化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 204204
申报精品课程《化学合成原料药开发》精品课程
糠醛的用途
• 糠醛可代替甲醛与苯酚缩合，制造酚醛树脂。由糠醛制得的呋喃经电 解还原，还可制成丁二醛，后者为生产药物阿托品的原料。许多糠醛 的衍生物具有很强的杀菌能力，如抗寄生虫药物呋喃丙胺的医药中间 体呋喃丙烯酸就是利用糠醛为原料进行缩合反应而制得。
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î汇报合成路线
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项目三 抗寄生虫药呋喃丙胺原料 呋喃丙烯酸的跟踪开发
任务二 选择确定合成路线
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î教学过程
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查查阅阅呋呋喃喃丙丙烯烯酸酸合合成成路路线线
22 各各工工作作组组汇汇报报呋呋喃喃丙丙烯烯酸酸合合成成路路线线
• 健康危害：避免接触皮肤，避免接触眼睛。
• 用途：呋喃丙烯酸是治疗血吸虫病药物呋喃丙胺的中间体。还用于制取 庚酮二酸、庚二酸、乙烯呋喃及其酯类等。
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î任务驱动下的理论知识
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什么是杂环化合物？
单杂环
五元杂环
NH 吡咯
O 呋喃
S 噻吩
杂环
六元杂环
43
5
2
1
NH
吡咯
O 呋喃
S 噻吩
N 吡啶
4
5
3
6
2
7
1
NH
吲哚
N 喹啉
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î任务驱动下的理论知识来自《化学合成原料药开发》精品课程
• 如杂环上不止一个杂原子时，则从O,S,N 顺序依次编号，编号时杂原 子的位次数字之和应最小：
原料药工艺验证该怎么做？
原料药工艺验证该怎么做?一工艺验证前的准备工艺验证（ProcessVa1idation）是证明生产工艺在其规定参数范围内运行时，能重复有效地生产出符合既定质量标准和质量属性的中间体或原料药的书面证据。
首先，在工艺验证前至少要确保以下工作已经完成，包括：1）厂房设施、空调净化系统、水系统、氮气系统、空压系统等公用工程系统已通过确认且均在确认周期内；设备的材质均不与物料发生反应且均在确认效期内；计量器具、仪器、仪表均在校验有效期内；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺步骤和影响产品关键质量属性的关键工艺参数及其参数范围；3）关键物料、中间体、成品的分析方法经过验证或确认；4）关键物料供应商已审计批准，生产用原辅料按照标准进行了检验，所有物料均符合质量标准；5）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；6）工艺验证程序和验证方案已经批准。
工艺验证应贯穿产品的整个生命周期，一般包括3个阶段，第一个阶段为工艺设计阶段（见相关工艺开发报告），第2阶段为工艺确认，即狭义的工艺验证；第3阶段为持续性工艺确认。
工艺验证通常采用前验证或同步验证的方式[1],两种方式的区别在于前者是在商业化产品生产前的验证，同步验证是商业化生产同步做的验证。
原料药一般应为前验证。
因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
企业实施原料药的工艺验证有哪些原则要求呢？具体参考如下：1）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）原料药附录；2）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）确认与验证附录；3）≪∣CHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南》；4）≪2023年版药品GMP指南-原料药》；5）《药品生产验证指南2003版》二验证的内容应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。
化学原料药的制备工艺研究
原料药即药品中发挥药理作用的活性成分。
原料药与辅料共同组成临床应用的药物制剂。
我国对原料药实行注册审批制度,规定原料药应当与制剂一起经过临床前研究和临床研究,证实其安全有效后方可生产上市。
我国是化学原料药和药用中间体的生产大国,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在生产工艺水平还是在研究开发理念方面,都存在着一定的差距。
2005年,国家食品药品监督管理局组织相关人员,制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》,希望籍此建立起原料药研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国原料药生产工艺水平和研发理念逐步与发达国家接轨。
目前该指导原则已起到了较好的推动作用,但是在原料药的研究和评价中仍然有一些认识需要进一步澄清,比如研究者对于申报资料中应该提交哪些研究信息,以及为什么要提交的问题仍然存在疑惑。
本文结合原料药注册申报中发现的一些问题展开讨论。
根据指导原则内容划分,本文主要对概述、制备工艺研究一般过程、制备工艺研究的一般内容等三个部分进行分析解读。
01、概述概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。
本指导原则代表了药品注册评价机构目前对化学原料药制备工艺研究的一些认识,但并非硬性要求;由于具体制备工艺研究的复杂性,指导原则不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题,但它提供了制备工艺研究过程中应当遵循的一般原则,并为研究者和评价者提供了一个互相了解的平台。
所以本指导原则的目的是通过对化学原料药制备工艺研究一般规律的阐述,使药品研发者和评价者在这一问题上尽可能地达成共识,从而有效地提高药品研发和药品注册的效率。
02、原料药制备研究的一般过程原料药制备研究的一般过程分为六个阶段:①确定目标化合物。
②设计合成路线。
③制备目标化合物。
④结构确证。
⑤工艺优化。
⑥中试放大研究和工业化生产。
以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。
但是应当看到,这些阶段并不是按序进行、一贯而下的,而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。
化学合成药物工艺研究
化学合成药物工艺研究引言化学合成药物工艺研究是现代药物研发领域中的重要一环。
通过合成药物的工艺研究，可以确定药物的制备方法、反应条件、纯度及产量等关键参数，为药物的生产提供指导，并促进药物的优化及工业化生产。
本文将介绍化学合成药物工艺研究的方法、意义以及一些典型的研究案例。
方法化学合成药物工艺研究通常包括以下几个步骤：1.药物分子设计：首先需要设计合成目标药物的分子结构，并确定合成的关键中间体。
通过分子模拟等计算方法，可以预测分子的性质，并优化设计。
2.合成路线规划：根据目标药物的结构和合成中间体的性质，制定合成路线，并考虑合成的可行性和效率。
3.合成步骤优化：确定每个合成步骤的具体条件，包括反应时间、温度、溶剂等。
通过调整反应条件，优化合成步骤，提高产量和纯度。
4.中间体的合成和纯化：根据合成路线，逐步合成中间体，并进行纯化和结构表征。
纯化方法包括结晶、溶剂挥发、柱层析等。
5.药物的合成和纯化：最后通过合成中间体的连接和后续的化学变换，完成目标药物的合成。
合成后，需要进行纯化和结构表征。
6.比较研究和最优条件确定：通过比较不同合成工艺的结果，确定最佳的合成条件，包括产量、纯度、操作简便性等因素。
意义化学合成药物工艺研究的意义在于：1.优化合成工艺：通过工艺研究，可以寻找和优化合成路径中的瓶颈步骤，提高反应效率和产量。
合成工艺的优化能够减少合成过程中的废料产生，提高药物的制备效率。
2.提高纯度和质量：工艺研究还可以提高药物的纯度，并确保其化学结构的一致性。
高纯度的药物可以提高治疗效果，并减少不良反应的发生。
3.提高可持续性：优化合成工艺可以减少原料和能源的消耗，提高合成过程的可持续性。
通过减少废料产生和能源消耗，工艺研究可以减少化学废物对环境的影响。
4.加速药物研发：合成工艺研究可以加速新药的研发过程，缩短药物的上市时间。
通过工艺优化，可以提高合成速度，并减少研发阶段的反复尝试。
典型案例以下是一些典型的化学合成药物工艺研究案例：1. 阿司匹林的合成阿司匹林是常见的非处方药，用于缓解疼痛、退烧和消炎。
化学原料药的合成工艺分析
化学原料药的合成工艺分析摘要：化学原料药是通过合成和生物分离提纯所形成的一类药物，合成药的产品质量安全性对于患者来讲是极其重要的，它是治疗患者疾病的保障。
但是在实际工作中，有关人员对化学原料药制作生产环节的重视度不够，相关控制工作也做的不足，因而难以保证化学合成药的产品质量。
所以，在生产化学原料药的过程当中，一定要强化原料药的研究和有关生产制造的全过程，同时还要重视原料药合成中的重要操作环节，做好相应的流程分析和控制工作，从而确保产品质量的提升。
化学原料药探究的关键部分就是合成工艺，所以本文主要针对化学原料药的合成要点和合成设计加以分析，并提出了合成工艺的相应优化策略，旨在促进化学合成药产品质量的提升。
关键词：化学原料药；研究分析；合成工艺现阶段，随着科学技术的不断发展，化学原料药的有关生产制造工艺也在不断增加，因而对其产品的研究制造速度也逐渐加快。
在当下，多数企业在化学原料药制作当中，不管是大量的还是少量的产品制作，其自主功能相对丰富，在一定程度上满足了市场的需求。
但同时，由于化学原料药品种逐渐增多，不同的产品合成工艺上存在一定的差异性，所以把设计工作做好是保证原料药产品质量的前提，而且需要提前做好市场调研，记录好市场的需求量，同时与有关的产品制造标准相结合，进而实现合成工艺的相关优化目标，提升化学合成药的产品质量。
一、化学原料药的合成要点针对化学原料药的合成工艺而言，需要先做好目标化合物有关文献资料方面的调查工作，然后通过文献资料的调查结果来开展合成路线设计。
在进行目标化合物有关文献资料的查阅整理工作时，一定要注意强化原料药科学合理性、稳定性和可行性等有关探究点。
在进行化学合成药相关工艺路线的初步规划过程中，需要注意对目标化合物关于国内国外的调研成果和知识产权等方面数据资料的实时掌握度，进而对合成工艺成效进行评估分析，找到有效的数据参考资料来促进化学合成药的生产。
在制定好化学原料药合成工艺有关具体路线之后，还必须注意对合成过程加以反复探究，同时需要做好关于产品工艺有关稳固性的分析工作。
原料药的化学合成过程的工艺验证
生产活性药物成分（API－原料药）的化学合成过程的工艺验证罗杰. W . 库帕斯博士(Roger W. Koops, Ph.D., Genelabs Technologies, Inc.)制造活性药物成分（API－原料药）的化学合成过程的工艺验证成功的关键组成部分是形成一份全面的验证计划。
本文描述了制定这么一份计划的方法，从公司的方针开始，一直到验证执行的不同组成部分。
一种生命周期的方法对验证概念来说是至关重要的，从开发计划开始，要到产品退役才结束。
介绍了化学合成路径的独特的状况。
本文描述了制定验证主计划、验证方案，以及写验证报告的具体细节和实例。
此外，还讨论了诸如偏差和失败、均匀性、装运和工艺趋势这些其它专题。
本文描述了与这种计划的制造和质量保证直接有关的活动。
然而，文章并未试图处理分析方法的相关计划，因为它自立一个专题。
另外，完整也不涉及设备清洁验证的任何细节，其原因与上面分析方法描述的一样。
设备清洁方法应当与化学工艺开发的同时制定，而且，清洁验证应当在工艺验证前或同时进行。
定义活性药物成分（API－原料药）：一种旨在用作一种药物制剂中的一种活性成分的物质。
这种物质旨在为诊断、减轻、治疗或预防一种疾病而提供药理学的效能。
[1] 中间体：一种在生产原料药的途中，生产出的化合物。
该化合物有合并进最终原料药结构中的全部或至少是一部分的结构。
开发报告；详细描述一种原料药或中间体的开发历史的一份或一系列的报告。
该报告应当包括一份用来支持当前工艺的所有实验室试验的总结，并包括附有所有工艺变更摘要的综合的批生产的历史概况。
方针：关于某个专题的书面的思想体系或哲理，是制定程序的基础。
程序：关于任何执行一项特定任务的一套书面的指令，即标准操作程序（SOP）。
质量保证（QA）：审核文件和作业活动是否符合当今优良制造规范（cGMP）的有关独立的部门。
质量控制（QC）：用规定的方法对化合物作实验室测试的一个独立的部门。
原料药生产工艺及特性鉴定
原料药生产工艺及特性鉴定原料药生产工艺是指将药用植物、动物和微生物等原材料通过一系列的工艺步骤，转化成具有一定药效的原料药的过程。
原料药是指在药品生产过程中具有药物活性和药效的化学物质。
特性鉴定是指通过一系列的物理、化学和生物学测试，对原料药进行鉴定和评估其化学组分、纯度和质量。
原料药的生产工艺一般包括以下几个步骤：1. 原料的收集和采购：根据药品的制备要求，选择合适的药用植物、动物或微生物作为原料。
在收集和采购过程中，需要严格控制原料的来源、质量和纯度，以确保原料的药效和安全性。
2. 原料的处理和制备：对采集到的原料进行清洗、研磨、切割等处理，以获得可用于提取的适当形式。
处理过程中需要注意保持原料的活性成分和化学组分的稳定性。
3. 提取和分离：将经过处理的原料通过溶剂提取或其他分离方法，分离出目标药物成分。
提取过程中需要选择合适的溶剂，控制提取条件和时间，以获得高纯度的原料药。
4. 结晶和干燥：通过结晶和干燥等操作，进一步纯化和浓缩提取得到的药物成分，得到可用于制备药品的原料药。
5. 特性鉴定：对提取得到的原料药进行一系列的物理、化学和生物学测试，以鉴定和评估其组分、纯度、质量和药效。
常见的特性鉴定包括熔点测定、紫外-可见光谱检测、红外光谱分析、核磁共振等。
原料药的特性鉴定主要是为了确保原料药的质量、安全性和药效。
特性鉴定可以帮助药品生产企业进行原料药的质量控制和药效评估，确保生产的药品符合国家药典或相关药品质量标准的要求。
总而言之，原料药的生产工艺和特性鉴定是药品生产过程中至关重要的环节，对药品质量和安全性具有重要意义。
科学合理的生产工艺和有效的特性鉴定方法能够确保原料药的高纯度和药效，为药品的生产和临床应用提供良好的保障。
原料药生产工艺的详细步骤与不同的原料药有关，以下以植物原料药的生产工艺为例进行介绍：1. 原料的收集和采购：在生产原料药的过程中，首先要收集并采购药用植物的原料。
这个过程对于采集到的植物进行区分、鉴定和分类非常重要。
化学原料药的制备工艺分析
化学原料药的制备工艺分析我国在西药引进的过程中，随之而来的是化学原料的制药技术的崛起和发展。
但我国目前的制药技术及设备与发达国家相比还存在一定的差距，制药手段也存在诸多问题。
文章就我国化学原料药的制备工艺作简要分析，为后来研究者提供一个了解的平台。
标签：指导原则；化学原料药；制备工艺随着中西医学交流的进行，引进西药到我国医治系统是不可忽视的现实，与此同时，我国也在积极研制新的药品和试剂。
在新药品研制和开发的过程中，需要使用大量的化学原料药，这为医学界后续研究新药品提供了有益参考。
值得一提的是，尽管现在我国医药工业有了发展，制造药品的企业也逐渐增多，但是在制药的硬件设备（如制药场地、制药机器及工具）和软件措施（即制药技术和方法）与西方国家还存在不小的差距，这就导致在制药过程中不可避免的出现这样那样的问题与缺陷。
鉴于此，我国食品药品监督管理局在2005年制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以此来指导研究原料药，从而推动我国医药行业有个正确健康的发展方向，力争在发展水平和技术上与国际制药水平相同步。
1 概述制药工艺是一项公认的技术要求高、操作过程复杂的工作，操作过程中稍加疏忽，就有可能出现各种不安全因素，直接威胁制药工作人员的生命健康及人身安全。
《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》（2005年）是在根据制备药物的实际特性考虑的基础上，制定的对化学原料药的制备工艺的技术指导性手册。
它虽然没有对原料药制造过程中出现的所有问题进行细致入微的阐述，但是它罗列了原料药制造的一般性原则，这足以为研发人员提供参考性依据和指导性作用，从而有效的提高药品的研发效率，保证制药企业及工厂有序健康的发展。
2 原料药制备研究的一般过程化学原料药制备研究的过程依次包括以下六个程序：确定目标化合物、设计合成路线、制备目标化合物、结构确证、工艺优化、中试放大研究和工业化生产。
这向我们展示了原料药的完整的一个制造流程。
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3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压j虑、真空吸滤等分离
方式，应研究物料性质和固分离方式。
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4 、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、 PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。 主国Z
5 、研究物料加入方式、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。O PltHHm
1 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属高机试剂等反应，
须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏(如阔失灵、;令凝器破裂、真空泵停转)等情况。 堂姐豆
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
堂倒豆豆
开发和生严I~盟吐理回盟剧组:
1 、盐酸氟西汀
DMF一美国 2
通过GMP 检查
2 、盐酸氨涣索
DMF一-欧盟，
取得 cos证书
3 、涣西浮
DMF一欧盟 2
取得 cos证书
4 、奥美拉哇及其盐
国内上市
5 、 毛主索拉哇
国内上市
6 、利培画同、盐酸文拉法辛
国内上市
7 、酒石酸美托洛尔
国内上市
8 、克罗米远、文司哇仑 DMF--- 日本
9 、埃索美拉哇及其盐、阿齐沙坦
在注册过程中
10 、奥氮乎和帕利可鼠目同 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
在研究过程中 4
-、喜 l 言
·国内化学原料药工艺开发的一般状况-
1 药物研究制勾主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过面窒度快，缺乏
重现性、缺乏生产放大的可行性.
2 药晶生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性;缺乏合成路
化学原料药工艺开发 及其工艺验证
葛纪龙
常州四药制药有限公司 2014.12
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
一、寻|言
目录
二、化学原料药实验室工艺开发过程
三、生产工艺验证过程
a. 关键步骤和关键工艺参数的确认 b. 工艺验证方案 c. 工艺验证报告
四、结束语
2
期望就以下几个问题对大家高所帮助 :
平。
堂倒 5
12
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm.
第三轮研究:初步制订生产流程，开展工业化适应性研究
·工业化生产的安全性考虑; ·工业化生产的环境{呆护考虑; ·放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究; ·生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响; .生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响;
C 、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施
过程冒很大的风险。
D、工艺验证仅仅是走形式，没高达到目的，真主要表现为:
①对起始原料、中间体及最终产晶的关键质量属性没有全面抓住;
②对关键工艺参数识别，及真理解不到位;
③验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分;
④工艺验证的指导思想有误区
7 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
8
CHHnGlHOU SIYHO PIIHHm
第一轮研究:尝试性实验室研究
目的·评估合成路线的可行性，确定合成路线
1 、确定起始原料(包括来源、质量'情况)。
2、投料量一般在19至20g o
3 、建立反应过程控制方法，中间体质量控制方法。要求控制方法要 简单、快速。
总以为无偏差才是最好的;
⑤工艺验证是否通过的判据存在问题一一一应基于风险评估，符合科学及伺
合有关法规.不是简单的指标评估。
6 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
-
…·、
参照奋关法规及技术指导原则进行开发，如 ICH Q7a 、
ICH Q11 、药审中心发布的有关技术指导原则等。
初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调 研入手，真主要需要考虑的内窑再如下乞个方面:
4、尽快获得最终目标产晶，确证真化学结构。
堂姐1
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第二轮研究:对实验室工艺进行优化研究
1.研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料 配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数， 找到合适的工艺参数范围。 堂姐2
2 研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方 法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和 去除情况。
。 基于 QbD理念，怎样开展实验室合成 工 艺研究? 。 怎样识别关键工 艺参数? 。 怎样确定原料药的杂质谱? 。 基于 QbD理念，怎样制订生产工 艺验证方案? 。 基于风险评估，怎样判断研发阶段生产工 艺验证结
果是否通过? . 怎样判别 产 品或溶剂回收能否接受?
3 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
J 传热速度不同;表现在降温或升温时间延长，温度波动范围宽;
J 传质速度不同;表现在加料过程长，短时间难使物料均匀，非均相反
应混合效果差;
主倒3
15
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6 、使用固体物料的反应，有时需要研究固体粒度对反应过程的影响
堂盟主
10
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3 、成晶精制是对原料药质量影响最大的步骤，阜期研究时就
必须深入研究。
J 选择精制用溶剂
J 研究析晶工艺
J 研究固液分离方法
J 研究干煤方法
J 研究成晶的晶型、百|湿性等
主姐圣
11
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4. 进一步完善过程控制，起始原料、中间体和成晶的分析控制方法。 深化对各物料的关键质量属性的理解。
5. 该轮研究的投料量可在 10g至100克。
6. 通过制备或外购获得起始原料、中间体和成晶对照晶。
7. 确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后 制备的成面进行初步稳定性研究。
8. 初步建立起始原料、中间体和成晶杂质谱，明确各杂质的来源(原
料带入?副产物?降解产物?) ，去除的难易程度，存在的一般水
线的创新、缺乏新的化工技术的应用.
3 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力.
·存在问题: A 、质量源于设计的w;念在开发过程中并没有落到实处. B 、关键工艺参数未进行充分优化研究。
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