咔咯金属配合物的光动力抗肿瘤活性研究
金属铂配合物抗肿瘤药
抗肿瘤药--金属铂配合物 第二代铂类抗癌药——卡铂 卡铂(Carbop lat in) 第二代铂类抗癌药 卡铂
卡铂化学名为1, 卡铂化学名为 12环丁二羧 环丁二羧 酸二氨合铂(Ê 配合物 配合物2)。 酸二氨合铂 ) (配合物 。 结构式中引入了亲水性的1, 结构式中引入了亲水性的 12环丁二羧酸作为配体 因 环丁二羧酸作为配体, 环丁二羧酸作为配体 此肾毒性和引发的恶心呕吐 均低于顺铂, 均低于顺铂 其作用机理与 顺铂 相同, 虽然其化学稳定性好, 相同 虽然其化学稳定性好 毒性小, 毒性小 但是它与顺铂有交 叉耐药性(交叉度达 交叉度达90% )。 叉耐药性 交叉度达 。
年美国Ro senberg 偶然 自1965 年美国 发现顺铂具有抗癌活性以来[ 发现顺铂具有抗癌活性以来 1 ] , 金属配合物的药用性引起了人们的 广泛关注, 广泛关注 开辟了金属配合物抗癌 药物研究的新领域。 药物研究的新领域。随着人们对金 属配合物的药理作用认识的进一步 深入, 新的高效、低毒、 深入 新的高效、低毒、具有抗癌 活性的金属配合物不断被合成出来。 活性的金属配合物不断被合成出来。 其中包括某些新型铂配合物、 其中包括某些新型铂配合物、有机 锡配合物、有机锗配合物、 锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍 生物、稀土配合物、多酸化合物等。 生物、稀土配合物、多酸化合物等。
顺铂虽然已经应用于临床, 有较好的疗效, 顺铂虽然已经应用于临床 有较好的疗效 但 由于它水溶性小, 由于它水溶性小 使肿瘤细胞产生获得性耐 药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、 药性 有很强的毒副作用 包括肾毒性、耳毒 神经毒性及肠道毒性, 性、神经毒性及肠道毒性 易造成病人的肾 恶心、厌食和神经障碍等问题。 毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减 少它的毒性, 人们尝试对它作结构上的修饰。 少它的毒性 人们尝试对它作结构上的修饰。 卡铂便是其中之一。 卡铂便是其中之一。
金属配合物作为抗癌药物的研究
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。
金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。
近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。
其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。
关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015 年发达国家癌症死亡人数将为300 万人，发展中国家为600 万人，全年预计死亡人数达900 万人。
专家预计癌症将成为人类的第一杀手。
目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。
自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。
本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。
2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。
它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。
1967年，美国科学家Rosenberg1］首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。
第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplati n)于1978年上市。
第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplati n)于1986年上市。
第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplati n)于1996年在法国上市。
金属卟啉配合物抗癌光敏剂的研究进展_汪洋
牡丹江医学院学报 2006年 第27卷 第5期金属卟啉配合物抗癌光敏剂的研究进展汪 洋 左 霞*牡丹江医学院药学系 157011摘要 介绍金属卟啉配合物光敏剂的研究现状和其作为抗癌药物的应用,并对其光动力疗法的发展进行综述。
关键词 光动力疗法;卟啉;抗癌;光敏剂卟啉是一类由四个吡咯环通过次甲基相连形成的共轭骨架大环化合物。
它不仅具有独特的生理活性,而且与癌细胞有独特的亲和力,在医学上作为抗癌光敏剂。
光敏剂是一种本身(或其代谢产物)能选择的浓集于要作用细胞的化学物质,它在适当波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞。
卟啉类光敏药物的设计与合成及其在肿瘤光动力疗法中的应用研究是新的热点。
本文对光敏药物的发展、金属卟啉类光敏剂的研究作以介绍。
1 光动力疗法光动力疗法(P ho t odyna m ic T herapy,PDT)是一种正在研究发展中的新型医疗技术,自1978年D oughe rt y报道用血卟啉衍生物治疗一些肿瘤患者,此后光动力疗法便以其独特的优点在肿瘤防治科学中迅速发展,并取得了令人瞩目的成就[1~2]。
光动力疗法与手术、化疗和放疗等传统的治疗肿瘤手段相比,具有许多优点和特点[3,4]:组织选择性好、对正常组织损伤小、毒副作用小、抗瘤谱广。
光动力疗法是指某些生物染料(即光敏剂)能被恶性肿瘤组织摄取和潴留,在特定波长的照射下,通过O2的参与,引起光敏化作用,破坏敏化剂所在的肿瘤组织。
光动力作用的基本因素为光敏剂、光源和分子氧,其中光和光敏剂两个要素本身并无毒性,但当二者与氧结合在一起时,能产生出使癌细胞失去活性的致命的毒性物质。
可见,在杀伤肿瘤或其它病理性增生组织过程中,光敏剂作为能量的载体和反应的桥梁起着决定性作用。
光动力疗法的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的。
2 抗癌光敏剂的发展情况光动力疗法在很大程度上取决于光敏剂的性质。
新型的光敏剂应具有以下性质:(1)较高纯度、确定的化学结构和稳定的性质;(2)在光照时具有强的光毒性,对机体无副作用、安全;(3)在光疗窗口(600n m~900n m)有强吸收;(4)有选择性的滞留于组织中;(5)较高的光化学量子产率;(6)在生理p H水溶液可溶解[5]。
抗癌金属配合物的研究新进展_韦捷敏
( 1) 平面型化合物为配体: 此类化合物的通式 为 tr ans-[ P tCl2 LL ′] [ 4] 。基本有三种类型: 1) L = L ′ = 吡啶、甲基咪唑或噻唑; 2) L = 喹啉、L ′= 取代亚 砜; 3) L = 喹啉, L ′= N H3。在对顺铂敏感和抗药细胞 株实验中, 大多数配合物的活性与顺铂相当, 几乎所 有含大体积平面配体的反式构型配合物比相应的顺 式 配合 物有 较高 的细 胞 毒性 和较 强 的交 叉 抗药 性[ 5] 。
人们最初认为只有顺式铂配合物和中性的铂配 合物才具有抗癌作用, 但是研究表明, 违背传统的构 效关系的铂的配合物不仅也有抗癌作用, 有时甚至 显示出更好的抗癌疗效。 1. 4. 1 单核铂( Ⅱ) 阳离子型配合物
( 1) 三胺阳离子型铂类配合物。该类配合物中 配 原子有三个是 氮原子, 其结 构通式为[ Pt A 2 ( N het ) Cl ] + , A = N H3, N -het = 嘧啶、嘌呤或吡啶、苯 胺及其衍生物。如下式:
三核铂配合物 BBR3464 于 1998 年 6 月进入Ⅰ 期临床[ 13] 显示, 它与顺铂无交叉耐药性, 而活性较 顺铂和双核铂更为显著, 且剂量只需顺铂的 1/ 10。 这可能是由于它的长链结构使它可以与 DNA 链内
医学ppt--金属钌配合物的抗肿瘤作用
2020/10/6
NAMI-A 对肺转移瘤 有着非常突出的抑 制活性,。在腹腔注 射或静脉注射之后, 钌配合物在肺中的 浓度是原发瘤中的 两倍,其在肺中的代 谢速率也比原发瘤 中慢八倍,。如果是 直接把药物注射在 原发瘤的部位,虽然 该部位的药物浓度 可以提高10 倍,但是 药物对原发瘤的抑 制作用依然不如转 移瘤明显。
• NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制 作用可能是由于它能够阻滞细胞 周期中的G2-M 的阶段。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、 细胞外信号调节激酶的脱磷酸作 用、以及抑制c2myc 基因的转录 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
2020/10/6
芳烃配体可稳定Ru( Ò) , 并提供一个疏水面以增 加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能 抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑 异构酶Ò的活性。拓扑异构酶Ò可以改变DNA 的拓 扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色 体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。 由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因 此选择性地以拓扑异构酶Ò为靶标, 可以阻碍细胞 分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。
2020/10/6
肿瘤光动力疗法中光敏剂研究新进展-生物研究-生物谷
肿瘤光动力疗法中光敏剂研究新进展-生物研究-生物谷肿瘤光动力疗法中光敏剂研究新进展佚名分享 | 收藏目前大多数批准用于临床的光敏剂都属于卟啉类。
传统的说法， 70年代和80年代早期研发的卟啉等光敏剂称为第一代光敏剂（如：Photofrin）。
80年代后期制成的卟啉衍生物或合成物称为第二代光敏剂（如：ALA）。
第三代光敏剂通常指一些修饰产物，如生物结合物（如：抗体结合物，脂质体结合物）和内含光淬灭或光漂白特性的结合物；这些名称一直还用着，尽管并非毫无争议，这样的光敏剂分类有时也会引起某些混乱。
在不少情况下，所谓新一代光敏剂优于老一代的说法常常是缺乏根据的。
对新型或研究中的光敏剂的过早结论，可能会给研究者或临床医生带来误导信息，以为新一代光敏剂应取代老一代的光敏剂，或暗示患者新一代光敏剂的效果更佳。
临床医生和化学家对理想光敏剂的诠释有所不同。
如化学家可能更注重高消光系数和单态氧的高量子产额，而临床医生则注重低毒性和高选择性。
但是，双方都认为用于临床光动力治疗的理想光敏剂应具备以下条件：市售产品应该是化学纯品，暗毒性低而光毒性高，对目标细胞的选择性高，长波长吸收，体内清除快，可以通过多种途径输入体内。
这些标准为对比提供了一般的指导原则。
尽管一些光敏剂全部或部分符合这些条件，目前在世界范围内，仍只有少数几种光敏剂得到官方批准，这些光敏剂包括、但不仅限于下列制剂：Photofrin（卟吩姆钠 Porfimer sodium；Axcan Pharma, Inc.）；Foscan（替莫泊芬temoprfin，四间-羟基苯基二氢卟酚，meta-tetahydroxyphenylchlorin, mTHPC；Biolitec AG）；Visudyne（维替泊芬verteporfin, 卟啉苯衍生物的单一酸环Benzoporphyrin derivative monoacidring A, BPD-MA；Novartis Pharmaceuticals）；Levulan（盐酸5-氨基乙酰丙酸，5-aminolevulinic acid, ALA；DUSA Pharmaceuticals, Inc.），以及新近批准的 Metvix（甲基-氨基乙酰丙酸酯，methyl aminolevulinate, MLA或M-ALA；PhotoCure ASA.）。
金属抗癌配合物的研究进展
金属抗癌配合物的研究进展Research Progress of Metal Anti-cancer CoordinationComplexesXXX(华中师范大学，武汉430079)摘要：癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病。
当前治疗癌症的主要方法有手术、放射、化疗、基因疗法和免疫疗法等。
自六十年代末发现顺铂有抗癌活性以来，金属配合物的抗癌性引起人们的广泛关注，越来越多的研究人员致力于合成高效、广谱、低毒新型的金属抗癌药物。
金属配合物包括有机铂类化合物、有机锡配合物、有机锗配合物和茂钛衍生物、多酸化合物等。
本文综述了最近几年新开发的金属配合物在抗癌方面的研究进展和应用现状。
关键词：金属配合物抗癌Abstract：Cancer , one of the common and frequently-occurring diseases , seriously threats human being health.The main treating methods of cancer include surgery, radiation, chemotherapy, gene therapy and immunotherapy and so on. Since people found Cisplatin which has anticancer activity the late sixties metal complexes has caused widespread concern.A growing number of researchers dedicated to efficient new metal anti-cancer drugs that is synthetic, broad-spectrum, low toxicity . The metal complexes include organic platinum compounds, organic tin complex, organic germanium complex and titanocene derivative, acid compounds.This review highlights the development and actuality of metal complexes in recent years.Key words：Metal coordination Complexes;Anticancer1 引言生命是宝贵的，同时也是脆弱的，癌症造成的死亡率不容忽视。
水溶性羧酸咔咯铁(Ⅲ)配合物对DNA的氧化断裂作用
取 得 了重要进展 ’ ， 部 分金 属 卟啉配合 物 已被 用 于临床诊 断和 治疗 ’ ．水溶性 是合 成药物 的重要 特
性 ，目前 已合 成 了许 多水 溶性 卟啉 ， 如 吡 啶基 阳离子 型 卟 啉¨ 、磺酸 卟 啉 ¨ 和羧 酸 卟啉 ¨ ．这 些水
溶 性 卟啉在人 工核 酸酶 、 光 动力 治疗 ¨ 和 Ｄ Ｎ Ａ探针 ¨ 方 面具 有潜在 的应用 前景 ．咔咯是 一种 与卟 啉有相 似结构 的大 环化合 物 ， 因其具 有相 对于 卟啉更 小 的内腔而 表现 出更 好 的稳定 高价 金属 离 子 的能 力 ，已成为现 代 卟啉化 学 的新 研究亮 点 ¨ ．咔咯金 属配 合物 在催 化 、 生 物无 机 化学 、 光 物理 化 学等 方 面的研 究 已引起 了人 们 的广泛兴 趣 ．水 溶性 磺 化 咔 咯和 阳离 子 型 咔咯 的合 成 开拓 了咔 咯 在生 物无 机 化学 领域 的应用 ．研 究表 明 ， 磺 化 咔咯及其 金 属配合 物 能 与人 血 清 蛋 白紧密 结 合 ，其 中铁 和
Ｏ ６ １ ４ ． ８ １ 文献 标 志 码 Ａ 中图 分 类 号
过 渡金属 配合物 模拟 核酸酶 断裂 Ｄ Ｎ Ａ 的研 究 一直 是 生物 无 机化 学 领域 的重要 课 题 ， 相 关研 究对 于拓展 配合物 在抗癌 药物 方面 的应 用具 有 重要 意 义 ” 。 ．卟啉 大环 化合 物 与 Ｄ Ｎ Ａ 的相 互 作用 研 究 已
Ｖｏ １ ． ３ ４
２ ０ １ ３年 １ １ 月
高 等 学 校 化 学 学 报
ＣＨＥＭＩ Ｃ ＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩ ＮＥＳ Ｅ ＵＮＩ ＶＥ ＲＳ Ｉ Ｔ Ｉ Ｅ Ｓ
Ｎｏ ． １ １
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咔咯金属配合物的光动力抗肿瘤活性研究
作为光敏剂,卟啉及其衍生物在疾病治疗尤其是癌症治疗方面取得了巨大成功。
两代卟啉类光敏剂先后进入临床,为皮肤癌、肺癌、膀胱癌、尿道癌、各种眼科癌症患者带来了一种全新的治疗手段。
咔咯是与卟啉结构相似、18-π共轭电子结构的大环化合物。
由于中心具有更小的空腔,咔咯可与高价态金属形成更为稳定的配合物,在配位化学、催化、电化学、生物化学及光动力治疗等领域有着广泛的应用前景。
随着合成方法的改进,咔咯化合物受到越来越多的的关注。
金属咔咯配合物由于其独特的物理化学性质,在抗癌领域的报道越来越多。
前期研究发现,镓咔咯可以通过细胞骨架损伤抑制前列腺癌细胞的生长,活
体内具有显著的肿瘤组织靶向性。
金属咔咯在光动力抗癌领域展现出诱人的前景。
然而,金属咔咯作为一类新型光敏剂,已见报道的金属咔咯类型与治疗肿瘤
类型均非常有限。
金属咔咯配合物作为光敏剂抑制癌症细胞生长的分子机制也鲜有报道。
总之,金属咔咯光动力抗癌活性亟待进一步研究。
本文设计制备不同类型的金属咔咯配合物,研究了它们对不同肿瘤细胞的光动力抗癌活性。
首次探究了金属咔咯配合物光照条件下抑制肺癌细胞生长的分子作用机制
与潜在蛋白通路表达,进行了活体光动力抗癌活性探究。
主要研究内容如下:(1)设计合成了水溶性、两亲性、脂溶性三种类型的代表咔咯及其金属配合物;其中
2-Ga、3-Cu、4-Ga、4-Mn为新化合物;采用紫外-可见光谱、核磁共振氢(碳)谱、质谱、元素分析等手段对新化合物的结构进行了表征分析。
(2)探究了不同类型的咔咯对不同肿瘤细胞的光动力抗癌活性、同一类型不
同金属配位的咔咯配合物的光动力抗癌活性。
结果显示:金属咔咯配合物的光动力抗癌活性不但与肿瘤细胞类型关系密切,配位金属影响也很大。
(3)首次报道了金属咔咯配合物光动力抑制肿瘤细胞生长的分子作用机制。
结果显示:水溶性阳离子咔咯2-Ga可以通过稳定c-myc G4 DNA构型,抑制端粒酶的活性、诱导HepG2细胞凋亡;水溶性阴离子咔咯3通过增加细胞ROS的含量,造成线粒体功能异常、激活线粒体Caspase凋亡信号通路,诱导A549细胞凋亡;脂溶性咔咯4-Ga通过p38 MAPK信号通路的调节,抑制A549细胞的生长与增殖;两亲性咔咯TCPC及其金属配合物没有发现明显的光动力抗癌活性。
(4)两亲性咔咯TCPC在测试条件下虽未发现有明显的光动力抗癌活性,但是显示出一定的肿瘤细胞线粒体荧光探针的潜力。
(5)利用裸鼠肿瘤建模,我们探究了咔咯4-Ga对活体的光动力抗癌活性,结果显示:在6 mg/kg的药物剂量、10 min 光照剂量、连续两天给药模式下,4-Ga体现出非常好的光动力抗癌活性;小鼠在体重没有明显变化的情况下,肿瘤的生长速度显著降低、体积减小,生长抑制率达到了80.4%。