癌基因
合集下载
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
THANKS
感谢观看
04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
癌基因抑癌基因
4q21
FGF－6 人胃癌基因-2
hst-2
198
12q13
FGF－7 角化细胞生长因子 KGF
194
未定
二、膜受体类
目前对细胞转化和肿瘤发生有关的生长 因子受体的了解还只是一个开端，这些受体 除了具备一般激素受体的特征外，还具有本 身的一些特点。
①大多数为与细胞质膜相连的糖蛋白。② 大 多数为单体，如IGFⅡ、EGF、NGF、PDGF、 TGFα的受体，少数为寡聚体，如IGFⅠ受体。 ③基本上都具有膜外结合部分，跨膜区、酪 氨酸激酶活性区和自身磷酸化部分等几个功 能区。
致癌剂 突变类型 突变率
NMU
G35→A
61/61
DMBA DMBA 无
A182 A183→N A182→T C181→A A182→T
5/5 33/37 6/11 3/11
A182→G
2/11
HD-AAF C181→A
7/7
VC
A182→T
6/7
ras基因在致癌剂诱发肿瘤中的突变频率
种属 大鼠
小鼠
通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被 称之抑癌基因（tumor suppressor gene）、抗癌基
因 （ antioncogene ） 或 肿 瘤 易 感 基 因 （ tumor susceptibility gene）等。
癌基因的调控属正信号，而抑癌基因属 负信号范围。确定一种抑癌基因在理论上需 符合三个基本条件： ①该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因
原 癌 基 因 约 占 人 体 细 胞 基 因 的 0.1% ～ 1 ％ 。 目前已发现的癌基因有六大类百余种，其中 与人类肿瘤关系密切的原癌基因约30余种。
人类肿瘤中代表性癌基因
癌基因
细胞癌基因≈原癌基因
激活：癌基因；静止未激活：原癌基因
可从肿瘤组织细胞中分离出的致癌的基因片段。
目录
细胞癌基因的概念 定义1： 细胞内正常存在的基因。通常参与调节细胞的增殖和生长。 其突变或不恰当表达会引起细胞癌变。√ 定义2： 编码调节细胞生长或分化的有关蛋白质，而在突变或过表达 时可转变为癌基因并引起细胞癌变的正常细胞基因。 应用学科： 定义3： 真核细胞基因组中被激活后可引起癌变的一类基因。√
达产物(原癌基因结构改变）
出现过量的正常表达产物（原癌基因 调控区强启动）
目录
第二节、抑 癌 基 因 Anti-oncogenes
目录
一、抑癌基因的基本概念
抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)
抑制细胞过度生长、增殖，促进终末分化
并从而遏制肿瘤形成的基因。
的表皮生长因子受体。 7、myc 、MC29 avianmyelocytomatosis 禽类髓细胞瘤，过表达转 录因子等 目录
附3、部分癌基因在人与动物所致癌名称与癌基因 特点
动物 人类
abl
鼠源白血病（病毒所致）
慢性髓细胞性白血病（融合
RTK，基因易位， 9~22号）
erbB 禽类成红细胞瘤 myc 禽类髓细胞性白血病
原癌基因它们既可以被导入逆录病毒而活化 成病毒癌基因（v-onc），也可因突变或异 常表达而活化成细胞癌基因（c-onc）。活 化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发 生。 何谓原癌基因？原癌基因的转化？
目录
3、细胞原癌基因的产物分类（与功
能）
①生长因子，如（EGF 表皮生长因子）, ②生长因子受体，如酪氨酸蛋白激酶受体，非酪氨酸蛋白激酶受 体（跨膜生长因子受体）
分子肿瘤学3癌基因与抑癌基因
• 病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有 内含子或插入序列
• 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失
• 二者的同源序列有一定程度的差异，功能 上也有差异
2、细胞癌基因的特点:
1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。
3、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外基 因机制（epigenetic)
• DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录 的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras 基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致 原癌基因激活
4、基因扩增（gene amplification)
原癌基因以某种不适当的方式被复制，拷贝增 多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正 常p21ras在高浓度时具有转化活性。
（6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。 编码产物为反式作用因子，们于核内， 可与某些特定的DNA结合，影响复制、 转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋 亡
（三）原癌基因活化的机制
1、逆转录病毒激活原癌基因 插入激活或插入致突变 转导激活
2、人类原癌基因的激活 点突变 基因易位（重排） 基因扩增 外基因机制
（1）Initiating Stage： 细胞受癌 性启动因子作用，DNA发生改变，成 为癌前细胞，但表型正常。各种干细 胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因 子更敏感
（2）Promoting Stage： 在启动因子 和促癌因子的协同作用下，细胞出现 恶性。
• 启动因子：低剂量，一次接触，本身有 致癌性
激酶活性。
bcr
abl 9
22
t(9;22)(q34;q11)
9 bcr/abl
• 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失
• 二者的同源序列有一定程度的差异，功能 上也有差异
2、细胞癌基因的特点:
1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。
3、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外基 因机制（epigenetic)
• DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录 的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras 基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致 原癌基因激活
4、基因扩增（gene amplification)
原癌基因以某种不适当的方式被复制，拷贝增 多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正 常p21ras在高浓度时具有转化活性。
（6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。 编码产物为反式作用因子，们于核内， 可与某些特定的DNA结合，影响复制、 转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋 亡
（三）原癌基因活化的机制
1、逆转录病毒激活原癌基因 插入激活或插入致突变 转导激活
2、人类原癌基因的激活 点突变 基因易位（重排） 基因扩增 外基因机制
（1）Initiating Stage： 细胞受癌 性启动因子作用，DNA发生改变，成 为癌前细胞，但表型正常。各种干细 胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因 子更敏感
（2）Promoting Stage： 在启动因子 和促癌因子的协同作用下，细胞出现 恶性。
• 启动因子：低剂量，一次接触，本身有 致癌性
激酶活性。
bcr
abl 9
22
t(9;22)(q34;q11)
9 bcr/abl
第七章癌基因、抑癌基因与生长因子
第七章癌基因、抑癌基因与生长因子教学大纲要求1.掌握癌基因、抑癌基因和生长因子的概念2.熟悉癌基因、抑癌基因的功能3.了解癌基因与生长因子的关系，以及生长因子信号传递的基本过程。
教材内容精要（一）癌基因1．癌基因(oncogene)：最初是指在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，实际上它们是一类编码重要调控蛋白的正常细胞基因，其主要功能是调节细胞的增殖与分化。
目前认为凡能编码生长因子、生长固子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因均属癌基因。
癌基因分为细胞癌基因(cellular oncogene)或原癌基因(proto oncogene)和病毒癌基因(virus oncogene)。
存在于正常细胞基因组中的癌基因称细胞癌基因（conc）。
存在于肿瘤病毒中的能使靶细胞发生恶性转化的基因称病毒癌基因（vonc）。
2．癌基因的激活机制．(1)启动子或增强子的插入(promoter insertion)：可以引起原癌基因过度表达戎由不表达变为表达，导致细胞恶性转变。
(2) 点突变(point mutation)：原癌基因中某一碱基突变，导致其蛋白产物的氨基破残基改变。
(3)原癌基因扩增(gene amplification)：使原癌基因拷贝数增加或表达活性增强，产生过量的表达蛋白，导致肿瘤。
(4) 基因易位(translocation)或重排(rearrangement)：由于原癌基因的位置改变，调控环境改变，可能使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强于附近而被活化，而使基因表达增强，恶性变。
3．原癌基因的产物与功能原癌基因的产物为一系列信息调控蛋白，通过以下方式调节细胞生长与增殖，调节细胞分化，调节基因表达。
(1)细胞外的生长因子：如血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（FGF）等，生长因子的过度表达，使生长信号持续输入细胞，导致细胞增殖失控。
癌基因和抑癌基因
二、抑癌基因有多种失活机制
1. 抑癌基因的作用特点： （1）癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激 活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。 1971年，A. Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。 （2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）：有些抑癌基因 只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发 挥其抑癌功能。 （3）显性负效突变（dominant negative mutation）：有些抑癌基因，如TP53基因，当其 一个等位基因突变失活后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生的野生型即 正常p53蛋白的功能。
（四）原癌基因的编码蛋白涉及生长因子信号转导的多个环节
1. 细胞外生长因子 2. 跨膜生长因子受体 3. 细胞内信号转导分子 4. 核内转录因子
类别 细胞外生长因子 跨膜生长因子受体
细胞内信号转导分子 核内转录因子
原癌基因编码蛋白的分类及功能举例
癌基因名称
SIS INT-2
EGFR HER-2 FMS、KIT
三、抑癌基因在肿瘤发生发展中具有重要作用
（一）RB基因
Rb蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相
关。去磷酸化（或低磷酸化）形式为活
性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。
Rb的磷酸化程度受细胞周期中增殖调控
蛋白质的直接控制。
E2F
低磷酸化Rb对细胞周期的负调节作用是
通过与转录因子E2F-1的结合而实现的。
促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
癌基因和抑癌基因
一、肿瘤细胞恶性增殖特性
（一）肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制 正常细胞受损 ,一旦恢复原状，细胞就会停止增殖， 但是肿瘤细胞不受这一反馈机制抑制。 （二）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制。 正常细胞体外培养，相邻细胞相接触，长在一起，细 胞就会停止增殖，而肿瘤细胞生长满培养皿后，细胞可 以重叠起生长。
2 、非受体型酪氨酸蛋白激酶 研究的较早的是 src，其产物为 P60-src 与 P60csrc 比较， P60v-src① 分布广泛②作用底物更多使许多蛋白质磷酸化导致： ① 代谢加快↑如糖酵解↑产物↑ ② Tyr磷酸化水平↑ ③ 本身具有肌醇磷脂激酶作用，使PI磷酸化，致DG和IP3的前体物和 PIP2 增加 ④ 体外实验 用E26-myb（白血病毒）Ok10V-myc（白血病毒） 鸡 转化 骨髓
基因成分。现在一般认为v-onc源于c-onc，是病毒
基因组与细胞基因组发生重组而形成的。
第二节
癌基因的分类
目前对癌基因尚无统一分类的方法，一般有下面3种
分类方法：
一、 按结构特点分（6）类 （一）src 癌基因家族 （二）ras 癌基因家族
（三）sis 癌基因家族
（四）myc 癌基因家族
（五）myb 癌基因家族 （六）其它：如fos，erb－A等。
1、受体型酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase Tyr-pk） 是蛋白激酶的一种，能特异催化由 ATP向蛋白质或多肽底物 Tyr残基转移 磷酸基团而命名，该酶一般性质是： （1）只能特异地使Tyr残基磷酸化；
（ 2）反应需要Mn2＋存在和ATP 掺入；
（ 3 ）癌基因产物蛋白激酶均能使其催化区的同源 Tyr 残基磷酸化，即自我磷 酸化； （4） 除生长因子外，目前尚未发现Tyr-pk活性受任何因子的直接影响，它 既不受c-AMP/cGMP，也不依赖Ca2＋ 、磷脂钙调素蛋白。在分布上，Tyr-pk 不能作为1个独立物质分泌于胞外，而是与生长因子受体，癌基因产物相伴， 或在胞核或在胞浆，以可溶形式出现，而质膜则与Tyr-pk有密切联系。 Tyr残基磷酸化可能与淋巴因子刺激，发育分化及致癌病毒诱导的肿瘤过 程有关。（所有动物含少量Tyr残基，量处于平衡，说明体内有Tyr-pk，还有 水解磷酸酪氨酸酶存在） EGF与受体结合有TPK（Tyr-pk）活性（EGF-R）erb-B2癌基因与EGFR的膜内分布有82%同源（互补性）缺少膜外部分（图14-1，P302）其产物是 TPK 使 Tyr 磷酸化开启信号转导膜开关 erb-B2 和 v- erb-B 同源性非常高，在 （唾液，胃）腺癌，乳腺癌该onc检出率高，表明erb-B2可导致上述细胞恶变。
癌基因的名词解释病理学
癌基因的名词解释病理学癌症一直是困扰人类健康的严重疾病之一，近年来，随着医学科技的不断发展，人们对于癌症的认识也越来越深入。
而癌基因作为癌症的主要病理学基础之一，对于我们了解癌症的发生机制和治疗具有重要意义。
一、什么是癌基因？癌基因（Oncogene）是指在正常的细胞基因组中，由于某种因素的改变而发生突变，导致其产生过量或异常激活，进而促使细胞异常增殖和分化，最终导致癌细胞的形成和癌症的发生。
它们来源于正常细胞的基因，常被称为增癌基因。
癌基因的突变可以使细胞的生长、分裂、凋亡等关键生理活动发生异常，从而导致细胞肿瘤形成。
二、癌基因的分类根据癌基因的来源和作用机制，癌基因可以分为多种类型，其中常见的包括：1. 转录因子类癌基因：这类基因编码的蛋白质在细胞内参与调控转录过程，可以改变正常细胞增殖和分化过程中基因的表达，从而促进癌细胞的生成。
2. 酪氨酸激酶类癌基因：这类基因通过影响细胞信号转导途径，进而对细胞的增殖和存活产生影响。
一旦这类基因发生突变，细胞的信号转导过程将紊乱，导致癌症的发生。
3. 细胞凋亡调控基因：这类基因参与细胞凋亡的调控，一旦发生突变，会导致细胞的异常存活和增殖，从而促进癌症的发生。
4. 基因修复基因：基因修复是保证DNA完整性的重要机制之一，而这类癌基因的突变会导致DNA修复能力下降，进而增加细胞产生癌变的概率。
三、癌基因的作用机制癌基因的作用机制主要通过以下几个方面对细胞生理活动产生影响：1. 细胞增殖和分化：癌基因在正常细胞增殖和分化过程中起着关键作用，在其突变的情况下，细胞无法进行正常的增殖和分化，并不受体内各种调控因子的约束。
2. 细胞信号转导紊乱：癌基因突变会导致细胞信号传导通路出现问题，导致细胞内外的信号无法传递准确，从而导致细胞生理活动的紊乱。
3. DNA损伤修复失效：某些癌基因突变会导致DNA损伤修复系统的异常，使细胞对于DNA的损伤无法进行及时和准确的修复，从而增加细胞遭受进一步损伤和突变的概率。
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癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被 鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在
于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又
被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）
或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存
在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。
（二）染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因 的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移 至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌 基因表达增强，导致肿瘤的发生。
（三）基因扩增
原癌基因可通过基因扩增（gene amplification） 使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等，发生 扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产 物过量表达，细胞发生转化。
RAF
RAS MYC FOS、JUN
（二）病毒癌基因
癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年， F. Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上
一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉
瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。
病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR
过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底 物的活性，促进生长信号在胞内的传递。
例如
• c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 • c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残 基磷酸化。
（三）细胞内信号传导分子
原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成 员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的
正向调节细胞增殖
二、癌基因活化的机制
（一）获得启动子与增强子
逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携 带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子 和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启
动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的
转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变 为表达，从而导致细胞发生癌变。
SIS
INT-2 EGFR HER-2
PDGF-2
FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖
FMS、KIT
SRC、ABL TRK
M-CSF受体、SCF受体，促增殖
与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子 促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
能促进增殖信号的转导。
2. ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平
的调节。 3. myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其 他基因转录的作用。 4. sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞
分裂繁殖。
5. myb家族：核内转录因子
人体内细胞癌基因的分类及功能举例
类别 生长因子类 蛋白酪氨酸激酶类生长因 子受体 膜结合的蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白丝/苏氨酸激 酶 与膜结合的GTP结合蛋白 核内转录因子 癌基因名称 作用
癌基因Oncogenes
目录
1 2 3 癌基因的基本概念 癌基因活化的机制 原癌基因的产物与功能
4 癌基因表达产物促进肿瘤发生发展
癌基因(oncogene)
基因组内正常存在的基因，其编码产物通 常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。 癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌
变）的重要原因。
一、癌基因的基本概念
信号由胞内传至核内，促进细胞生长。
例如：
非受体酪氨酸激酶 (src ， abl) 、丝氨酸 / 苏 氨酸激酶 (raf) ， ras 蛋白 (H-ras ， K-ras 和 N-ras)
及磷脂酶(crk产物)。
（四）核内转录因子
某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，
与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶
基因的转录活性。
例如：
c-fos 是 一 种 即 刻 早 期 反 应 基 因 (immediate early gene，IEG)。作为传递信 息的第三信使。
四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展
（一）BRAF
原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝 /苏氨 酸激酶，是 MAPK 信号通路的重要组成分子，在 调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。
三、原癌基因的产物与功能
（一）细胞外生长因子
作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递 至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发 一系列基因的转录激活。
例如：
sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血 管的生长。
（二）跨膜的生长因子受体：
接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。
受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通
gag
pol
env
src
LTR
调节转录 产生病毒 产生酪氨酸 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶
病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因
细胞癌基因与病毒癌基因的差别
病毒癌基因 内含子 无 细胞癌基因 有
突变
功能
点突变或缺失突 变
较强的细胞转化 活性
正常时无
例如：
在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有 BCR-ABL 融合基因的产生，在一些急性淋巴白 血病患者中也有发现。
Thank You!
细胞癌基因
凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生 长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因 子等的基因。 •细胞的必需基因。 •编码生长因子及其受体、信号转导分子、 转录因子、Cyclin 及CDK等
病毒癌基因
由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞
发生恶性转化的基因.
病毒癌基因来源于细胞癌基因。
在 30% 的乳腺癌中 HER2 基因发生扩增或者 过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预 后显著相关。
（三）BCR-ABL
慢性粒细胞白血病患者的 9号染色体与 22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因 BCRABL ，编码的蛋白质 Bcr-Abl 具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如：
约 60% 的 黑 素 瘤中 BRAF 发 生 突变 ， 其 第 600 位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（ V600E ） 最为常见，导致B-Raf的持续激活。
（二）HER2
HER2 是表皮生长因子受体家族成员，具有
蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从
而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
例如：
（四）点突变
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下， 发 生 单 个 碱 基 的 替 换 —— 点 突 变 (point
mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组
成，造成蛋白质结构的变异。
癌基因活化的4种机制示意图
癌基因激活的结果：
出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物
（一）细胞癌基因
特点:
广泛存在于生物界 基因序列高度保守 在结构上与病毒癌基因相近 正常情况下表达水平很低 表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分
化起着精确的调控作用。
基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生
长增殖和分化异常
功能上相关的癌基因家族分类
1. src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，
于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又
被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）
或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存
在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。
（二）染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因 的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移 至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌 基因表达增强，导致肿瘤的发生。
（三）基因扩增
原癌基因可通过基因扩增（gene amplification） 使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等，发生 扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产 物过量表达，细胞发生转化。
RAF
RAS MYC FOS、JUN
（二）病毒癌基因
癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年， F. Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上
一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉
瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。
病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR
过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底 物的活性，促进生长信号在胞内的传递。
例如
• c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 • c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残 基磷酸化。
（三）细胞内信号传导分子
原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成 员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的
正向调节细胞增殖
二、癌基因活化的机制
（一）获得启动子与增强子
逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携 带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子 和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启
动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的
转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变 为表达，从而导致细胞发生癌变。
SIS
INT-2 EGFR HER-2
PDGF-2
FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖
FMS、KIT
SRC、ABL TRK
M-CSF受体、SCF受体，促增殖
与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子 促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
能促进增殖信号的转导。
2. ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平
的调节。 3. myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其 他基因转录的作用。 4. sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞
分裂繁殖。
5. myb家族：核内转录因子
人体内细胞癌基因的分类及功能举例
类别 生长因子类 蛋白酪氨酸激酶类生长因 子受体 膜结合的蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白丝/苏氨酸激 酶 与膜结合的GTP结合蛋白 核内转录因子 癌基因名称 作用
癌基因Oncogenes
目录
1 2 3 癌基因的基本概念 癌基因活化的机制 原癌基因的产物与功能
4 癌基因表达产物促进肿瘤发生发展
癌基因(oncogene)
基因组内正常存在的基因，其编码产物通 常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。 癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌
变）的重要原因。
一、癌基因的基本概念
信号由胞内传至核内，促进细胞生长。
例如：
非受体酪氨酸激酶 (src ， abl) 、丝氨酸 / 苏 氨酸激酶 (raf) ， ras 蛋白 (H-ras ， K-ras 和 N-ras)
及磷脂酶(crk产物)。
（四）核内转录因子
某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，
与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶
基因的转录活性。
例如：
c-fos 是 一 种 即 刻 早 期 反 应 基 因 (immediate early gene，IEG)。作为传递信 息的第三信使。
四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展
（一）BRAF
原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝 /苏氨 酸激酶，是 MAPK 信号通路的重要组成分子，在 调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。
三、原癌基因的产物与功能
（一）细胞外生长因子
作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递 至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发 一系列基因的转录激活。
例如：
sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血 管的生长。
（二）跨膜的生长因子受体：
接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。
受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通
gag
pol
env
src
LTR
调节转录 产生病毒 产生酪氨酸 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶
病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因
细胞癌基因与病毒癌基因的差别
病毒癌基因 内含子 无 细胞癌基因 有
突变
功能
点突变或缺失突 变
较强的细胞转化 活性
正常时无
例如：
在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有 BCR-ABL 融合基因的产生，在一些急性淋巴白 血病患者中也有发现。
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细胞癌基因
凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生 长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因 子等的基因。 •细胞的必需基因。 •编码生长因子及其受体、信号转导分子、 转录因子、Cyclin 及CDK等
病毒癌基因
由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞
发生恶性转化的基因.
病毒癌基因来源于细胞癌基因。
在 30% 的乳腺癌中 HER2 基因发生扩增或者 过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预 后显著相关。
（三）BCR-ABL
慢性粒细胞白血病患者的 9号染色体与 22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因 BCRABL ，编码的蛋白质 Bcr-Abl 具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如：
约 60% 的 黑 素 瘤中 BRAF 发 生 突变 ， 其 第 600 位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（ V600E ） 最为常见，导致B-Raf的持续激活。
（二）HER2
HER2 是表皮生长因子受体家族成员，具有
蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从
而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
例如：
（四）点突变
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下， 发 生 单 个 碱 基 的 替 换 —— 点 突 变 (point
mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组
成，造成蛋白质结构的变异。
癌基因活化的4种机制示意图
癌基因激活的结果：
出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物
（一）细胞癌基因
特点:
广泛存在于生物界 基因序列高度保守 在结构上与病毒癌基因相近 正常情况下表达水平很低 表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分
化起着精确的调控作用。
基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生
长增殖和分化异常
功能上相关的癌基因家族分类
1. src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，