有机化学实验教案--14.对乙酰氨基酚的制备
课后作业
完成实验报告
课后总结
二、原理
对氨基酚与醋酐直接发生酰化反应合成对乙酰氨基酚
三、主要仪器பைடு நூலகம்试剂
仪器：磁力搅拌器、回流装置、真空冷冻干燥仪、熔点测定装置；
试剂：对氨基酚、醋酐、活性炭、亚硫酸氢钠
四、试验步骤
1.对乙酰氨基酚的制备
100ml烧杯中加入10ml水，准确称量2g对氨基酚悬浮于其中，加入2ml醋酐，再控制温度60-70℃水浴或者磁力搅拌器上加热，并搅拌10-20min，只析出沉淀，冷却，过滤，蒸馏水洗涤沉淀
2.重结晶
将沉淀溶解于30ml热水，若溶液有色，加入0.2%的活性炭，煮沸10min后，趁热抽滤，滤液中加入2-3滴亚硫酸氢钠饱和溶液，放冷，析出结晶，抽滤，干燥。
3.计算产率 干燥产品称重，计算产率
4.产品鉴别
将产品研细后测定熔点(对氨基酚为184℃；对乙酰氨基酚为168℃)
五、思考题
1、亚硫酸氢钠的作用是什么？
重庆工业职业技术学院教案
课题
第十四讲对乙酰氨基酚的制备
课时
4学时
教学目标
和要求
1．学习有机酰胺制备方法
2．学习重结晶操作技术
教学重点
和难点
酸酐酰化反应
重结晶操作
授课内容与教学过程设计
一、实验目的
1、掌握对乙酰氨基酚合成的原理和方法；
2、学习热水重结晶提纯对乙酰氨基酚的操作方法；
3、学习有机药物熔点的测定方法。
对乙酰氨基酚的实验设计
外观性状：完整光洁，色泽均匀，无异物，无杂斑，有效期内保持不变片重差异取供试品20片——精密称定总的质量——求平均片重——再分别精密称定每片的重量。
标准判断: 每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应该与标示片重比较）按下表中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
含量测定：供试品的制备：取本品10片——精密称定——研细——精密称取适量（约相当于对乙酰氨基酚40mg）——置250ml量瓶——加0.4%氢氧化钠溶液50ml——加水定容——摇匀——滤过——精密量取续滤液5ml ——置１００ml量瓶——加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水定容，摇匀——紫外257nm下测定吸光度，测定3次求均值。
空白溶剂的制备: 以0.4%氢氧化钠溶液50ml，置250ml量瓶中，加水至刻度，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度。
标示量百分含量的计算溶出度：实验原理：溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。
凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查。
药物只有固体制剂中的活性成分溶解之后，才能为机体吸收。
溶出度试验能有效地区分同一药物制生物利用度的差异，是控制固体制剂内在的重要指标之一。
对乙酰氨基酚的溶解度大小、辅料的亲水性程度和制片工艺都会影响制剂的溶出度，对乙酰氨基酚溶出度测定采用转篮法。
操作方法：量取的人工胃液900ml，注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37℃土0.5℃，调整转速100转/min使其稳定。
取供试品6片，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液5ml，立即经不大于0.8µm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。
精密量取续滤液1ml，加0.04%氢氧化钠溶液稀释至50ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在257nm的波长测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数（E1%1cm）为715，计算每片的溶出量。
药物化学实验讲义
药物化学实验讲义主编吴春雷高晓忠绍兴文理学院药学系药物化学教研室 2009.08目录实验室基本知识 (3)实验一磺胺醋酰钠的合成 (6)实验二对乙酰胺基苯酚的合成 (9)实验三维生素K3的制备 (11)实验四香豆素-3-羧酸的Knoevenagel制备 (13)实验室基本知识一、实验室安全药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。
(一)眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。
飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。
为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。
倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。
若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。
(二)预防火灾有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。
因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。
在实验室内禁止吸烟。
实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。
一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。
如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。
在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。
(三)割伤，烫伤和试剂灼伤处理1.割伤遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。
项目八 对乙酰氨基酚的制备
8.3 对硝基苯酚为原料制备工艺
2.对氨基苯酚的制备
8.3 对硝基苯酚为原料制备工艺
注意事项 亚硝化反应是放热反应，因此反应时温度的控制，就能尽量避免副反应的发生。
温度的控制 亚硝化反应，因此反应时温度的控制（-5～0℃）是很重要的。生产
上用冰-盐水冷却，也可用亚硝酸钠与冰形成低熔物（溶液温度可达﹣20℃），达到降 温的目的。同时因注意控制投料速度并进行强烈搅拌，避免反应液局部过热。
8.1 对乙酰氨基酚合成路线设计
催化剂反应可在常压或低压下进行，氢压一般在 0.5MPa 以 下 ， 反 应 温 度 在 60 ～ 100 ℃ 之 间 ， 产 率 在 85%以上，高者可接近理论量。加氢还原法的优点是产 品质量较高，且“三废”少。
8.1 对乙酰氨基酚合成路线设计 （3）苯酚偶合法
苯酚与苯胺重氨盐在碱性环境中偶合，然后将混合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催 化剂在甲醇溶液中氢解的对氨基苯酚。
本法原料易得工艺简单，收率亦很高（95～98%），氢解后生成的苯胺有可能回收套用。但 其中间体对羟基偶氮苯须在甲醇中氢解，并需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并 不理想。
8.1 对乙酰氨基酚合成路线设计
8.1 对乙酰氨基酚合成路线设计
2.以苯酚为原料的合成路线设计
（1）苯酚亚硝化法 苯酚在冷却下（0～5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，在经过还原可得对氨基 苯酚，此条合成路线较成熟；收率为80～85%，但使用硫化钠作还原剂，成本尚嫌高。
对乙酰氨基酚片制备
对乙酰氨基酚片制备一、实验材料与仪器材料：对乙酰氨基酚淀粉6%羟丙基甲基纤维素13%淀粉浆羟甲基淀粉钠硬脂酸镁仪器：单冲压片机乳钵台式天平烘箱14目尼龙网制80目筛14 目筛分析天平四用仪六管崩解仪碎度检查仪紫外分光光度计二、实验内容1、处方：对乙酰氨基酚（50g）（主药）淀粉（7g）（填充剂）6%羟丙基甲基纤维素（适量）（黏合剂）13%淀粉浆（适量）（黏合剂）羟甲基淀粉钠（0.5g）（崩解剂）硬脂酸镁（0.5g ）（润滑剂）制成100片2、制法：按处方量称取对乙酰氨基酚和淀粉，将原辅料混合装筛磨粉后过80目。
以6%羟丙基甲基纤维素和13%淀粉浆混合粘合剂制软材,14目尼龙网制湿颗粒，湿颗粒在60〜70C干燥后14目整粒，加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混匀，用平顶冲模压片。
三、质量检测1、外观检查：取样品100片，平铺于白底版上，置于75w光源下60cm 距离片剂30cm,以肉眼观察30秒钟。
2、重量差异限度平均片量：0.3g以下装量差异限度：士7.5%平均片量：0.3g及0.3g以上装量差异限度：士5%检查方法：取供试品20片，紧密称定总重量，求的平均片重，再精密称定各片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度有片剂不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。
片重差异二（每片重量-平均片重）/平均片重X 100%3、崩解时限检查取药片6片，分置于吊篮的六支玻璃管中，每管各加1片,加入挡板，吊篮挂于金属支架上，侵入盛有37士1C水的1000ml烧杯中，启动崩解仪，按一定的频率的幅度往复运动（每分钟30―― 32次）。
从片剂置于玻璃管时开始记时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，如有一片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。
要求调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15m处。
片剂类型崩解时限压制片15mi n薄膜衣片30mi n4、硬度药典没有明确规定，一般认为普通片剂硬度在50N以上，抗张度在1.5 至3.0MPa为好。
《实验制备对乙酰氨基酚》
《实验制备对乙酰氨基酚》
实验目的
本实验旨在合成对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚）。
实验原理
对乙酰氨基酚的合成是由两个步骤组成的：（1）将苯胺和羟甲酸酐通过醛-羧脱反应合成羟甲基醛；（2）羟甲基醛与苯乙醇在碱性条件下反应生成对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚）。
实验材料和设备
（1）实验用苯胺，一氯甲烷，羟甲酸酐，苯乙醇，液氯，滴定瓶等；
（2）实验仪器：烧杯，搅拌器，沸点测定仪，熔点测定仪，水分烟度仪，精密分析天平，分析滴定瓶等。
实验步骤
（1）准备苯胺溶剂：将180克苯胺和200毫升一氯甲烷混合，配成混合液。
（2）准备醇溶剂：将90克羟甲酸酐和150毫升液氯混合，配成混合液。
（3）将第（1）步准备的苯胺溶剂倒入烧杯中，用苯乙醇加热至80℃，加入羟甲酸酐溶液，再加热至室温，搅拌均匀，放置反应2小时。
（4）加入适量水，用搅拌器搅拌，抽滤，将滤液蒸馏至去除溶剂，取得残留物；
（5）残留物用乙醇溶解，并进行多次洗涤，得到白色晶体反应产物；
（6）产物定性分析及性质测定；
（7）产物鉴定：沸点，碱式试验，灰分定性分析等方法进行鉴定；
（8）失活消解试验：用水溶解反应产物1毫克，滴加稀硫酸，加热5分钟，将其中苯环进行置换掉，从而证实其为对乙酰氨基酚；
（9）定量分析及收率测定。
实验结果
实验产物经定性分析，纯度为99%，可以看出实验合成产物为对乙酰氨基酚高纯度白色晶体，收率为80%。
总结
本实验中，采用苯胺与羟甲酸酐醛-羧脱反应，再与苯乙醇反应在碱性条件下，合成了高纯度的对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚），该反应具有良好的收率和稳定性。
有机化学实验教案--14.对乙酰氨基酚的制备
课后作业
完成实验报告
课后总结
二、原理
对氨基酚与醋酐直接发生酰化反应合成对乙酰氨基酚
三、主要仪器与试剂
仪器：磁力搅拌器、回流装置、真空冷冻干燥仪、熔点测定装置；
试剂：对氨基酚、醋酐、活性炭、亚硫酸氢钠
四、试验步骤1.对乙酰氨基源自的制备100ml烧杯中加入10ml水，准确称量2g对氨基酚悬浮于其中，加入2ml醋酐，再控制温度60-70℃水浴或者磁力搅拌器上加热，并搅拌10-20min，只析出沉淀，冷却，过滤，蒸馏水洗涤沉淀
重庆工业职业技术学院教案
课题
第十四讲对乙酰氨基酚的制备
课时
4学时
教学目标
和要求
1．学习有机酰胺制备方法
2．学习重结晶操作技术
教学重点
和难点
酸酐酰化反应
重结晶操作
授课内容与教学过程设计
一、实验目的
1、掌握对乙酰氨基酚合成的原理和方法；
2、学习热水重结晶提纯对乙酰氨基酚的操作方法；
3、学习有机药物熔点的测定方法。
2.重结晶
将沉淀溶解于30ml热水，若溶液有色，加入0.2%的活性炭，煮沸10min后，趁热抽滤，滤液中加入2-3滴亚硫酸氢钠饱和溶液，放冷，析出结晶，抽滤，干燥。
3.计算产率 干燥产品称重，计算产率
4.产品鉴别
将产品研细后测定熔点(对氨基酚为184℃；对乙酰氨基酚为168℃)
五、思考题
1、亚硫酸氢钠的作用是什么？
对乙酰氨基酚片制备
对乙酰氨基酚片制备一、实验材料与仪器材料：对乙酰氨基酚淀粉 6%羟丙基甲基纤维素 13%淀粉浆羟甲基淀粉钠硬脂酸镁仪器：单冲压片机乳钵台式天平烘箱 14目尼龙网制 80目筛 14目筛分析天平四用仪六管崩解仪碎度检查仪紫外分光光度计二、实验内容1、处方：对乙酰氨基酚（50g）（主药）淀粉（7g）(填充剂)6%羟丙基甲基纤维素（适量）（黏合剂）13%淀粉浆（适量）（黏合剂）羟甲基淀粉钠（0.5g）(崩解剂)硬脂酸镁（0.5g）（润滑剂）制成100片2、制法：按处方量称取对乙酰氨基酚和淀粉，将原辅料混合装筛磨粉后过80目。
以6%羟丙基甲基纤维素和13%淀粉浆混合粘合剂制软材,14目尼龙网制湿颗粒，湿颗粒在60～70℃干燥后14目整粒, 加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混匀,用平顶冲模压片。
三、质量检测1、外观检查：取样品100片，平铺于白底版上，置于75w光源下60cm，距离片剂30cm,以肉眼观察30秒钟。
2、重量差异限度平均片量：0.3g以下装量差异限度：±7.5%平均片量：0.3g及0.3g以上装量差异限度：±5%检查方法：取供试品20片，紧密称定总重量，求的平均片重，再精密称定各片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度有片剂不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。
片重差异=（每片重量-平均片重）／平均片重×100%3、崩解时限检查取药片6片,分置于吊篮的六支玻璃管中,每管各加1片,加入挡板,吊篮挂于金属支架上,侵入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，启动崩解仪，按一定的频率的幅度往复运动（每分钟30——32次）。
从片剂置于玻璃管时开始记时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，如有一片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。
要求调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
片剂类型崩解时限压制片 15min薄膜衣片 30min4、硬度药典没有明确规定，一般认为普通片剂硬度在50N以上，抗张度在1.5至3.0MPa为好。
对乙酰氨基酚的生产工艺规程
制药设计工艺基础题目:对乙酰氨基酚的生产工艺规程学生姓名:院(系）：制药与材料工程学院专业：化学制药指导老师：文件编号:VＰ-P－0０４（200８)-１对乙酰氨基酚的生产工艺规程起草人：－起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期:年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部２份设备部1份目录一. 产品简述 ................................................................................... ５１．品名 (5)２. 曾用名 (5)3. 汉语拼音 (5)4英文名 (5)5. 结构式．分子式. 分子量．CAＳ、EINEＣS (5)6. 理化性质ﻩ６７．批准文号ﻩ６8. 药理作用 (6)９. 临床用途ﻩ61０. 包装规格 ........................................................................... ６11.贮藏条件ﻩ6１2. 有效期ﻩ7二.原辅料、包装材料规格、质量标注......................................... ７三.化学反应过程（副反应)ﻩ１11．以对氨基苯酚和乙酸酐为原料， (11)2. 副反应——较高温度时对氨基苯酚缩合ﻩ1１四.生产流程图(工艺及设备流程) .............................................. １１1．工艺流程简易图ﻩ１12.设备流程图（略)ﻩ１4五．生产工艺过程 (14)1.原料配比ﻩ１42.主要工艺条件及详细操作过程ﻩ14143.重点工艺控制点ﻩ15４.反应条件与影响因素ﻩ5.异常现象的处理和有关注意事项 (15)六中间体质量标准和检验方法、中间产品内控质量标准ﻩ１６161.中间体和半合成品质量标准和检验方法ﻩ2.中间产品内控质量标准：ﻩ1６17六.技术安全与防火ﻩ1.服装、设备、工作安全保护制度表................................. １７2危险化学品的防护与救治 ................................................... １83.易燃易爆原料的特征介绍 (31)344.易燃易爆物品管理及安全防范ﻩ35七.综合利用与“三废”治理ﻩ八．操作工时与生产周期............................................................ ３636九.劳动组织与岗位定员ﻩ十、设备一览表及主要设备生产能力ﻩ３710.１设备一览表 (37)10．2 主要设备生产能 (38)十一.原材料，动力消耗定额和技术经济指标ﻩ3８十二．物料平衡............................................................................ 3９十三.附录………………………………………………………….４0生产工艺规程一. 产品简述1.品名：对乙酰氨基苯酚;N-(4-羟基苯基)乙酰胺；对羟基苯基乙酰胺2. 曾用名:扑热息痛(APAP);醋氨酚。
(整理)年产5000W对乙酰氨基酚制备工艺设计
第一章概述1.1片剂（tablets）介绍片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。
特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。
制备方法：湿法制粒压片①，干法制粒压片②，直接压片③，工艺流程如图1-1。
本次设计选择湿法制粒。
1.1.1片剂的特点片剂有许多优点：（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；图1-1 片剂制备工艺流程（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。
片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。
但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。
1.1.2片剂的分类（1）压制片--通过压制而成且无特殊包衣。
（2）糖衣片--该片外包糖衣。
（3）薄膜衣片--该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。
（4）肠溶衣--该片包肠衣。
（5）压制包衣片--通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。
（6）缓释片--指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。
（7）溶液片--用于制备特殊溶液的片剂。
（8）泡腾片--含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。
（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。
对乙酰氨基酚片的制备
5 定型设备选择 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15
5.1 定型设备选择 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15
5.咀嚼片（chewable tablets） 指在口中嚼碎后咽下的片剂。此类片剂较适于幼儿，幼儿不会吞服片剂，幼儿用片中需加入糖类及适宜香料以改善口感。此类片剂还适于可压性好、压成之片崩解困难的药物，如铋酸铝、氢氧化铝等的片剂。
6.分散片剂（dispersion tablets） 是指置于温水中可以迅速崩解，药物等分散于水中，形成混悬液的片剂。此种片剂适于婴、幼儿（药味不苦等时）及老年人，并有速释的作用。
2.2 药理作用 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9
3工艺流程设计 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10
3.1工艺流程简图 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10
4.禁忌症
4.1 对该品过敏及严重肝肾功能不全者禁用。在3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全，应避免使用。
4.2下列情况应慎用：①乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎时，有增加肝脏毒性作用的危险；②肾功能不全，虽可偶用，但如长期应用，有增加肾脏毒性的危险。
4.3孕妇及哺乳期妇女用药：对乙酰氨基酚可通过胎盘，故应考虑到孕妇服用后可能对胎儿造成的不良影响。虽然哺乳期妇女用后在乳汁中可达一定浓度，但在哺乳婴儿尿中尚未发现对乙酰氨基酚或其代谢产物排出。孕妇及哺乳期妇女用药不推荐使用。