药物稳定性试验统计分析方法
稳定性数据的评价__怎样建立药品有效期
1.1 长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。
在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。
理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。
可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。
1.2 长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。
当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规格与容器大小和/或与装量组合）之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。
或者，当指标的变化是由一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期。
应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。
可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。
1）数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。
有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比①处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似。
2）数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。
药学中的药物稳定性研究方法
07
药物稳定性研究方法的比 较与选择
方法比较
经典方法
包括加速试验、长期试验等，通 过模拟药物在不同条件下的稳定 性表现来评估其稳定性。这些方 法相对成熟，但可能耗时较长。
现代方法
如基于模型的预测方法、高通量 筛选方法等，利用计算机模拟和 数据分析技术，能够更快速、准 确地预测药物的稳定性。
其他方法
优点
能够真实反映药物在实际储存条件下的 稳定性。
应用范围
适用于上市药品的稳定性考察和复验。
中间条件试验法
01
原理
在介于加速试验和长期试验条 件之间进行试验，预测药物在
不同条件下的稳定性。
02
优点
能够更全面地了解药物在不同 条件下的稳定性表现。
03
缺点
试验设计和数据分析相对复杂 。
04
应用范围
适用于研发阶段后期和上市前 的药物稳定性评估。
原理及操作步骤
原理：加速试验法通过提高温度、湿度 等条件，加速药物的降解过程，从而在 短时间内获得药物稳定性的数据。
定期取样检测，获取药物降解的动力学 数据。
将药物置于加速条件下进行试验，记录 药物的性状、含量等变化。
操作步骤
选择适当的加速条件，如温度、湿度和 光照等。
数据处理与分析方法
03
数据处理
中间条件试验法是一种加 速药物稳定性研究的方法 ，通过模拟药物在储存和 使用过程中可能遇到的各 种环境条件，如温度、湿 度、光照等，来预测药物 的稳定性。
根据药物的性质和预期的 储存条件，选择一系列中 间条件进行试验。
按照试验要求制备药物样 品，并记录样品的详细信 息。
将药物样品置于选定的试 验条件下，定期取样并检 测药物的理化性质、生物 活性等指标。
新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计
ICHQ1D现行第四阶段版本2002年2月7日根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并已提交给管理当局征询意见。
在进程的第四阶段，最终的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理当局采纳。
Q1D原编码历史日期新编码2005年11月Q1D 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
2000年11月10日Q1D 现行第4版本Q1D 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳2002年2月7日Q1DICH2002年2月7日，在ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并推荐给ICH 三方管理部门采纳。
1、前言 (1)1.1指导原则的目的 (1)1.2背景 (1)1.3本指导原则适用范围 (1)2、指导原则 (1)2.1总则 (1)2.2简化设计的适用性 (2)2.3括号法 (3)2.3.1设计因素 (3)2.3.2设计上的考虑和潜在风险 (4)2.3.3设计示例 (4)2.4矩阵法设计 (5)2.4.1设计因素 (6)2.4.2设计上需考虑的因素 (6)2.4.3设计示例 (7)2.4.4简化设计的适用性和程度 (9)2.4.5矩阵法设计的潜在风险 (10)2.5数据评估 (11)1、前言1.1指导原则的目的本指导原则的目的是介绍在按照ICH Q1A（R）新原料药和制剂的稳定性试验三方协调指导原则（下文称总指导原则）进行稳定性试验时，如何应用括号法及矩阵法。
1.2背景ICH Q1A（R）指出了矩阵法和括号法在经过论证的情况下可以应用于新原料药及制剂的稳定性试验，但并未提供进一步的指导。
1.3本指导原则适用范围本文件提供了括号法与矩阵法研究设计的指导原则。
在可以应用括号法和矩阵法时，本指导原则明确了具体的原则。
提供的设计示例仅是为了举例说明，不应当被当作唯一或最佳的设计。
2、指导原则2.1总则一项完整的设计方案就是在所有时间点对全部设计因素的每个组合的样品都进行测试。
药物稳定性试验统计分析方法
药物稳定性试验统计分析方法在确定有效期的统计分析过程中，一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'）,然后计算标示量（y'）95％单侧可信限的置信区间为y'±z ，其中：2202)()(1X Xi X X N S t z N -∑-+⋅⋅=- （12-21）式中，t N -2—概率0.05，自由度N-2的t 单侧分布值（见表12-4），N 为数组；X 0—给定自变量；X —自变量X 的平均值；2-=N QS （12-22） 式中，xy yy bL L Q -=；L yy —y 的离差平方和，N y y L yy /)(22∑-∑=；L xy —xy 的离差乘积之和N y x xy L xy /))((∑∑-∑=；b —直线斜率。
将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。
取质量标准中规定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。
根据情况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。
此种方式确定的药物有效期，在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。
例：某药物在温度25±2℃，相对温度60±10%的条件下进行长期实验，得各时间的标示量如表12-4。
表12-4 供试品各时间的标示量时间/月 0 3 6 9 12 18 标示量/%99.397.697.398.496.094.0以时间为自变量（x ），标示量%（y ）为因变量进行回归，得回归方程 y= 99.18－0.26x ，r=0.8970，查T 单侧分布表，当自由度为4，P=0.05得 t N -2=2.1329279.04444.32==-=N Q S 210)(2=-∑X X i当X 0=0时，（即0月）2202)()(1X X X X N S t z i N -∑-+⋅⋅=- = 2.132×0.9297×210)80(612-+= 1.356按回归方程计算0月时的y'值得99.18%，则y'值置信区间y'±z ，即：99.18 + 1.356=100.54 99.18－1.356=97.82其他各时间（3、6、9、12、18月）的y'及置信区间按同法计算，结果见表12-5。
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。
3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。
重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。
影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。
片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
药品稳定性OOT确认与分析
药品稳定性OOT确认与分析1.概述2003年10月，美国FDA代表与美国药品研究和制造商协会成员对稳定性OOT问题进行了讨论，强调了稳定性OOT追踪的必要性，2008年，WHO也出了一个ppt讲述稳定性数据的评价，其中也提到了OOT的确认；近年来，药品生产行业及相关部门都强调稳定性的OOT分析，国外客户审计时也经常问到稳定性数据趋势分析的问题，FDA也在483表格中要求企业建立稳定性OOT确认及调查程序，稳定性OOT确认及分析是药品生产企业迫切需要做的，关于这方面国内文献还比较缺乏，《浅析稳定性试验中OOT的确认方法》（（中国药科大学国际医药商学院，肖潇，梁毅）是为数不多的讨论稳定性OOT确认的文献，但该文献只是翻译了Identification of Out-of-Trend Stability Results- A Review of the Potential Regulatory Issue and Various Approaches（PhRMA CMC Statistics and Stability Expert Teams）中的部分内容，未做系统的整理。
稳定性数据对药品生产企业非常重要，是确定和延长有效期、以及确定产品标签储存说明的依据，同时，稳定性数据可以用于支持产品或工艺改进，对确保持续的产品质量有重要作用。
为了促进及时确定潜在的问题和保证数据质量，应该使用能够快速发现潜在超趋势（OOT）稳定性数据的客观方法(一般为统计方法)。
OOT是在规格限度内但超过预期的结果或一系列结果（如新增了降解杂质），OOS则是超过了规格限度，OOT警戒限度的建立是为了监测可能产生潜在OOS的情况，提早发现异常趋势并进行调查而不是等到OOS结果出来后才调查相关情况，这样能尽早发现可能存在的问题，更好地控制产品质量。
2.稳定性OOT类型OOT的调查可以参考美国FDA的OOS指南，根据不同OOT类型，可以有不同的调查程度和范围。
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原那么药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面方案，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考察工程、考察频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性方案。
3公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考察工程各项质量指标的变化情况。
重点考察工程包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考察工程。
影响因素试验条件：3.1.1暴露在常温空气中；3.1.2高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4强光照射试验，照度为4500LX±500LX4制剂稳定性试验：4.1加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6 个月，在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考察工程的质量指标变化情况。
片剂的重点考察工程为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考察工程为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察工程为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考察工程的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5严格按照批准的书面稳定性方案，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6试验完毕后，对试验结果进展数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
留样观察管理制度留样的环境及要求根据本公司生产的品种的贮存需用，设专用的留样观察室，分为常温区、阴凉区，留样室要求避光、枯燥、通风、防虫鼠。
稳定性试验指导原则
化学药物制剂研究基本技术指导原则
一、药物制剂研究的基本内容 1、剂型的选择 2、处方研究 3、制备工艺 4、包装材料的选择 5、质量研究与稳定性研究 强调是一个不断完善的过程（临床、生产）
二、处方研究
（一）原料药
1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究（包括药物与辅料及药物与 药
本例有效期为25.5日
参考：药剂学第四版 第五章 ③统计分析要求 以上统计分析具体计算方法2005版已删去
药剂学 第四版 药物稳定性 用时间与y、y’、y’-z、y’+z作图，得图5-7， 从
标本量90%处划一条直线与置信区间下界线相 交，
自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本
例有效期为25.5个月。
运输、保存过程中遇到暂短的超常条件（中
心）
2、包装在半透性容器的药物制试（如软袋 装
注射液、塑料瓶装滴眼液，滴鼻液等40℃±2℃）
3、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验
（中心）
4、加速条例不变均一致
六、长期试验
1、目的，除为有效期制订提供依据外，还可
考察运输、保存、使用过程中稳定性（中心）
2、增加国际气候带
物）用影响因素试验方法研究
（二）辅料
1、药物与辅料相容性研究 主药：辅料=1：5； 主药：辅料=20：
1 用影响因素实验方法研究
2、辅料的理化性质与合理用量范围 不常用的辅料需进行必要的药理毒理试验， 改变经药途径的辅料，证明其安全性
（三）处方设计 （四）处方筛选与优化
如与已上市产品的处方主药、辅料、规格、用 量一致则以已有处方的依据。
96.8 96.0 46
97.66 96.04 96.02 95.08
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药物稳定性试验统计分析方法
在确定有效期的统计分析过程中，一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'）,然后计算标示量（y'）95％单侧可信限的置信区间为y'±z ，其中：
2
2
02)()(1X Xi X X N S t z N -∑-+
⋅⋅=- （12-21） 式中，t N -2—概率0.05，自由度N-2的t 单侧分布值（见表12-4），N 为数组；X 0—给定自变量；X —自变量X 的平均值；
2
-=
N Q
S （12-22） 式中，xy yy bL L Q -=；L yy —y 的离差平方和，N y y L yy /)(2
2∑-∑=；L xy —xy 的离差乘
积之和N y x xy L xy /))((∑∑-∑=；b —直线斜率。
将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。
取质量标准中规定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。
根据情况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。
此种方式确定的药物有效期，在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。
例：某药物在温度25±2℃，相对温度60±10%的条件下进行长期实验，得各时间的标示量如表12-4。
表12-4 供试品各时间的标示量
时间/月 0 3 6 9 12 18 标示量/%
99.3
97.6
97.3
98.4
96.0
94.0
以时间为自变量（x ），标示量%（y ）为因变量进行回归，得回归方程 y= 99.18－0.26x ，r=0.8970，查T 单侧分布表，当自由度为4，P=0.05得 t N -2=2.132
9279.04
444
.32==-=
N Q S 210)(2=-∑X X i
当X 0=0时，（即0月）
2
202)
()(1
X X X X N S t z i N -∑-+⋅⋅=- = 2.132×0.9297×210)80(612
-+
= 1.356
按回归方程计算0月时的y'值得99.18%，则y'值置信区间y'±z ，即：
99.18 + 1.356=100.54 99.18－1.356=97.82
其他各时间（3、6、9、12、18月）的y'及置信区间按同法计算，结果见表12-5。
表12-5 稳定性数据表
时间
/月 实测标示量（y ）/% 计算标示量（y'）/%
下界值
y'－z 上界值 y'+z 0 99.3 99.18 97.82 100.54 3 97.6 98.40 97.34 99.45 6 97.3 97.62 96.77 98.47 9 98.4 96.84 96.02 97.66 12 96.0 96.06 95.08 97.04 18 94.0 94.50 92.92 96.09 24 92.94 90.61 95.27 30 91.38 88.27 94.49 36
89.82
85.91
93.72
用时间与y 、y'、y'－z 、y'＋z 作图，得图12-6，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本例有效期为25.5个月。
图12-6
六、经典恒温法
前述实验方法主要用于新药申请，但在实际研究工作中，也可考虑采用经典恒温法，特别对水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。
经典恒温法的理论依据是前述Arrhenius 的指数定律K=Ae -E/RT ，其对数形式为
A RT
E
K log 303.2log +-
=
（12-23）
以logK 对1/T 作图得一直线，此图称Arrhenius 图，直线斜率为-E/（2.303R ），由此可。