超声微泡
即时超声微泡造影诊断胰腺占位性病变的价值
始 图像 资 料 ，每 例 均 分 别在 病 灶 区 及 实质 区设 定 感 兴趣 区 ＲＯ ，对 所 存 储 原始 数 据 进 行 量化 分 析 ， 由 Ｉ
Ｑ— ａ Ｌ ｂ软件 自动 生 成造 影 剂灌 注 定 量 曲线 ， 时 间 一 即 强 度 曲线 （ｉ ｎｅ ｓ ｙ ｃ ｒｅ Ｔ Ｃ） 后 进 行 量 化 ｔ ｍｅＩｔｎ ｉ ｕｖ ， Ｉ ｔ 分析 。 １ ． 造 影 剂 灌 注 时 相 界 定 根 据 胰 腺 为 完 全 动 ．２ ５ 脉 供 血 器 官 的 特 点 ，将 胰 腺 Ｃ ＵＳ增 强 时相 分 为 ２ Ｅ
ｐｒ ｓ ｎｐ ａｅ Ｅ Ｐ ） ３ ～ １０ 为 实 质 灌 注 晚 期 ｅｆ ｉ ｈｓ， Ｐ Ｐ ； １ ２ ｓ ｕｏ
（ ｅａ ａｅ ｃ ｙ ａｏ ｓ ｅｆ ｓｏ ｈ ｓ ， Ｐ 。 ｄ ｌｙｐ ｒｎ ｈ ｍ ｔｕLeabharlann ｒｕ ｉｎｐ ａｅ ＤＰ Ｐ） ｐ
１ ＿ 观 察 指 标及 结 果判 定 ．３ ５
剂 开 始 增 强 的 时 间。② 达 峰 时 问 ： 造 影 剂 达 到 最 指 大增 强 强度 的 时间 。③ 始 一 峰时 间 ： 指造 影剂 开始 增 强至 达 到最大 增 强强度 需 要 的时 间 。 增强速 度 ： 指病 灶增 强速度 。判 断方法 是 以实质 增强 时 问为基 准 ，病 灶增 强 时 间早于 实质 为早 增 强 ， 与实质 同时增 强为 同增 强 ，晚于实质 为 晚增 强 。
动 储 存 于仪 器硬 盘 内 ， 在脱 机 、 动态及 逐 帧 回放 。 可 机 １３ 超 声 造影 剂 － 意大 利米 兰 Ｂ ａ ｃ ｒｃ ｏ公司 生产 的超 声 微 泡造 影 剂六 氟 化硫 微 泡 （ 诺 维 ，Ｓ ｎ ｕ ） 声 ｏ ｏＶ ｅ ， 每 瓶造 影 剂 （ ９ ５ ｍｇ冻 干粉 ）用 ５ 生理 盐水 制成 混 ｍｌ 悬 液 ，每 例 患者用 ３６ 。 ．ｍｌ １ 检 查 方法 ． ４ 检 查前 向患 者简 要介 绍 超 声微 泡 造
超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展
中华医学超声杂志（电子版）２０１３年２月第１０卷第２期ＣｈｉｎＪＭｅｄＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１３，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．２９７ 综述超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展颜华英 尹立雪 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２-６４４８．２０１３．０２．００３基金项目：国家自然科学基金（３０７７０５６４）作者单位：６１００７２ 成都，四川省医学科学院四川省人民医院超声医学研究所超声心脏生理学与生物动力学四川重点实验室（颜华英为川北医学院在读硕士研究生）通讯作者：尹立雪，Ｅｍａｉｌ：ｙｉｎｌｉｘｕｅ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 超声微泡携带药物靶向治疗肿瘤是近年来超声分子影像学领域研究的热点。
超声微泡在超声能量作用下导致破裂，产生瞬态“击破效应”，所携带的药物可定向释放到超声辐照的肿瘤部位提高肿瘤组织内药物浓度，实现靶向治疗肿瘤作用。
药物靶向治疗乳腺癌的关键技术之一是如何安全、高效地将抗肿瘤药物定向转导入肿瘤靶组织和细胞。
传统脂质体载体存在转导率低和靶向性差等缺点。
因此，研发高效的肿瘤靶向性载药微泡对提高肿瘤治疗效果至关重要。
近年来国内外学者研究发现超声微泡作为一种新型体内药物载体，有可能应用于乳腺癌的靶向治疗，为乳腺癌患者提供一种更为安全、有效的药物治疗方法。
本文对超声微泡携带药物制剂的制备、相关乳腺癌治疗机制及治疗进展进行综述。
一、超声微泡携带药物制剂的制备理想的超声载药微泡应具有安全无毒、粒径小且均匀、包封率高、载药量大、体内稳定性好且易被超声波击破等特点。
目前国内外常采用超声空化法、冷冻干燥法、喷墨打印法、中和法、机械匀化法、界面聚合法、薄膜-水化法、吸附法、乳化法等制备超声载药微泡［１］。
超声载药微泡的物理性质主要受包封材料和靶向多肽等因素的影响。
１．包封材料：磷脂和高分子材料聚合物是载药微泡两种重要包封材料。
磷脂是两亲性物质，具有较高的生物相容性和稳定性，广泛用于药物载体。
超声和微泡在心血管疾病治疗中的应用进展
超声和微泡在心血管疾病治疗中的应用进展超声和微泡联合应用降低了超声的空化阈值，提高了超声的成像能力，尤其是各种靶向微泡的出现使得经超声介导的诊断和治疗更加精细、准确、高效。
近年来超声溶栓已从实验室研究走向了临床应用，因其无创、便捷和确切的疗效逐渐引起临床的重视。
靶向微泡不但能与靶组织紧密结合，增强靶组织的超声成像，更可以携带药物或基因至靶组织，通过超声微泡定向爆破技术定向释放，使目的基因在靶组织中稳定表达，因此，该技术在心血管疾病的治疗中具有极大的潜在价值。
[Abstract] Application of ultrasound combined with microbubbles reduced the ultrasonic cavitation threshold and improve the effect of the ultrasound imaging. As the research and development of various targeted microbubbles，the diagnosis and treatment of ultrasound became more precise，accurate and efficient. In recent years，sonothrombolysis has already been applied in clinical practice out of laboratory research and got great attention for its non-invasive，convenient and precise effect. Target microbubbles can not only be closely combined with target tissue，enhance the ultrasound imaging，but also can deliver drug or gene to the target tissues. By combined with UTMD，target gene can stably express in the target tissue. Therefore，it has great potential value in the treatment of cardiovascular diseases.[Key words] Ultrasound；Microbubbles；Sonothrombolysis；Gene delivery；Cardiovascular diseases超声微泡是由生物相容性良好的大分子材料包裹无毒惰性气体制成，可增强超声的背向散射，提高组织显影能力。
超声微泡载药技术研究进展
超声微泡载药技术研究进展万 鲲1,高 申2(1.解放军总医院药材处,北京 100853;2.第二军医大学药学院,上海 200433)[摘要] 本文对超声微泡作为药物载体的膜材料分类、制备方法、载药特点和方式以及应用等方面的进展进行介绍。
[关键词]超声处理;微泡;基因;转染[中图分类号]R917.75 [文献标识码]A [文章编号]1005 1139(2008)06 0546 02Progress of ultrasound m icrobubble for drug delivery TechnologyWAN K un1,GAO Shen2(1.D epart m ent of phar m acy,Chinese PLA G eneral H os p ital,B eijing100853;2.D epart m en t of P har m acy,the second M ilitary Universit y of PLA,Shan H ai200433,Ch i n a) [ABSTRACT] T his context rev ie w ed t he c lassifica ti on o fm embrane ma teria,l the prepa ration,the character i stic,t he moda lity and appli cation o f the u ltrasound m i crobubb les as a v ector of t he drug de livery through read i ng the pertinent lite ra t ure.[KEY W ORDS]son i ca tion;m icrobubb l e;g enes;transfection新近出现的超声微泡造影剂是一种内含气体的微囊,可通过静脉注射随血流到达机体各组织器官,并可用超声实时监控,在特定组织内可被一定强度的超声波击碎,其可能成为理想的药物递送释放载体。
超声微泡溶栓的研究现状-刘文宏
北京世纪坛医院神经科刘文宏超声微泡溶栓的研究现状闭塞动脉完全再通的几率Journal of Internal MedicineVolume 267, Issue 2, pages 209-219, 3 DEC 2009 DOI: 10.1111/j.1365-2796.2009.02206.x /doi/10.1111/j.1365-2796.2009.02206.x/full#f2血栓抽吸取栓装置A-V 联合超声助溶急性脑梗死血管再通的各种技术静脉tPA 急性脑梗死血管再通的各种技术主要内容空化效应普通/靶向微泡荟萃及试验微泡溶栓机制微泡的发展微泡溶栓研究微泡助溶的机制•增加空化核的数目，提高空化效应强度•降低超声的空化阈值•超声声孔效应(sonoporation)在血栓局部产生强大微射流，使血栓表面被“超声打孔”而呈多孔状，更利于微泡和溶栓药进入血栓内部发挥助溶作用Cavitational Mechanisms in Ultrasound-Accelerated Fibrinolysis. Ultrasound Med Biol.2007;33:924–33.d 1d 2Without UltrasoundWith Ultrasound超声微泡造影剂的发展造影剂微泡构成及优缺点代表产品第一代自由气体(空气或O 2)，无膜包被不稳定，尺寸大，不能外周静脉注射Echovist第二代空气气泡，白蛋白、脂类、聚合物或表面活性剂作为膜壳稳定性好，尺寸小<8um ，持续时间<5minAlbunexLevovist第三代内含氟碳类气体,外有膜包裹持续时间延长到了15 minOptison SonoVue特殊用超声造影剂微泡携带药物的方法a. 将药物直接黏附在微泡的膜表面，例如通过静电吸附作用;b. 将药物作为膜的成分包埋在微泡外壳内；c.将DNA 等物质通过非共价键结合在微泡表面；d.在制备造影剂过程中将药物和气体共同包裹入微泡内(图1-9d)；e.在外壳内侧面以油性物质形成薄层，将疏水性药物包入该薄层内●血栓靶向超声造影剂的作用是通过靶向作用于血栓病变组成成分, 使微泡富集于血栓部位, 达到增强显影和助溶效果●超声微泡造影剂携带溶栓药物及靶向释放作用该方法将微泡载药技术、空化效应、超声溶栓作用及药物溶栓作用有机结合●溶栓治疗已成为超声微泡药物运载系统中最有前景的应用方向, 能够携带溶栓药物的靶向微泡正处于研制中超声微泡造影剂的靶向溶栓影响微泡增强超声溶栓的因素微泡膜材料微泡粒径微泡核心气体微泡与超声的谐振性材料:白蛋白类、糖类、脂类和高分子聚合体•膜成分不同，微泡膜厚度不同，影响微泡的稳定性•膜成分不同，微泡弹性不同，空化效应不同核心气体优缺点空气、二氧化碳、氧气稳定性差，难以在血液中持久存在，粒径较大，安全性欠佳逐步被淘汰氟碳气体密度高、分子量大，稳定性强，在体内持续时间长，可能更有利于血栓的溶解微气泡在液体中的弥散性能也会影响其持久性和稳定性，气体的弥散度越小，稳定性越强，存在时间愈久•特定频率超声与一定粒径的微泡发生共振•微泡在超声作用下发挥最大空化效应，产生更为强大的微射流和冲击波等极端物理效应，释放出更多能量从而能更有效地增强助溶作用微泡助溶的研究超声辅助溶栓的相关研究的荟萃分析Stroke . 2010;41:280-287.2006 Molina2007 Larrue2008 Perren2008 AlexandrovTCCD ，微泡2hTCD,60min 全氟丙烷脂质微粒Microbubble Administration Accelerates Clot Lysis During Continuous 2-MHz Ultrasound Monitoring in Stroke Patients Treated With Intravenous Tissue Plasminogen Activator半乳糖微粒(利声显), 2hTCDMicrobubble potentiated transcranial duplex ultrasound enhances IVthrombolysis in acute stroke.声诺维,60min TCCDA pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation withultrasoundactivated perflutren-lipid microspheres ( S) for acute ischemic stroke.Transcranial ultrasound combined with intravenous microbubbles and tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: a randomized controlled study.随机Stroke.2006;37:425-429.完全再通率差异有显著性P=0.038再通率差异有显著性P=0.0042005年在线发表36例37例38例Stroke 2008;39:1464-1469治疗组：tPA2 hTCD 60 min 微粒对照组：tPA2 hTCD2h 内再通tPA+US+μS n=12tPA (CLOTBUST) n=63完全再通6/12 (50%)11/63 (18%)部分再通4/12 (33%)21/63 (21%)未再通2/12 (17%)31/63 (49%)P=0.0282h 持续完全再通5/12 (42%)8/63 (13%)P=0.003微泡V：39.8±11.3cm/s周围RBCV：28.8±13.8 cm/sP<0.001提示：微泡辅助溶栓以及未来可以微泡载药更快的到达血栓部位对象：急性MCA梗死超声：TCCD微泡：六氟化硫微泡声诺维rtPA+60min TCCD+微泡：11例rtPA+60minTCCD ：15例J Thromb Thrombolysis (2008) 25:219–223rtPA+TCCD+微泡再通血流改善显著P < 0.03Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis (TUCSON) Trial• a prospective, randomized, placebocontrolled,single-blinded, multicenter, international, safety,dose-escalation clinical trial( identifier:NCT00504842).•0.9mg/kg tPA+1.4mlMRX-801 90 minutes+TCD •0.9mg/kg tPA+2.8mlMRX-801 90 minutes+TCD •controls received tPA and TCD assessmentsAnn Neurol 2009;66:28–38TUCSON TrialCohort 1N=12Cohort2n+=11Controls n=12P SICH 02700.028ASICH17900.344Sustained complete recanalization,%6746330.255Reocclusion, %82780.331Median time to any recanalization, min (IQR)30 (6)30 (69)60 (5)0.054Dramatic early clinical recovery, %4227170.3963-month mortality, %03000.022Functional independence at 3 months, %7550360.167Favorable outcome at 3 months, %8360550.297微泡+超声无rtPA 溶栓比较3种微泡+超声溶栓微泡联合超声组梗死体积小无论微泡的种类比较3种微泡+超声溶栓，与对照组有显著差异，3组差异无显著性意义微泡包膜核心气体靶向载药谐振统一参数体外实验超声参数体内实验临床试验超声微泡溶栓超声+ 微泡溶栓仍处于基础研究和实验阶段。
超声联合微泡造影剂辅助肿瘤治疗的研究进展
用 。当一个足够高振 幅 的超声 信号在 液体 中传 播 时 ， 声诱 导 超
的空化 现象便 出现 了。受 到声 波 的影 响 ， 液体 中 的小气 泡会 经 历生 长、 振荡和破裂 的过 程。空化作用 分为 以下两 种形式 ： 低 在 声压 下 ， 微泡产生对称性 压缩和膨胀 ， 其直径 保持相对 恒定而 不
试图寻找既能准确 杀死肿 瘤 细胞 ， 又不 损伤 机体 本身 免疫力 的
一
目前 ， 声孔效应在加强 细胞 内药 物、 白以及基 因等其 他不 蛋
易通透 的治疗试剂作 用方 面已经显示 出巨大 的潜能 。因为超 声 在计量 、 定位 以及暴露时间方面可 以进行非侵人性 的控制 ， 声 故
种 更先进的治疗方法——靶 向治疗 。近来 研究表 明超声联 合
带的外源性基 因（ 目的基 因 ） 定持 久地表达 ， 即 稳 但其 携带量有 限、 费用 昂贵且 制备复杂 ， 最为重要 的是其安全性 目前 尚无法 控 制， 故其 临床应用 受 到极 大的 限制 。非 病毒 载体 如裸 质粒 、 脂质体等 的优点是免疫原性较低 ， 因其 转染效率较低 ， 但 在体 内 不 能高水平表达且缺乏靶 向性 ， 也不 能广 泛地 推广应用 ¨ 。微 泡造影剂作为一种新型 的基 因载体 ， 主要 特点是有效 性、 向 其 靶 性 、 全性 ， 安 既可 实现基 因的有效 转染 和定位释放 ， 能提高基 又
声暴露导致胞 内钙离子浓度 的改变可能 与超 声介导 的物 质运输 有关系 ， 比如心脏 内基 因转染 以及抗 癌药物转 运。然而 ， 之前 的 研究显示 了钙离 子的反应 是微 泡存 在下超声作用的结果 ， Ｋ — 而 ｕ ｍ Ｂ等 发现 了细胞 内钙离子 流出细胞 后可 以直 接与微泡相 互 Ｏ 作用 。Ｚ ｏ ｈｕ等 的研究则表 明 ， 细胞 外 的钙 离子 与细胞膜上 声 孔 的闭合有着 密切 的关 系。研 究越来 越深 入 ， 希望找 到细胞 膜 的声孔是否 与直 接激 活钙 离子有关 。Ｆｎ等” ａ 使用 了联合 成像
声诺维原理
声诺维原理声诺维（Sonovue）是一种超声微泡造影剂，用于超声成像技术中，以提高超声波的回声信号，从而更好地显示血管和组织中的血流情况。
声诺维的原理是基于声学原理和物理机制。
以下是声诺维的详细介绍：声诺维是由气体、外壳和内核组成的微泡造影剂。
其外壳由生物相容性材料制成，内核为纯气体。
在超声波的作用下，声诺维的微泡受到振动，发生压缩和扩张，从而反射或散射超声波。
由于声诺维的微泡与血液中的红细胞大小相近，因此可以在超声波下清晰地显示出血管的形态和血流情况。
声诺维的原理基于声学原理和物理机制。
当超声波遇到声诺维的微泡时，微泡会受到交替的压力和拉力的作用，导致其发生振动。
这种振动使得微泡与周围介质之间的密度和速度差异发生变化，从而反射或散射超声波。
反射或散射的超声波可以被超声探头接收并显示在屏幕上，形成可观察的回声信号。
声诺维在临床应用中具有以下优点：1. 提高超声波的回声信号：由于声诺维的微泡可以强烈地反射或散射超声波，因此可以显著提高超声波的回声信号，从而更好地显示血管和组织中的血流情况。
2. 安全性高：声诺维的外壳由生物相容性材料制成，因此对人体的毒副作用较小。
同时，声诺维的微泡大小与红细胞相近，可以通过肾脏自然排泄，不会在体内残留。
3. 可重复性好：由于声诺维的微泡可以在体内循环并自然排泄，因此可以在不同时间重复使用，以观察病变的发展和变化情况。
4. 可用于多种超声成像技术：声诺维可以用于多种超声成像技术，如彩色多普勒成像、能量多普勒成像和超声造影等。
总之，声诺维是一种基于声学原理和物理机制的超声微泡造影剂，可以提高超声波的回声信号，更好地显示血管和组织中的血流情况。
其具有安全性高、可重复性好、可用于多种超声成像技术等优点。
在临床应用中，声诺维可以用于各种血管疾病、肿瘤和炎症等疾病的诊断和监测。
超声微泡造影剂携基因无创性开放血脑屏障的研究进展
综述超声微泡造影剂携基因无创性开放血脑屏障的研究进展刘芳朱家安陈剑由于血脑屏障(blo od bra i n barrier)以及复杂的解剖因素,中枢神经系统疾病的治疗效果往往不甚理想,基因治疗为中枢神经系统疾病提供了一种新的治疗途径。
超声联合微泡介导基因转染是近年来兴起的一种基因转染技术,与传统的基因载体相比,超声微泡造影剂不仅克服了细胞损伤大、免疫原性、细胞毒性和转染率低下的问题,而且能够使血脑屏障可逆性短暂开放,成为中枢神经系统领域研究的一大热点。
一、超声微泡造影剂在中枢神经系统基因转染中的应用具有治疗作用的微泡为内含大分子量气体的球形体,表面包被着一层起稳定作用的物质,如油类、脂质体、蛋白质、多聚体和表面活性剂等[12]。
微泡在液体中的稳定性主要取决于微泡的体积、培养基的温度、气体密度及表面包被物的性质等[2]。
微泡在超声介导下可引起空化作用[3]。
在这一过程中,微泡压缩、膨胀并发生内爆,产生的能量可引起声孔效应,即细胞膜可逆性地对大分子物质开放,大分子可以进入细胞并被细胞捕获[45]。
载有基因的微泡在超声照射下破裂,释放的基因可通过细胞表面的孔道进入靶细胞内,从而发挥治疗作用。
增大声压、延长超声照射时间、降低超声频率以及提高造影剂的浓度均可增强空化作用[67]。
作为一种新型的非病毒基因载体,超声微泡造影剂具有以下优点:(1)可视性:利用声像图和超声组织定位的方法可监控其释放过程和对组织的作用情况,确保定位更加准确[8]。
(2)安全性:超声介导下微泡破裂可使细胞膜通透性发生短暂的、可逆性的改变,对细胞活性影响较小,无细胞毒性和免疫原性,是一种安全、无创的基因载体[910]。
(3)易于制备:与病毒载体相比,微泡制备简便,可以实现大规模的生产。
(4)可逆性开放血脑屏障:研究发现超声介导微泡破裂能够使血脑屏障可逆性地短暂开放,在无创情况下使基因发挥治疗作用成为可能[11]。
为了证实超声微泡造影剂在中枢神经系统基因转染中的应用价值,Tan i ya m a 等[12]将携带绿色荧光素酶的裸质粒DNA 同Optiso n(表面由白蛋白包被的第二代造影剂)共同注射到小鼠脑内,在注射部位进行超声照射。
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一．引言
自1968 年Gramiak 首次报道了超声造影剂的应用以来,其声学特性不断地为人们所认识并应用于实践。
人们在利用微泡增强超声显像的同时,还发现微泡具有靶向运载作用,利用微泡在超声介导下的空化效应,可以靶向传输基因或药物,达到治疗疾病的目的。
这无疑极大地拓展了超声造影剂的应用领域,并可能建立一种安全、有效、无创的超声介导靶向传输系
近年来，有关超声造影剂靶向运载药物的研究日益增多。
通过调整微泡本身的特性，可将药物或治疗性基因整合于微泡中，同时将高度特异的抗体或其他配体连接于微泡表面。
经静脉注入携药的微泡后，用超声照射特定的部位，即可实现药物或治疗性基因的定向释放。
超声微泡药物运载系统在溶栓治疗和抗肿瘤治疗方面起到了重要作用。
超声靶向微泡击破是一种新兴的靶向给药及基因转运方法，以超声微泡造影剂作为药物或基因转送的载体，主要作用机制是声孔作用，即胞膜上形成的瞬时孔。
超声辐照于靶组织或靶器官，靶部位载基因或载药微泡后靶向释放出基因和药物，提高药物和基因转染率。
UTMD为现代的基因治疗提供了一种新的、安全的、非病毒性的转运手段。
本文对UTMD技术的作用机制、应用进展及其影响因素进行综述。
超声微泡的生物学特性使其成为一种理想的基因或药物递送载体。
将少量携带基因或药物的微泡经外周静脉或局部注射后，微泡流经靶向部位时进行超声检查，即得到超声影像。
当超声影像图证明超声准确定位于靶向部位时，增加声压使之达到一定强度，即可使微泡破裂产生空化效应，空化效应是指存在于液态物质中的微小空泡（空化核）在高强度超声的作用下被激发，空化核急剧膨胀和收缩直至爆裂，此过程中空化核吸收了大量的声能，并将能量集中释放在极小的区域，核内局部温度和压力急剧升高，随之产生强大冲击波、内切力、高速微束射流及自由基等二次效应，不仅使微血管破裂，血管内皮细胞收缩，细胞间隙增宽，微血管壁的通透性增大，还可使细胞膜的完整性遭到破坏，产生暂时性、可逆性的小孔，增加了细胞膜的通透性，均能够增强载药微泡对基因或药物的转移。
二、基因或药物与超声微泡造影剂的连接方式：
微泡与治疗性基因或药物的结合方式：（A）药物直接粘附在微泡的表面；（B）药物镶嵌在微泡外壳膜中间，可增加微泡外壳的稳定性；（C）某些药物或基因以非共价键结合在微泡表面；（D）疏水性药物可以混合在一层油脂层内，形成一层薄膜包绕在微泡内，其外包着一层稳定的膜，在这种结合方式下可连接抗体用于靶向释放药物；（E）药物和气体被包在微泡的内部，靶向配体结合在微泡外壳膜的表面。
微泡与药物或基因的结合方法如图所示
三．靶向性超声造影剂国内外研究现状
靶向微泡造影在早期的超声造影中是不可行的。
因为早期的超声造影剂经静脉注射后不能通过肺循环的毛细血管网。
目前，热点研究的靶向性超声造影剂应属于第三代超声造影
剂，国内外有关靶向超声造影剂的研究已取得一些进展。
它是具有生物相容性和微囊稳定性的中空微米级气泡，表面耦联了特异性抗体或其他配体。
因为它采用脂质、清蛋白、表面活性剂或高分子多聚物为膜，内部注以弥散度低的氟碳气体，其稳定性得到了大大的提高。
并且将特异性配体( 多为抗体、多肽等) 连接到微泡造影剂表面，使其能主动结合到靶组织或靶器官上相应的受体上，从而产生特异性的靶向显影。
超声微泡介导药物的肿瘤靶向治疗药物携载近年来迅速发展，目前多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其发展还有许多问题有待解决，如：脂质体靶向系统存在靶向分布不理想，自身稳定性欠佳等缺点；磁性制剂尚属研究开发阶段，使用磁场不易聚焦，很难达到靶向要求等。
因此，如何将治疗药物安全、高效、靶向性地导人人体内特定器官组织并在靶细胞内表达是目前研究的重点。
最近，国内外研究发现，微泡造影剂作为一种新型的药物载体，不仅可以增强超声显像，还具有靶向治疗作用。
探讨不同强度超声破坏微泡对绿色荧光蛋白质粒(greenfluorescentprotein, GFP)和小鼠骨骼肌组织的作用。
方法分别用0. 5W/cm2、1. 0W/cm2、2. 5W/cm2 的超声作用于基因及基因和微泡的混合物2min,琼脂糖凝胶电泳观察质粒基因的电泳图谱变化。
并将昆明小白鼠16只分为4组,尾静脉输入白蛋白微泡,同时分别用0.5W/cm2、1. 0W/cm2、2. 0W/cm2、2. 5W/cm2 的超声作用于小鼠骨骼肌2min,取局部组织HE染色观察超声破坏微泡后组织显微结构的变化。
结果不同能量的超声和微泡作用后GFP质粒的电泳图谱结果无变化。
探讨不同机械指数的诊断性超声在超声造影中对血脑屏障通透性的影响, 以了解脑超声造影检查中超声强度的安全应用范围。
发现在M I 等于014 时, 血脑屏障通透性与对照组相比无统计学差异, 当M I≥018 时, 血脑屏障通透性增加, 且随着超声能量的进一步提高血脑屏障的通透性增加。
梅杰等通过MRI引导聚焦超声辐照各组兔左脑, 取靶点组织作为辐照组, 取右脑相应解剖组织为对照组, 分别于辐照后不同时间点静注欧乃影和甲氨喋吟, 行加权相增强扫描, 通过比较辐照组与对照组信号强度增强率观察靶点开放情况, 并以靶点伊文氏蓝染色结果检验其准确性以高效液相色谱法测定、比较辐照组与对照组的浓度, 计算靶点脑组织信号强度增强率与浓度之间的线性相关系数。
证实了增强能够准确直观地反应开放的部位、范围、程度和时间过程,还发现靶点信号强度的改变与药物浓度具有较好的线性相关性, 表明不仅可以精确定位、保证在特定靶点区域内实现开放和增加药物的浓度剂量, 还能通过增强扫描实时定量地监测到这种效果和过程。
四．存在的问题与发展
靶向超声微泡(球) 造影剂的研发促进了超声分子影像学的发展,取得了一定的研究成果,但仍
然存在一些问题有待深入研究: ①超声分子探针的靶向性能:由于涉及多学科特别是化学、免疫学知识,需要多学科交叉才有可能制备出可应用于临床的靶向分子探针; ②要实现血管外的靶向,需重视稳定性更好的超声造影剂的研发,如高分子材料超声造影剂、液态氟碳纳米粒; ③增加连接在微泡(球) 表面的靶分子的“臂”长度,有利于微泡(球) 高浓度地聚集于靶点; ④对超声微泡(球) 进行修饰,使其具有同时增强其他影像方式的能力,以实现多种影像方式的优势互补; ⑤进一步优化超声造影剂的载药、载基因的能力,以在显像的同时进行治疗
五．总结
以超声破坏微泡介导的基因和药物治疗增强了基因的转染和表达,提高了治疗的靶向性,降低了药物的不良反应。
但仍然存在许多尚未解决的问题: ①构建安全、有效、有组织特异性和靶向性的载体; ②将微泡与基因或药物高浓度地结合起来; ③解决好超声波使用剂量与微泡浓度及组织损伤的关系; ④目的基因在体内实现高效、稳定、可调控的表达。
目前，虽然超声造影剂在临床还处于实验室阶段，但是，应用超声微泡空化效应治疗具有无创伤、选择性强、不良反应小等优点，是靶向、高效输送基因的新策略，应用前景广阔。
改善微泡的化学组成以延长微泡在靶器官中停留的时间；将基因或药物包裹在微泡内部，而不是将其停留在表面将成为近年来有待解决的问题。
有研究显示微泡的稳定性与其大小、浓度、成分有关，同时微泡形状、微观结构也是影响稳定性的重要因素。
随着分子生物学和超声技术在医学中的广泛应用发展，超声微泡将有可能成为征服疾病的又一有力工具
参考文献：
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【4】脑超声造影中超声强度对血脑屏障通透性的影响刘平高云华
【5】MRI引导与监测聚焦超声靶向开放血脑屏障兔脑给药梅杰程远
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