亮菌甲素
齐二药亮菌甲素案件
齐二药亮菌甲素案件2006年5月1日上午，在中山大学附属第三医院感染科，发现数名病人出现无尿症状。
正常情况下，人体每天的尿量超过2000毫升，少于400毫升临床成为‚少尿‛，少于50毫升则称为‚无尿‛，无尿是肾功能衰竭的表现，大量毒素不能通过尿液排出体外，对病人生命构成严重威胁。
经调查这些人的尿量从正常到无尿的发展过程只有一两天。
反映肾功能的的指标尿素氮和肌酐都高于正常好几倍。
药物是导致急性肾功能衰竭的一种常见原因。
邓子德教授研究了所有病历的医嘱，发现这些肝病患者100%使用过一种护肝药物——亮菌甲素，而其他的药物没有共同使用的现象。
‚‘亮菌甲素’在感染科已经使用了好几年，一直没有问题的。
‛邓子德百思不得其解，吩咐护士拿一份‚亮菌甲素‛的包装来看，发现不是以前的包装。
护士告诉他，以前用的是云南大理的‚亮菌甲素‛，最近刚换成齐齐哈尔的同一药品。
事态严重，中山三院迅速会诊并报道到上级主管部门。
经调查，一吨有毒的工业原料二甘醇从江苏泰兴流出，由齐二药采购员大意买入，并由化验室出具合格证明后成为药用辅料，直至毒药流通市场。
卖药原料的人叫王桂平，其与齐二药发生了两笔交易，第一笔为工业丙二醇，第二批为低廉的甘二醇。
丙二醇是一种药用溶剂，无色粘稠，易燃低毒。
工业丙二醇与医药级的差别在于，后者比前者的纯度更高。
以2006年进口产品计，两者每吨差价达4000元左右。
二甘醇与丙二醇的物理性质相似，区别在于，二甘醇为工业用溶剂，有很强的毒性。
王桂平两次出售产品的价格均为14500元/吨。
若以此为标准，仅售给齐二药的一吨二甘醇，王即获利几千元。
来自当地药监部门的检查显示，齐二药有五种产品均使用了这两批二甘醇。
事后证实，齐二药未按国家规定，对药品从原料加工到成品的每个环节都进行检验，而且化验室11名职工无一人会进行图谱分析。
广东省中山三院感染科主任高志良透露，作为工业溶剂的‚二甘醇‛对人体的致死量为0.014~0.017毫克/公斤，60公斤的人仅需10毫克即可致死。
注射用亮菌甲素配制工艺验证
药物研究Every one is well 《人人健康》·155·2015年21期亮菌甲素，学名假密环菌甲素（ArmillarisinumA ），是一种新的香豆类化合物，是从亮菌中提取的有效成分之一，亦可人工合成。
为黄色或微带橙黄色长方形板状结晶或结晶性粉末，无臭。
在水中几乎不溶，在乙醇或甲醇中极微溶解。
亮菌甲素的分子式为C12H10O5，化学名为3-乙酰基-5-羟甲基-7-羟基香豆素。
分子量为234，熔点245℃。
其作用机理：能促进胆汁分泌，松弛胆管末端括约肌，也能降低十二指肠的紧张度，从而对胆道系统压力起了很好的调节作用，使胆汁顺利进入十二指肠。
由于胆汁流量增加，有可能将小结石、细菌及其代谢物、炎性渗出物等冲洗出胆道，从而有减轻或消除疼痛和炎症的作用。
此外，亮菌甲素也用于治疗其他肝胆疾病。
对病毒性肝炎的治疗，目前在临床上有很多药物，但没有一种特效用药，亮菌甲素能促进胆汁的分泌和排泄，从而达到消退黄疸和护肝的目的。
亮菌甲素的人工合成方式，通常都是由“3，5二羟基苯甲酸”为底物，经过反应生成“3，5二羟基苯甲醇”，再与“乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯”缩合而成。
1.验证条件（1）人员：试验前对验证相关人员进行培训，岗位职责明确；（2）厂房设施：各区域洁净级别均符合规定；（3）纯化水、注射用水、纯蒸汽系统：系统验证结果均符合规定；（4）计量器具：已校验且在有效期内；（5）SOP ：有生效版本；生产用主要设备：（PLS-500L ）配液罐。
2.配液工艺验证2.1 洁净级别、生产设备及操作功能间本工序生产的洁净级别为C 级。
主要生产设备：配液系统型号：PLS-500L 。
主要操作功能间：复核间、调碳间、500L 配液间、500L 配液接受间、检验间。
2.2 配液过程（1）操作人员检查操作功能间的清场状态，确认在清场有效期内，配液系统在清洗灭菌的使用有效期内。
（2）操作人员领取已经完成备料工作的原辅料，在复核间核对品名、批号、数量等信息是否与《生产指令单》一致。
注射剂案例齐二药亮菌甲素事件
二、经营
涉案的两家药品经营企业广东医保与 广州金蘅源医药贸易有限公司均为药品批 发企业，涉案假药是其首营品种，而未对 涉案假药进行内在质量检验。
我国《药品管理法》第16条明确 要求药品经营企业必须按照国务院药 品监督管理部门制定的《药品经营质 量管理规范》经营药品，而《药品经 营质量管理规范》明确规定了药品批 发企业应对属于首营品种的药品进行 内在质量的检验。《药品经营质量管 理规范实施细则》第33条更是明确规 定：“药品批发企业应对首营品种进 行内在质量检验。”
齐二药亮菌甲素事件
“齐二药”假药案
2006年4月24日起，中山大学附属第三 医院有患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的 亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭临床症状。
事件中共有65名患 者使用了该批号亮菌 甲素注射液，导致13 名患者死亡，另有2名 患者受到严重伤害。
广东省药品检验 所紧急检验查明， 该批号亮菌甲素注 射液中含有毒有害 物质二甘醇。经卫 生部、国家食品药 品监督管理局组织 医学专家论证，二 甘醇是导致事件中 患者急性肾功能衰 竭的元凶。
经食品药品监管部门、公安 部门联合查明，齐二药厂原辅料 采购、质量检验工序管理不善， 相关主管人员和相关工序责任人 违反有关药品采购及质量检验的 管理规定，购进了以二甘醇冒充 的丙二醇并用于生产亮菌甲素注 射液，最终导致严重后果。
案例分析
如此草菅人命的假药，何以能够 堂而皇之地从生产企业最终进入医院? 在药品生产流通采购的各个环节，监 管部门有关人员是否真正尽到了责任， 居然让“丙二醇”能堂而皇之地进入 生产线，制成“毒药”送入市场，成 为致人死命的杀手？
一、生产
1、齐哈尔第二制药厂购入和 使用假冒的丙二醇作为涉案 药品的辅料；
违反了《药品管理法》 第九条规定，药品生产企业 必须按照国务院药品监督管 理部门依据本法制定的《药 品生产质量管理规范》组织 生产。
亮菌甲素
抗菌作用
亮菌所含假蜜环菌A和B，对革兰阳性菌和 真菌有抗菌作用。
其他作用
亮菌甲素（假蜜环菌素A）可促进实验动物 胆汁分泌；并对麻醉犬有降压作用。以小 鼠脾细胞培养用MTT法测定结果表明ATHW和AT-AL有促进有丝分裂作用。亮菌甲 素组无论是溶血空斑的数目或E-玫瑰花结 试验的阳性百分率均高于对照组，具有轻 度提高小鼠免疫功能的作用。麻醉犬静注 亮菌甲素溶液5mg/kg，对总胆管十二指肠 联接处的括约肌有明显的松弛作用，剂量 增大，作用更强。
药理作用
1.抗肿瘤作用 2.对辐射防护和升白作用 3.抗菌作用 4.其他作用
抗肿瘤作用
由亮菌菌丝用热水抽提、醇沉、去蛋白、透析得到的白色 粉末ATM3，对动物半体内抑瘤率为81%，体内抑瘤率对 小鼠肉瘤S180为26.6%，对小鼠艾氏腹水癌（HAC）为 37.7%。 从子实体中分离得到两种多糖：AT-HW（热水提取物）和 AT一AL（碱性提取物)分别以每只300μg/天腹腔注射，连 续5天，对小鼠移植性肉瘤S180有抑制作用，小鼠碳廓清 试验，AT-HW10mg/kg腹腔注射，可显著提高网状内皮系 统功能， AT-HW每只300μg/天和AT-AL每只300μg/天， 100μg/天腹腔注射，连续3天，可显著提高小鼠腹腔渗出 细胞，这两种多糖在小鼠体内以增强巨噬细胞的吞噬功能， 主要是通过提高酸性磷酸酶活性，显著提高葡萄糖消耗及 可轻微增加巨噬细胞产生的超氧化阴离子（SOA）所致。
亮菌甲素氯化钠注射 液
假蜜环菌甲素
亮菌甲素氯化钠注射液
【批准文号】国药准字H20041944 【中文名称】亮菌甲素氯化钠注射液 【产品英文名称】Armillarisin A and Sodium Chloride Injection 【产品规格】
齐二药亮菌甲素事件
[摘要] 笔者通过以齐二药亮菌甲事件作为切入点，对我国药品生产企业，药品批发企业，药品审批制度，药品监督管理体系，进行了深入解了解和调查后,总结了我国药品生产质量管理的现状和问题,并对如何完善我国药品生产质量管理体系提出了建议。
[关键词]亮菌甲事件;药事管理;现状;对策前言药品作为特殊商品,其质量优劣不仅仅直接影响到患者的安危,而且在一定程度上也影响着医药生产企业的生存和发展。
随着医药卫生领域改革的不断深入与医疗体制的变化,药事管理的内涵也发生了很大的变化,药品生产企业从传统的单纯保障药品生产供应向药学科学技术研发管理转变,在转型过程中,由于医药生产企业人员素质、理念、管理等方面的影响,药事管理还存在着不少的缺陷。
我国药品生产企业的总体状况是：企业数目多，生产规模较小，人员素质较低，产品品种趋于老化，产品结构不够合理，生产设施一般，生产能力利用率低，创新能力弱，经济效益持续下滑，企业亏损面居高不下；大部分生产企业科技含量低、管理水平低，低水平重复建设和生产问题较为严重。
笔者通过进一步对我国药品生产企业、药品批发企业、药品审批制度、药品监督管理体系存在现状进行了分析,并就如何提升药事管理工作的价值进行探讨与思考,现报道如下:齐二药亮菌甲素事件一、事故简介2006年4月24日起，中山大学附属第三医院有患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭临床症状，事件中共有65名患者使用了该批号亮菌甲素注射液，导致13名患者死亡，另有2名患者受到严重伤害。
广东省药品检验所紧急检验查明，该批号亮菌甲素注射液中含有毒有害物质二甘醇。
经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。
经食品药品监管部门、公安部门联合查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和相关工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，最终导致严重后果。
亮菌甲素对慢性乙肝肝内胆汁淤积的治疗作用
２６ ８
安徽 医学
２０ ０ ８年 第 ２ ９卷 第 ３期
亮 菌 甲素 对 慢 性 乙肝 肝 内胆 汁 淤 积 的 治 疗 作 用
张 照如
『 摘
朱 立雨 陈
红
将
要 ］ 目的 应用亮菌 甲素联合甘草酸二铵治疗慢性 乙型 肝炎合并肝 内胆汁淤积 ， 以评价其疗 效。方法
［ ｂｔａｔ Ｏｂｅｔ ｅ ｖｌ ｔ ｔｅｅｉ ｃ ｒ ｉａｉｎＡ Ｄａ ｍ ｎｕ ｌ ｙ ｈｚ ａ ｅｔ ｎ ｆ ｈｏｉ ｈｐｔｉ Ａ ｓ ｃ］ ｒ ｊｃｉ Ｅ ａ ａｅ ｈ ｆｃ ｙｏ Ａ ｍｌ ｒｉ ｉｍ ｏ ｉ Ｇ ｙ ｒ ｉ ｎｔ ｔ ａ ｖ ｕ ｆａ ｆ ｌｓ ｍ ｃ ｒ ｉ ｅ ｒ ｍｅｔ ｒｎｃ ｅ ａｔ ｏｃ ｉｓ
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注射用亮菌甲素细菌内毒素检查法研究
注 射 用 亮 菌 甲 素，批 号：１７０４０３２，１７０６０１２， １７０７０３３，规格：５ｍｇ，厂家：南京长澳制药有限公司。 １５ 仪器设备
ＥＴ９６型内毒 素 凝 胶 法 测 定 仪 （天 津 市 天 大 天 发科技有限公司）；ＺＨ２自动漩涡混合定 根据 《中国药典》２０１５年版规定，细菌内毒素
ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｎｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｔｅｓｔｏｆＡｒｍｉｌｌａｒｉｓｉｎ ＡｎａｔｒｉｃｏｍｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ
ＬＩＵＹａｎｇ，ＷＡＮＧＹａｏ，ＷＡＮＧＹｕｘｉｎ，ＺＯＮＧＷｅｉｆｅｎｇ
（ＪｉａｎｇｓｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００１９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓｔｅｓｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＡｒｍｉｌｌａｒｉｓｉｎＡｎａｔｒｉｃｏｍｅｆｏｒＩｎｊｅｃ ｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄｓ：ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｔｅｓｔｉｎＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０１５ＶｏｌＩＶｇｅｎｅｒａｌｎｏｔｉｃｅ１１４３， ｔｈｅｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｔｅｓｔａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｔｅｓｔｏｆ３ｂａｔｃｈｅｓｏｆＡｒｍｉｌｌａｒｉｓｉｎＡｎａｔｒｉｃｏｍｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎｗｅｒｅｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔｗｉｔｈｔａｃｈｙｐｌｅｕｓａｍｅｂｏｃｙｔｅｌｙｓａｔｅｓ（ＴＡＬｓ）ｆｒｏｍ２ｃｏｍｐａｎｉｅｓＲｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎｔａｃｈｙｐｌｅｕｓａｍｅｂｏｃｙｔｅｌｙｓａｔｅａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓｗｈｅｎＡｒｍｉｌｌａｒｉｓｉｎＡｎａｔｒｉｃｏｍｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎｗａｓｄｉｌｕ ｔｅｄｔｏ００２５ｍｇ·ｍＬ－１ａｎｄ０２５ＥＵ·ｍＬ－１ｔａｃｈｙｐｌｅｕｓａｍｅｂｏｃｙｔｅｌｙｓａｔｅｗｅｒｅｕｓｅｄＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｍｅｔｈｏｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｂａｃｔｅｒｉａｅｎｄｏｔｏｘｉｎｔｅｓｔｏｆＡｒｍｉｌｌａｒｉｓｉｎＡｎａｔｒｉｃｏｍｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＡｒｍｉｌｌａｒｉｓｉｎＡｎａｔｒｉｃｏｍｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ；ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｔｅｓｔ；ｔａｃｈｙｐｌｅｕｓａｍｅｂｏｃｙｔｅ ｌｙｓａｔｅ
亮菌甲素注射液与不同溶媒的配伍稳定性考察
亮菌甲素注射液与不同溶媒的配伍稳定性考察潘丹婷;林淑瑜;李玉堂;甘惠贞【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2014(17)8【摘要】目的考察亮菌甲素与6种常用输液的配伍稳定性及其荧光强度随溶剂pH值的变化情况.方法采用高效液相色谱法测定亮菌甲素注射液与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、木糖醇注射液及乳酸钠林格注射液配伍后亮菌甲素的含量,采用pH测定仪测定其酸碱度变化,同时观察溶液的颜色及澄明度.配置不同pH梯度的缓冲盐溶液,考察亮菌甲素在不同pH环境下荧光强度的变化.结果本实验所建立的色谱条件对亮菌甲素注射液的检测专属性好,亮菌甲素在5.0 ～80 μg/mL浓度范围内与其峰面积呈良好的线性关系(r2 =0.999 9).高、中、低3种浓度的平均回收率分别为103.72％(RSD=0.17％)、103.98％(RSD=0.01％)、103.67％(RSD=0.25％);6种配伍溶液在24 h时测得的药物含量均在98.61％～ 100.29％范围内.当溶液pH为5～8时,呈蓝色荧光黄色液体;pH为4～5时,肉眼观察微弱蓝色荧光;pH为2～4时,肉眼观察为无色透明液体,在紫外灯下可见微弱蓝色荧光.结论亮菌甲素在不同pH值的溶媒中的荧光强度不同,荧光的强弱不影响药物的稳定性,该药物与6种常用输液配伍后24 h内稳定性良好.【总页数】4页(P1026-1029)【作者】潘丹婷;林淑瑜;李玉堂;甘惠贞【作者单位】解放军第180医院药学科,福建泉州362000;解放军第180医院药学科,福建泉州362000;解放军第180医院药学科,福建泉州362000;解放军第180医院药学科,福建泉州362000【正文语种】中文【相关文献】1.参麦、丹参、舒血宁中药注射剂配伍不同溶媒的稳定性考察 [J], 崔伟伟;范永春2.3种常用中药注射剂配伍不同溶媒的稳定性考察 [J], 时扣荣;王卓;陈伟成;顾伟鹰3.四种哌拉西林/他唑巴坦粉针剂与不同溶媒配伍的稳定性考察 [J], 张建新;叶丽卡;张国斌;刘兰娣;戴华;任常顺;金勇4.注射用右雷佐生与不同输液溶媒配伍的稳定性考察 [J], 张亚坤;刘剑;贡莹;陈玮;张志清5.葡萄糖酸钙注射液与不同溶媒配伍的稳定性考察 [J], 张文佳;孙德清因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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亮菌甲素
亮菌甲素是香豆精类有机化合物,为黄色或淡黄色结晶性粉末,不溶于水,极微溶于乙醇,熔点
253～255 ℃。
因为亮菌甲素极性小,难溶于以水为主的注射液中,需要助溶剂,生产中往往用丙二醇帮助溶解。
因为丙二醇对人体无毒,其代谢产物直接加入三羧酸循环,且助溶效果好,但价格较贵。
处方亮菌甲素5g
硫胍2g
用量0.1%比较适宜
亮菌甲素药粉在水中几乎不溶, 因而加入适当溶媒丙二醇, 调整值在适宜的范围, 加人抗氧
剂, 加注射用水至全量, 粗滤、精滤, 灌封于安瓶中,100℃30分钟灭菌, 即得。