药物溶液稳定性试验的验证方法与重要性
浅议有关物质分析方法验证的接受标准
浅议有关物质分析方法验证的接受标准李正邦(杭州民生药物研究院有限公司，杭州311121)摘要目的：阐述HPLC有关物质分析方法各验证项目的接受标准。
方法与结果：介绍HPLC有关物质分析方法各验证项目的目的和操作，参阅文献并结合实际工作经验，通过对比分析提出其接受标准。
结论：正确理解有关物质分析方法验证的目的，是制定合理接受标准的基础；规范的方法验证需要一个较为公认的接受标准。
关键词：HPLC；有关物质；方法验证；接受标准Discussion on Acceptance Criteria of Analytical Method Validation of Related SubstancesLi Zhengbang (Hangzhou Minsheng Institute for Pharma Research Co., Ltd., Hangzhou 311121 )Abstract Objective: To elaborate the acceptance criteria for each validation subject of HPLC analytical method for related substances. Methods and Results: Introduce the purpose and operation of method validation for HPLC related substances, combining literature research with actual work experience, and propose the acceptance criteria by comparative analysis. Conclusion: Formulating reasonable acceptance criteria is based on understanding correctly the purpose of method validation of related substances. It is necessary to establish more recognized acceptance criteria for standardizing method validation.Key words: HPLC; related substances; method validation; acceptance criteria有关物质主要是指药品在生产过程中带入的起始原料、中间体、反应副产物，以及贮藏过程中的生成降解产物等。
No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题
No.11 ——溶出度测定中应注意的若干问题谢沐风（上海市药品检验所上海）摘要为保证溶出度测定数据的客观性、准确性和科学性，本文列举了在溶出度测定中常见的若干问题和解决办法，希望引起试验者的重视。
关键词溶出度测定The Questions In the Dissolution TestXie Mufeng Cao HongxinAbstruct:：To assure the accuracy of the dissolution test, analyze and illustrate the questiona in the routine tests, and offer the method of the validations.溶出度试验是反映样品的溶出速率和程度，其重要性不言而喻[]1。
为保证测定数据的客观性、准确性和科学性，本文就溶出度测定中常见的若干问题和解决办法进行了综述。
1、试验前1.1 转篮的处理应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。
如有，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确性。
尤其是在低转速时，影响更为明显。
同时，还应注意尽可能取用干燥的转篮[]2。
1.2 溶出介质的脱气溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会影响样品的崩解、扩散和溶出。
脱气与否对转篮法的影响较明显，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，抑制释放。
而对桨板法一般认为影响不大。
脱气方法有：煮沸法、抽滤法、超声法等，其中最常用的是抽滤法。
1.3 配制溶出介质的试剂和试液溶出介质中所用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），不同厂商的差异不显著。
而水则会由于来源各异、pH不同，导致测定结果的差异[]3。
表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生产厂商的不同，或进口、国产的不同而导致测定结果的显著差异。
液相色谱方法开发案例
液相色谱方法开发案例全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：液相色谱是一种常用的分析技术，广泛应用于化学、生物和环境领域。
液相色谱方法的开发通常涉及样品预处理、柱填料选择、流动相优化等方面。
本文将以某种化合物的分析为例，介绍液相色谱方法的开发过程。
为了开发一种液相色谱方法用于分析某种药物残留物，首先需要准备样品。
样品可能包含复杂的基质，需要进行适当的前处理。
通常可以选择提取、浓缩或洗涤样品，以去除干扰成分或减少基质中其他化合物的干扰。
经过前处理后的样品将被注入色谱仪进行分析。
柱填料的选择是液相色谱方法开发中的关键步骤。
柱填料的种类、尺寸和性质将影响色谱分离的效果。
在选择柱填料时，需要考虑到目标分析物的性质、分子大小、亲水性或疏水性等因素。
通常会进行试验性的柱填料筛选，确定最适合的柱填料种类。
流动相的选择和优化也对液相色谱方法的开发至关重要。
流动相的成分、流速、温度等参数将直接影响分析的灵敏度和分离度。
通过对不同流动相条件的尝试和优化，可以找到最佳的流动相组合，以实现对目标化合物的高效分离和检测。
在经过样品预处理、柱填料选择和流动相优化后，可以开始进行基准分析。
通过注入标准品和重复试验，确定色谱方法的准确性、重复性和灵敏度。
也可以进行不同因素对色谱分离的影响研究，以进一步优化色谱方法。
在实际应用中，可能会遇到复杂样品矩阵、稀有目标成分等挑战。
在这种情况下，需要进行更深入的研究和优化，可能需要调整柱填料种类、流动相组合或色谱条件等。
通过持续地改进和优化，可以开发出适用于不同类型样品的高效液相色谱方法。
液相色谱方法的开发是一个复杂而细致的过程，需要多方面的考虑和实验。
通过样品预处理、柱填料选择、流动相优化和基准分析等步骤，可以开发出高效、灵敏和可靠的液相色谱方法，用于不同领域的分析和检测。
在未来的研究中，还需要不断改进和完善液相色谱方法，以应对越来越复杂的样品要求。
第二篇示例：液相色谱方法是一种用于分离和检测化合物的常用技术，它通过利用溶解在液相中的化合物在固定相上的不同吸附性质来实现分离，是现代化学分析中不可或缺的手段之一。
化学原料药的分析方法验证转移与确认
化学原料药的分析方法验证转移与确认摘要：分析方法的适用性取决于分析方法的验证、转移传递和确认，以确保最终结果的一致性，提高可靠性。
由于方法验证、转移和验证的概念和适用范围不同，任何分析和验证的目标是获得稳定性和可靠的准确数据的方法，方法验证起着非常重要的作用。
无论使用哪种方法，分析方法通常需要验证转移与确认。
在此基础上，有必要详细说明其联系方式和适用范围，化学原料药检验提供参考。
关键词：化学原料药；分析方法；验证；转移；确认分析前言：对于中国的化工原料来说，欧美国家是重要的出口目的地。
结合公司实际情况，审查化学原料药的分析方法，提供相关证明文件和材料。
分析方法的验证转移与确认的目的是证明所采用的分析方法适合于相应的测试要求和目的，获得准确的测试结果。
通过化学分析法的验证，转移，确认，可以有效地证明质量管理。
一、化学原料药的分析方法验证转移与确认概念分析（一）方法验证方法验证的核心是通过实验室设计和测试，验证方法对预期用途的适用性。
在医药品的研究开发中，有必要根据产品的变化调整品质管理方法。
在决定质量方法的时候，公司还必须对证明方法可以有效控制产品质量的方法进行全面检查。
1.方法转移方法转移的概念包括三个要素：方法设置实验室、方法验收实验室和比较测试。
方法转移在实验室获得的结果和使用标本化方法的实验结果的关联性。
测试样本的数量与方法的重要性和复杂性有关，并且接收实验室是否具有实施该方法的经验。
在转移方法之前，应注意确保接受该方法的实验室工作人员详细了解该方法涉及的关键参数。
制定详细的动员程序也很重要，以确保双方实验室人员之间的良好沟通。
（三）方法确认在应用分析方法时，药品检验实验室不需要验证方法，但必须确认方法，以证明实验室能够正确应用药典方法。
待确定的具体内容没有明确有效的规定，只能通过方法本身的特点和检查员的专业知识进行确认，并由实验室进行操作。
以下是决定需要做什么的有用参考：方法本身的复杂性、方法的关键步骤、操作和影响结果的关键方法，以及验证方法复杂性的最重要方法的选择参数。
HPLC法测定甲硝唑片的溶出度
相为 甲醇－ （ ０８ ） 流速为 １０ｍ ・ ｉ ～， 水 ２ ：０ ， ． ｌ ｍ ｎ 检测波 长为 ３ ０ｎ 柱温为 ３ ％。结果 甲硝唑在 ０ ０ ０ ９ Ｌ 浓度范围 ２ ｍ， ０ ．５— ．０ｇ・
内呈 良好线性关 系 （ ＝１０ ， ｒ ． ） 平均 回收率为 １０ ２ （ ９ ， Ｓ ０ ． ％ ｎ＝ ） Ｒ Ｄ为 ０ ３ ％。结论 ．９
滤液作为供试品溶液。
２ ２ ３ 空白溶液测试 ．． 取流动相 、 出介质 过滤 后进样 。结 溶
安 徽 医 药
Ａ ｈ ｉ ｄｃｌ ｎ ｈ ｒａｅｔ ａ Ｊｕｎ ｌ ２ １ ａ ；６ １ ｎ ｕ ｉ ｄＰ ａｍ ｃｕｉ ｌ ｏｒａ ０ ２Ｊｎ １ （ ） Ｍｅ ａ ａ ｃ
表 ２ 样 品 溶 出 度 测定 结 果 比较
１ １ 仪器 ．
Ｗａ ｒ ｅ６５高效 液相 色谱仪 、 ｔ ｓ ９ ８紫外 ｔｓ ２９ ｅ Ｗａｅ ９ ｒ２
理论塔板数按 甲硝唑峰计算不低于 ２０ ０ ０ 。见图 １ 。
Ａ 流动相 ．
Ｂ． 出介质 溶
Ｃ１ ＨＰ Ｃ图谱（ ． Ｌ １ 甲硝唑 ）
１ ８ ７ １ ８ ４ １ ２ ８ ２ ３ １ ２ ３ ８ 以 ０ ３ ０ ０ ５、３８ ５２ ２、７４ ５ ７ ０、 ０９ ７５ ３、７７ ７ １ ８，
浓度 （ ） Ｃ 为横坐标 、 峰面积 （ 为纵 坐标进行 线性 回归 ， 回 Ａ） 得 归方 程为 Ａ： １２ １０ １ ３ ３ ２ ｃ一１ ３１ １， ＝１０ １ ２ ｒ ． 。结果 表 明 ， 甲 硝唑 在 ０ ０ ０ ９ Ｌ ．５～ ．０ｇ・ 浓度范 围内 ， 其浓度 与峰 面积 呈 良 好 的线性 关系 。 ２ ４ 进样精密度试 验 ． 按 “２ １ 色谱条 件 ， ．” 取对 照品溶 液 ，
分析方法的验证与确认
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四、不同的检验项目在进行分析方法验证 或分析方法确认时须进行的验证或确认内 容总结
（1）鉴别试验除专属性、耐用性外，其它都不要求。 （2）含量测定方法验证除检测限、定量限外，其它都要 求做，确认主要要考察方法的耐用性，精密度和专属 性可示情况而定。 （3）杂质的限度检查方法的验证与确认除专属性、检测 限、耐用性外，其它都不要求 （4）杂质的定量测定方法验证除检测限外，其它都要求， 其确认也要考察专属性、精密度、LOQ、耐用性等。
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一、分析方法的验证与确认概述
相关法规的要求：
我国2010版GMP第二百二十三条也明确规定：符 合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 1、采用新的检验方法； 2、检验方法需变更的； 3、采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收 载的检验方法； 4、法规规定的其他需要验证的检验方法 对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验 方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。
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二、分析方法的验证和确认 的区别与联系 从以上可以看出，分析方法的验证 与确认是不可分割的，确认是验证的一 部分，它们本质上是相同的概念，具体 来说分析方法的验证是证明检验方法或 操作规程能达到预期结果的一系列活动， 分析方法的确认是证明检验设备能正确 运行并可达到预期结果的一系列活动。
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三、分析方法的验证与确认在实践中 的具体应用
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5药典、客户提供的检验方法的转移应 用确认
对新产品的方法验证通常在产品开发阶段 完成；大规模生产后的验证通常包括方法确认 和方法转移 。分析方法确认是指当国家标准 或药典标准已经变化时在本实验室进行的对所 涉及产品是否适用的确认实验 。确认之前应 对新旧方法进行核对，标明所有变更细节检验 样品的信息（批号、规格),变更项目的接收标 准确认试验的样品通常包括正常产品、稳定性 产品。方法转移指检验方法由转移方转移至接 收方时进行的实验 。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读
分析方法
基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式
解读与分析
CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键 控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分 析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管 理体系的重要文件。
从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品 质量。
自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的 项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已 在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂 质已在本品质量标准中进行了控制。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读
优选第三讲原料药质量控制及 稳定性资料要求解读
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
分析方法的验证
基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录… 结果呈现：方法、数据、表格、图谱…
项目 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性
验证结果
解读与分析
验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检 测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行 性。
制剂分析方法的建立和验证
加强与供应商和客户的合作
与供应商和客户建立紧密的合作关系，共同 推动产品质量的提升和改进。
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02
结果比较
将实验结果与预期结果或已有研 究进行比较，分析差异和原因。
04
结论总结
对实验结果进行概括性总结，明 确实验结论和意义。
05 方法应用与实例分析
方法应用范围
1 2
药品质量控制
制剂分析方法是药品质量控制的重要手段，可用 于原料药、辅料、中间体和成品的质量控制。
药物研发
在药物研发过程中，制剂分析方法可用于药物的 合成、纯化、结构确证和稳定性研究等方面。
制剂分析方法的建立和验证
目录
• 引言 • 制剂分析方法建立 • 制剂分析方法验证 • 数据处理与分析 • 方法应用与实例分析 • 质量控制与质量保证
01 引言
目的和背景
01
确保制剂质量
制剂分析是确保药物制剂质量的重要手段，通过对制剂进行全面、准确
的分析，可以确保制剂符合质量标准，保证患者的用药安全。
将不同分析方法或不同实验室之 间的结果进行比较，以评估方法 的重现性和可比性。
结果评价
根据方法学验证和结果比较的结 果，对制剂分析方法的准确性和 可靠性进行评价，为药品质量控 制和药物研发提供有力支持。
06 质量控制与质量保证
质量控制策略
制定严格的质量控制标准
建立全面的质量控制标准体系，包括原料、 中间体和成品的质量控制标准，确保产品质 量的一致性和稳定性。
02
指导制剂生产
制剂分析可以为制剂生产提供重要的指导，帮助生产者了解制剂的成分、