘤干细胞
肿瘤干细胞是指在肿瘤组织中具有自我更新能力，并且能 够产生该肿瘤一系列异质性肿瘤细胞的细胞亚群［1］。1994 年 Lapidot 等［2］指出 CD34 + / CD38-细胞是人急性髓性白血病干细 胞，这是人类恶性肿瘤干细胞的首次报道。Bunnet 等［3］于 1997 年首次分离得到表型为 CD34 + / CD38-的人白血病肿瘤干细胞。 2003 年 Hajj 等［4］首次分离出了表型为 CD44 + / CD24-的乳腺癌 干细胞，首次证实了实体瘤中肿瘤干细胞的存在。目前为止，研 究者已经从几乎所有的实体瘤细胞群体中分离得到了肿瘤干细 胞。肿瘤干细胞具有自我更新、多向分化及无限增殖的生物学 特性，同时又体现出对化疗药的抗药性、极强的成瘤性及较强的 侵袭和转移能力。因而，肿瘤干细胞概念的提出及其相关分子 机制的深入研究为肿瘤的发生、复发、侵袭和转移提供了更为合 理的解释，也为肿瘤的治疗带来了崭新的思路。
实用癌症杂志 2015 年 4 月第 30 卷第 4 期 The Practical Journal of Cancer，April 2015，Vol 30，No． 4
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肿 瘤 干 细 胞 在 恶 性 肿 瘤 发 生 、耐 药 、侵 袭 及 转 移 中 的 作 用
杨 栋综述 张培彤审校
关键词： 肿瘤干细胞； 肿瘤发生； 耐药； 转移 DOI： 10． 3969 / j． issn． 1001-5930． 2015． 04． 050 中图分类号： Ｒ733． 4 文献标识码： B 文章编号： 1001-5930（ 2015） 04-0629-04
肿瘤干细胞处于特殊的低氧龛环境（ stem cell niche） 中，其 周围是由分化的肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮祖细胞、细胞外基 质、细胞因子等构成的微环境。三维的龛结构及发育良好的细 胞外基质，可以起到屏障作用保护肿瘤干细胞，使其接触到化疗 药的几率降低。Hasan 等［17］ 研究发现长时间应用曲伐单抗治 疗乳腺癌可以一定程度上富集乳腺癌干细胞，并发现乳腺癌干 细胞所分泌的 IL-6 是其亲代细胞的 100 倍，而 IL-6 激活的炎症 环是 HEＲ2 + 细胞抵抗曲伐单抗的关键，提示肿瘤微环境中的细 胞因子对于其抗药性亦有重要作用。
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实用癌症杂志 2015 年 4 月第 30 卷第 4 期 The Practical Journal of Cancer，April 2015，Vol 30，No． 4
扰细ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ周期、抑制核酸的形成、破坏 DNA 的结构、抑制蛋白质合 成、诱导凋亡等。肿瘤干细胞对细胞毒性药物具有耐药性的原 因主要有以下几点。 2． 1 高表达三磷酸腺苷结合（ ATP-binding cassette，ABC） 转运 蛋白
1 肿瘤干细胞是恶性肿瘤发生的初始细胞
1． 1 恶变细胞可能来自于成体干细胞 Clarke 等［1］认为恶性肿瘤具有侵润生长、局部复发和远处
转移等特点，这与干细胞的生物学特征相似，因而猜测肿瘤细胞 可能来源于正常组织干细胞。肿瘤发生学说认为，细胞癌变源 自基因突变，受体内外环境中各种致癌因素的影响，基因突变在 体细胞分裂增殖过程中经常发生，但并非所有产生基因突变的 体细胞都会发生癌变，只有当基因突变积累到一定程度才可能 引起细胞恶性转化。一般认为，正常组织细胞转变为肿瘤细胞 需要经过 4 ～ 7 次基因突变的积累。已经分化成熟的体细胞寿 命有限，当分裂到一定次数后会不可避免的走向凋亡，因而基因 突变往往在尚未积累到足以引发癌变时就已经随细胞凋亡而消 失。不同的是，干细胞多处于细胞周期的 G0 期，呈静息状态，存 活时间较长，且具有无限增殖能力，因而基因突变容易在成体干 细胞中得到有效累积而最终发生癌变。此外，干细胞的分裂方 式为不对称分裂，细胞内的细胞器、胞浆、重要蛋白、mＲNA 等被 不对称的分到两个子代细胞中，其中一个子代细胞维持干细胞 特性，另外一个则成为具有某定向分化能力的祖细胞。在此分 裂过程中，细胞要受到诸如 mira、pins、brat、pros 等多个基因的调 控，若基因调控发生异常，容易导致干细胞的极性出现异常而转
在应对细胞损伤的过程中，肿瘤干细胞体现出较强的损伤 修复能力。Shiotani 等［13］研究发现，当肿瘤干细胞受到不同原 因引起的损伤后，会启动 p53、ATM-Chk2、ATＲ-Chk1DNA 等损伤 应答通道，从而引发细胞 G1 、S 和 G2 期的阻滞，使得受损伤细 胞有充足的时间和机会来完成自我修复。与普通肿瘤细胞相 比，肿瘤干细胞内与 DNA 损伤修复相关的核酸内切酶、DNA 聚 合酶、DNA 连接酶等酶的合成量增加、活性也会增强［14］。MGMT（ 06-methyl guanine-DNA methyltrans-ferase） 蛋白可恢复 6-氧 烷基鸟嘌呤碱基结构的完整性，对基因损伤具有修复作用。陈 宝敏等［15］在人胶质瘤干细胞中找到了 MGMT 基因，并发现此 基因在普通的胶质瘤细胞中不表达，在干细胞中呈轻度增高表 达。Johannessen 等［16］研究发现神经胶质瘤中 CD133 + 的 SP 细 胞中，MGMT 的表达较 CD133-的细胞高出 30 多倍，导致对替莫 唑胺的耐药性增强。 2． 4 肿瘤干细胞所处的微环境有助于逃避药物杀伤