癌基因和抑癌基因

二、抑癌基因有多种失活机制
1. 抑癌基因的作用特点： （1）癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激 活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。 1971年，A. Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。 （2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）：有些抑癌基因 只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发 挥其抑癌功能。 （3）显性负效突变（dominant negative mutation）：有些抑癌基因，如TP53基因，当其 一个等位基因突变失活后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生的野生型即 正常p53蛋白的功能。
（四）原癌基因的编码蛋白涉及生长因子信号转导的多个环节
1. 细胞外生长因子 2. 跨膜生长因子受体 3. 细胞内信号转导分子 4. 核内转录因子
类别 细胞外生长因子 跨膜生长因子受体
细胞内信号转导分子 核内转录因子
原癌基因编码蛋白的分类及功能举例
癌基因名称
SIS INT-2
EGFR HER-2 FMS、KIT
三、抑癌基因在肿瘤发生发展中具有重要作用
（一）RB基因
Rb蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相
关。去磷酸化（或低磷酸化）形式为活
性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。
Rb的磷酸化程度受细胞周期中增殖调控
蛋白质的直接控制。
E2F
低磷酸化Rb对细胞周期的负调节作用是
通过与转录因子E2F-1的结合而实现的。
促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
二、某些病毒的基因组中含有癌基因
1. 肿瘤病毒大多为RNA病毒。RNA肿瘤病毒携带的癌基因来源于细胞原癌基因 2. 目前已发现的病毒癌基因有几十种。 3. 病毒有致癌能力并不意味着其一定含有病毒癌基因。急性转化逆转录病毒含有癌基因，能 迅速在几天内诱发肿瘤；慢性转化逆转录病毒则不含有癌基因，而是通过将其基因组插入至宿 主细胞的原癌基因附近，从而激活原癌基因而诱发肿瘤，故其致癌效应较慢。 4. 逆转录病毒的癌基因有利于病毒在肿瘤细胞中的复制，但对病毒复制包装无直接作用，对 逆转录病毒基因组不是必需的。而DNA病毒的癌基因则是其基因组不可或缺的部分，对病毒 复制是必需的，目前也没有证据表明其有同源的原癌基因。
一、原癌基因是人类基因组中具有正常功能的基因
1. 特点：
（1）原癌基因在进化上高度保守。 （2）原癌基因的表达产物对细胞正常生长、增殖和分化起着精确的调控作用。 （3）在某些因素（如放射线、有害化学物质等）作用下，这类基因结构发生异常或表达失控，转变为癌 基因，导致细胞生长增殖和分化异常，部分细胞发生恶性转化从而形成肿瘤。
三类基因参与肿瘤发生： 原癌基因活化或抑癌基因失活，直接导致细胞生长增殖的失控而形成肿瘤。 基因组维护基因失活，可导致基因组不稳定，从而间接地通过增加基因突变频率、使原癌基因或抑
癌基因突变来引发肿瘤发生。因此，基因组维护基因也归属于抑癌基因。
第一节
癌基因
（Oncogene）
癌基因（oncogene）是能导致细胞发生恶性转化和诱发癌症的基因。 绝大多数癌基因是细胞内正常的原癌基因（proto-oncogene）突变或表达 水平异常升高转变而来，某些病毒也携带癌基因。。
1. 生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。 2. 有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。 2. 同一生长因子对不同细胞的作用有所不同。 3. 具有负调节作用的生长因子比较少。
（三）生长因子通过细胞内信号转导而发挥其功能
1. 生长因子的作用通过受体介导的细胞信号转导而实现。 2. 生长因子的受体多位于靶细胞膜，为一类跨膜蛋白，多数具有蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酶 活性，也有少数具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。 3. 另一类生长因子受体定位于细胞质，当生长因子与胞内相应受体结合后，形成生长因子-受体 复合物，后者亦可进入胞核活化相关基因促进细胞生长。
五、癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点
（一）BRAF 60%黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位AA从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致
B-Raf的持续激活。靶向药物威罗菲尼（vemurafenib）。 （二）HER2
30%乳腺癌中2基因扩增或过表达。靶向药物单克隆抗体赫赛汀（herceptin）。 （三）BCR-ABL
SRC、ABL TRK RAF RAS
MYC FOS、JUN
作用
PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖
EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖
与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子
促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
2. 分类：
（1）SRC家族：包括SRC、ABL、LCK等多个基因。 （2）RAS家族：包括H-RAS、K-RAS、N-RAS等成员。 （3）MYC家族：包括C-MYC、N-MYC、L-MYC等数种基因。
类别 细胞外生长因子 跨膜生长因子受体
细胞内信号转导分子 核内转录因子
原癌基因编码蛋白的分类及功能举例
5.通常可将RNA肿瘤病毒的癌基因的名称冠以前缀v-，如v-src，而将正常细胞中的原癌基因 则冠以前缀c-，如c-src。
三、原癌基因有多种活化机制
1. 概念： 从正常的原癌基因转变为具有使细胞发生恶性转化的癌基因的过程称为原癌基因的活化，这
种转变属于功能获得突变（gain-of-function mutation）。
蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。
2. 种类：
生长因子来源于多种不同组织，其靶细胞亦各不相同。
3. 作用模式： （1）内分泌 （2）自分泌 （3）旁分泌
常见生长因子举例
生长因子名称 表皮生长因子（EGF） 肝细胞生长因子（HGF）
组织来源 唾液腺、巨噬细胞、血小板等 间质细胞
功能
促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上 皮细胞的增殖
95%的慢性髓性白血病中有BCR-ABL融合基因。靶向药物伊马替尼（imatinib）。
第二节
抑癌基因
（Tumor Suppressor Gene）
一、抑癌基因的发现和功能
1. 概念： 抑癌基因，也称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），是防止癌症发生的基因。与原
癌基因活化诱发癌变的作用相反，抑癌基因的部分或全部失活可显著增加癌症发生风险。抑癌基 因对细胞增殖起负性调控作用，包括抑制细胞增殖、调控细胞周期检查点、促进凋亡和参与 DNA损伤修复等。
第二十二章
癌基因和抑癌基因
（Oncogene and Tumor Suppressor Gene）
第一节 癌基因 第二节 抑癌基因
重点难点
掌握 癌基因和原癌基因的概念。癌基因活化的机制。生长因子的 概念。癌基因编码产物的种类与功能。抑癌基因的概念。抑 癌基因失活的机制。
熟悉 常见的癌基因家族（src、ras、myc和sis）及其功能。熟悉 EGFR、Her2等常见癌基因的编码产物。常见抑癌基因Rb和 TP53的功能。生长因子的作用模式和作用机制。
染色体定位
相关肿瘤
17p13.1 多种肿瘤
13q14.2 Rb、骨肉瘤
10q23.3 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌
9p21
肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤
6p21
前列腺癌
5q22.2
结肠癌、胃癌等
18q21
结肠癌
7q12.2
神经纤维瘤
22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤
3p25.3
小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌
癌基因名称
SIS INT-2
EGFR HER-2 FMS、KIT
SRC、ABL TRK RAF RAS
MYC FOS、JUN
作用
PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖
EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖
与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子
2. 机制：
（1）基因突变 （2）基因扩增 （3）染色体易位 （4）获得启动子或增强子
1. 基因突变
3. 染色体易位
2. 基因扩增
4. 获得启动子或增强子
癌基因活化机制示意图
四、原癌基因的编码蛋白与生长因子密切相关
（一）生长因子的概念与种类
1. 概念： 生长因子（growth factor）是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含
11p13
肾母细胞瘤
编码产物及功能 转录因子p53 ，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡 转录因子p105 Rb 磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路 p16蛋白，细胞周期检查点负调节 抑制Cdk1、2、4和6 G蛋白，细胞粘附与信号转导 表面糖蛋白（细胞黏附分子） GTP酶激活剂 连接膜与细胞骨架的蛋白 转录调节蛋白 转录因子
DNA损伤修复
突变p53
细胞继续分裂 基因组不稳定
细胞周期重启
细胞癌变
p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用
（三）PTEN基因
PTEN是迄今发现的第一个具有双特异磷 酸酶活性的抑癌基因，其编码产物PTEN 具有磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶 活性，催化水解PIP3成为PIP2，从而抑 制PI3K/Akt信号通路，起到细胞生长负 性调节的作用。
了解 肿瘤发生发展与细胞生长增殖调控之间关系。常见的病毒癌 基因。二次打击学说。单倍体不足型抑癌基因和显性负效突 变的概念。癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用特点。