药品注册--药物的稳定性试验.
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，可不 要求相对湿度
– 如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• 方法：模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。 • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以上，一般进行低温试验； • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以下，一般进行冻融试验。
1. 一般要求：
• 根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定 • 模拟市售包装3批样品，比长期放臵温度至少高15℃的 条件下进行
– 一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试 验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样，检测考场指标
– 不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行 6个月，40℃/75%RH→30℃/65%RH
③ 稳定性研究结果可直接影响产品的安全性 和有效性
第八节
药物的稳定性试验
二、稳定性研究的特点
2.具有阶段性 申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用 样品的稳定 申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证 产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期 上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究 ，确定最终的有效期
第八节
药物的稳定性试验
二、稳定性研究的特点
2.具有阶段性
• 贯穿始终
临床前研究
不同阶段
拟上市研究
要求不同
上市后研究
影响因素试 验
加速试验
长期试验
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）
影响因素试验 加速试验 长期试验
（二）
（三）
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
三种试验的比较
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
3.光照试验
• 供试品放在装有日光灯的光照箱内，于照度 4500Lux±500Lux下放臵10天，于第5天和第 10 天取样 • ICH Q1B规定： – 样品总照度不低于1.2*106Lux.hr – 近紫外能量不低于200w.hr/m2
第八节
药物的稳定性试验
一、稳定性研究目的意义
• 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光 线、氧化等）下稳定性研究，掌握药品质量 随时间变化的规律，为药品的生产、包装形 式、保存条件和有效期的确定提供依据。 • 最终目的：保障临床用药安全有效 • 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是 确保临床疗效和安全性的重要指标。
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（二）加速试验
• 超常条件——介于影响因素试验和长期试验条 件之间
• 通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速 度来考察药品稳定性 • 新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需 进行该项试验
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（二）加速试验
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• FDA关于“稳定性指导原则草案”(1998.6发表)
• 对于易发生物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品 需通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的 稳定性，作为影响因素试验的一部分。
• 如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注 射剂等。
第八节 药物的稳定性试验
第八节
药物的稳定性试验
• 药物的稳定性是指原料药及其制剂保持 其物理、化学、生物学和微生物学性质 的能力。
• 稳定性是药物的基本属性。
第八节
药物的稳定性试验
主要内容
一、稳定性研究目的意义
二、稳定性研究的特点
三、稳定性研究的试验方法 四、稳定性研究的结果 五、国际气候带 六、稳定性研究设计的要点 七、稳定性研究报告的一般内容
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
2.高湿试验
• 在25℃、90％±5％RH下放臵10天，第5天和第10天 取样，指标应包括吸湿增重项 • 若吸湿增重5%以上，则在25℃、75±5%以下，同法 进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符 合要求，则不再进行此项试验 • ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验75%RH的湿度 进行。
第八节
药物的稳定性试验
一、稳定性研究目的意义
制备工艺研究
药品 稳定性研究
质量研究
第八节
药物的稳定性试验
二、稳定性研究的特点
1.具有整体性和系统性
① 与质量标准项目和限度确立的关系
所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的 方法, 并为质控方法和限度的确定提供依据
② 与制剂处方工艺的关系
如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应 注意分析处方工艺是否合理。
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
1.高温试验
• 60℃下放臵10天，第5天和第10天取样，检测评价指标 • 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃下 同法进行试验 • 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验 • ICH规定的试验温度为: 高于加速试验温度10℃，如 50℃、60℃进行。
时间
影响因素 试验 加速试验 10天 6个月
条件
最为剧烈 较为剧烈
目的
初步确定包装容器和材料， 估测加速与长期留样应采用 的温度和湿度。 初步评估正常条件下放臵更 长时间的稳定性。
长期试验
时间最长 模拟上市产品 是确定有效期、储存条件和 贯穿始终 的储存条件 包装材料的最终依据。
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
新药:
–原料药和制剂均应进行该项试验 –制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺 设计过程中进行 仿制药: –鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
原料药: • 将一批供试品臵适宜的开口容器中(量瓶或培养皿)， 摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的 薄层，进行试验。 制剂: • 将供试品，如片剂、胶囊剂、注射剂 (注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能 打开瓶盖，以保持严封的完整性)， 除去外包装，臵适宜开口容器中进行
药品注册--药物的稳定性试验
第八节
药物的稳定性试验
结 束
1. 一般要求：
• 根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定 • 模拟市售包装3批样品，比长期放臵温度至少高15℃的 条件下进行
– 一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试 验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样，检测考场指标
– 不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行 6个月，40℃/75%RH→30℃/65%RH
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• 方法：模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。 • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以上，一般进行低温试验； • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以下，一般进行冻融试验。
性状、物理性质及功能性试验超出标准规定
4 5
pH值结晶水发生变化 溶出度或释放度超出标准规定
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
6. 分析方法
• 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密 度、灵敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。
七、稳定性研究报告的一般内容
第八节
药物的稳定性试验
四、稳定性研究的结果
影响因素 试验 加速试验 长期试验
确 定
贮存条件 包装材料/容器 有效期
第八节
药物的稳定性试验
五、国际气候带
1.国际气候带分布
气候带Ⅰ
气候带Ⅱ 气候带Ⅲ 气候带Ⅳ
温带
亚热带 干热带 湿热带
英国、北欧、加拿大 俄罗斯
药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)
研究条件 应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪 器和管理制度或标准操作规程，并与研究记录和申报 资料一致。
研制现场核查要点 ——质量管理
文件和记录
应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药 物研究开发全过程应有相应记录，包括预试验和探索 性研究的数据和记录。
企业应制定稳定性研究方案，并根据稳定性研究方案 开展研究工作。稳定性研究的批次应与申报资料一致。
稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器 应与申报资料一致。
稳定性研究样品放置条件等，应与申报资料一致。
稳定性研究过程中各时间点原始检验记录数据应与申 报资料一致。
稳定性研究所涉及的数据应能溯源，并完整可靠。
变更和偏差管理
至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶 段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规 程，针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的 调查和/或分析,并进行记录。
研制现场核查要点
——质量管理
委托研究
委托其他机构进行全部或部分药学研究及样品试制的， 委托方应当对受托方的研究能力、质量管理体系等进 行评估，以确证其研究条件和研究情况。双方应当签 订委托合同或其他有效证明。委托方应当对委托研究 的过程和结果负责，并确保委托研究过程中的数据可 靠性。受托方应当遵守相关要求，保证研究及样品制 备过程规范、数据真实可靠、研制过程可追溯。
研制现场核学、设计合理，相关 研究记录应当真实完整，与申报资料一致。
研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键 工艺参数和范围，应当与申报资料一致。
处方工艺研究确定的试验数据、时间，应当与申报资 料一致。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
药品稳定性考察报告
药品稳定性考察报告药品稳定性考察报告篇一：药品稳定性考察方案药品稳定性考察方案1.考察目的药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
考察药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
2.考察范围适用于公司所有成品及原液的考察。
药品稳定性考察包括：加速试验和长期（持续）稳定性试验。
长期（持续）稳定性考察主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品。
例如，当待包装产品在完成包装前，还需要长期贮存时，应当在相应环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。
此外，还应考虑到对贮存时间较长的中间产品进行考察。
加速试验主要针对批量放大及上市后变更（如生产设备变更、原辅料变更、工艺调整等）时生产的产品的稳定性试验。
3.考察依据依据《中国药典》2010版二部附录中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确认。
4.职责质保部部长负责稳定性考察方案与报告的起草。
质控部人员按照该方案完成实验并报告检验结果。
质保部部长负责检验结果的汇总。
质保部部长负责稳定性考察方案、检验结果、报告的审核。
质量授权人负责稳定性考察方案及报告的批准。
5.产品介绍(将做稳定性考察产品的介绍填在附表)内容：产品名称、代码、考察方法、批号、规格、包装规格、考察数量、生产数量、有效期至 6.考察方法 6.1加速试验此项实验在加速条件下进行，目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。
6.1.1供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。
所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。
在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测(转载于: 厦门培训考试网:药品稳定性考察报告)。
国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物稳定性研究技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物稳定性研究技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.12.30•【文号】国食药监注[2006]678号•【施行日期】2006.12.30•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物稳定性研究技术指导原则的通知（国食药监注[2006]678号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导中药、天然药物研发工作，保证研发质量，国家局组织制定了《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》。
现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局二○○六年十二月三十日中药、天然药物稳定性研究技术指导原则目录一、概述二、稳定性研究实验设计（一）样品的批次和规模（二）包装及放置条件（三）考察时间点（四）考察项目（五）分析方法三、稳定性研究实验方法（一）影响因素试验1、高温试验2、高湿试验3、光照试验（二）加速试验（三）长期试验（四）药品上市后的稳定性研究四、稳定性研究要求与结果评价（一）稳定性研究要求1、新药2、已有国家标准药品3、其他（二）稳定性研究结果评价1、贮存条件的确定2、包装材料/容器的确定3、有效期的确定五、名词解释六、参考文献七、著者八、附录稳定性研究报告的一般内容一、概述中药、天然药物的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。
通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。
稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。
为此起草了中药、天然药物稳定性研究技术指导原则。
根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等。
药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨
使用中稳定性试验是指为保证药物制剂在一定使用期间内的稳定而进行的试验［1］。
药物货架期的拟定主要依据常规稳定性试验［2-4］，对于部分药物，如使用时需重新配制的药物或多剂量药物等还需参照使用中稳定性试验数据。
药物在使用中所处的环境因素( 温度、湿度和光照) 、包装形式与长期稳定性存储环境下的条件均有所不同，使用过程中环境因素的改变和包装完整性的破坏等增加了药物不稳定的风险，因此国内外监管机构都要求该类药物进行使用中稳定性研究。
本文参照各国对药物使用中稳定性研究的相关指南，论述了试验设计的基本原则和关注点，并探讨了基于药物降解动力学模型进行药物使用中稳定性评估的方法。
1、药物使用中稳定性研究的重要意义药物使用中稳定性试验的主要目的是确定使用中的放置条件和开启后的使用期限，保证使用中药物的安全性。
为指导临床用药安全，其试验结果应收入说明书中，包括使用期间的贮存条件和使用期限、与其他药物或稀释剂能否配伍使用、使用期间不稳定现象及处理等信息。
如盐酸莫西沙星滴眼液说明书的贮藏项下描述“本品开封后请在28 d 内使用，过期应丢弃”。
2、药物使用中稳定性研究的适用对象使用中稳定性研究具有重要的意义，但通常易被忽略，以下几类是要求进行使用中稳定性研究的药物。
需要在临床前重新配制的药物，如注射用粉针需要在临用前先用适量的溶媒( 如注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液或其他适宜的溶剂) 溶解混匀后才能使用，或者小容量、高浓度的注射剂使用时需进一步稀释至大容量的5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中使用。
部分口服固体制剂，如替格瑞洛片、阿哌沙班片、吉非替尼片等，对于无法整片吞服的患者，可将本品研碎成细粉末，混悬于水、5%葡萄糖溶液或苹果汁等溶媒中进行口服或者通过鼻胃管给药。
这类药物应进行配制至使用结束这段时间内药物的质量稳定性研究，因为配制和使用过程的多种因素均可能引起药物关键质量属性的变化，降低药物的稳定性。
如研碎时产生的热量、物理作用力等可能引起药物晶型的转化、加速降解杂质的产生; 药物溶解或混悬于各种溶媒中，可能会产生多种物理、化学变化。
药物制剂稳定性的研究内容
4．金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。 措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基 甘氨酸。 5、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。
14
二、外界环境因素
1．温度影响 根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能 量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧 剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用 于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等
4
二、药物制剂稳定性的研究内容
药物制剂稳定性主要包括： 化学稳定性（水解、氧化） 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂 崩解） 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。
5
研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程 一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能
药物制剂的稳定性StabilityofPharmaceuticalPreparation
—速度图
措施： 调节剂常用盐酸、氢氧化钠，
13
．广义酸碱催化：
常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。
缓冲体系中对青霉素钾盐有催化作用。
措施：
．溶剂的极性影响
根据公式 ∞ ′ ε
—反应速度常数；—离子或药物所带电荷；ε—溶剂介电常数 ∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数；物制剂的物理稳定性
主要表现在： .外观性状（色泽、外观） .均匀性 （乳剂、混悬剂） .有效性 （生物利用度应保持不变） 不同剂型物理稳定性表现形式不同：
注射剂的澄明度、片剂的崩解和溶出、软膏 剂的稠度、混悬剂的再分散性、乳剂的均匀 性、栓剂的软化等
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药物制剂的微生物稳定性
以水为溶剂的液体制剂容易被微生物污染。 微生物污染常表现为：
不同晶型，不同的理化性质。如利福平、氨苄青霉素钠、维生素 等。注意制剂工艺对晶型的影响。 、固体药物之间的相互作用 、固体药物分解中的平衡现象：药物分解至一定程度就再不分解，达 到平衡浓度。
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稳定性研究的设计要点
结合原料药的理化性质、剂型特点和具体的处方工艺条 件进行
. 样品的批次和规模 影响因素考察采用一批样品进行 加速试验和长期试验采用三批样品进行 批量应达到中试规模要求：固体口服制剂如片剂、胶囊
1
第一节 概 述
药品稳定性是指原料药及制剂保持其物理、 化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定性研究目的： 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光
线等条件的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有
效期的确定提供科学依据， 保障临床用药安全有效。
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICH Q1F,即“在气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内容，内容包括：1在下列章节中,中间放置条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH改变为30℃±2℃/65%RH±5%RH：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况·2.2.7.3 储藏在半渗透包装容器中的制剂·3 术语-“中间试验”2在下列章节中,30℃±2℃/65%RH±5%RH可作为长期试验放置条件25℃±2℃/60%RH±5%RH的合适替代条件：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况3在下列章节中,30℃±2℃/35%RH±5%RH已作为长期试验放置条件25℃±2℃/40%RH±5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中:·2.2.7.3 包装在半渗透包装容器中的制剂中间放置条件可从30℃±2℃/60%RH±5%RH切换为30℃±2℃/65%RH±5%RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。
在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中间放置条件30℃±2℃/65%RH±5%RH试验的全部数据。
药剂学第4章药物制剂的稳定性及试验方法
药物过期了,为什么不能吃呢? 有很多药品（药片）如果 放置时间久了，就会出现颜色的 变化，有的由白色变成黄色或黄褐色，还有的 变成淡棕色。这些现象均说明药片已发生了某 种化学变化。这些变化可由空气中的氧气，日 光的照射及其他原因引起。在阳光下，药片如 果放置时间过长或保管不当均能与空气中的氧 及其他物质发生化学反应，使药物变色变质， 从而失去疗效，甚至出现副作用。
• （一）酯类药物的水解 • 酯类药物在水溶液中易水解，在H+、OH或广义酸碱的催化下，水解反应会加快。 • 阿司匹林不仅在水溶液中水解，就是在固 体状态下由于吸收空气中的水分也能发生 水解。
• 盐酸普鲁卡因水解速度较为缓慢，在偏酸 性条件下较为稳定，在pH3.4-3.6时最稳定； 在碱性条件下水解，生成对氨基苯甲酸和 二乙胺基乙醇失去药效；水解后的对氨基 苯甲酸又可氧化，生成有色物质，同时在 一定条件下又能脱羧，生成有毒的苯胺。 • 这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、 普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝 酸毛果芸香碱、华法林钠等。
• 药物制剂不稳定不仅是稳定性的问题，而且影响到制 剂的有效与安全，常引起下列不能再供药用的后果： • （1）产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构， 生成差向四环素，毒性大大增加。 • （2）使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰 水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃 的刺激性增加。 • （3）患者使用不便，如混悬粒子的凝固、沉降、结 块，影响到分剂量的准确性，也增加了分剂量的难度。 • （4）变色或产生不应有的沉淀等，如维生素C氧化变 黄，磺胺嘧啶钠析出沉淀，均造成澄明度检查不合格。
三、异构化反应
• 有些药物因分子中原子或原子团在空间排 列不同，产生立体化学构型不同的异构现 象，生成生理活性较小甚至无生理活性的 异构体。