2020年度WHO清洁验证指南
WHO GMP补充指南验证(中英对照)
Annex 4附件4Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation 药品生产质量管理规范补充指南：验证1Introduction简介2Scope范围3Glossary术语4Relationship between validation and qualification验证和确认之间的联系5. Validation5.1. Approaches to validation验证方法5.2. Scope of validation验证范围5Qualification确认6Calibration and verification校准和核实7Validation master plan验证主计划8Qualification and validation protocols确认和验证方案9Qualification and validation reports确认和验证报告10Qualification stages确认程序11Change control变更控制12Personnel人员References参考文献Appendix 1附录1Validation of heating, ventilation and air-conditioning systems采暖、通风和空气净化系统的验证Appendix 2附录2Validation of water systems for pharmaceutical use制药用水系统的验证Appendix 3附录3Cleaning validation清洁验证Appendix 4附录4Analytical method validation分析方法验证Appendix 5附录5Validation of computerized systems计算机系统的验证Appendix 6附录6Qualification of systems and equipment系统和设备的确认Appendix 7附录7Non-sterile process validation非灭菌工艺的验证1. Introduction简介Validation is an essential part of good manufacturing practices (GMP). It is, therefore, an element of the quality assurance programme associated with a particular product or process. The basic principles of quality assurance have as their goal the production of products that are fit for their intended use. These principles are as follows:验证是药品生产管理规范（GMP）的一个重要组成部分；也正因如此，所以它同时也是产品或工艺的质量保证计划的一个不可或缺的要素。
2020年度WHO清洁验证指南
2020年度WHO清洁验证指南（中文版）附录3 清洁验证世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。
日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号）1.原则2.范围3.概述4.清洁验证方案和报告5.人员6.设备7.清洁剂8.微生物9.取样10.分析方法11.确定可接受标准（1）原则1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。
1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。
润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。
洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。
1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。
清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。
1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。
1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤之间的清洗。
1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。
2.范围2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。
2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。
3.概述3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。
清洗程序应该经过验证。
3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。
清洁验证指南
第四节设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。
考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。
在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。
设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。
所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。
设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。
一、设备清洁验证中常用的术语1)人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。
指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。
2)允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。
3)活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。
这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。
活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。
API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤其他工艺的任何组合等。
对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。
一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。
二、验证设计在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。
清洁验证指南 - 清洁确认指南
清洁验证指南 - 清洁确认指南
概述：
清洁验证是确保设备在使用前彻底清洁的过程。
它的目的是消除残留物和微生物的存在，以避免对生产流程和产品的质量造成潜在影响。
该指南提供了清洁确认的详细步骤。
清洁确认步骤：
1. 确定清洁验证的目的和范围。
2. 选择合适的清洁剂。
3. 建立清洁程序，包括清洁剂的使用说明。
4. 确保清洁程序的正确实施，记录每一步的操作，并检查是否存在设备残留物。
5. 使用验证测试方法，如ATP检测，以确保完全清洁。
6. 记录验证结果，并识别根本原因，以纠正任何问题和预防再次发生。
注意事项：
1. 清洁验证应在设备首次使用前进行，并在生产流程中的适当位置进行定期验证。
2. 需要定期检查和更新清洁验证程序，以确保其仍然适用于变化的设备和操作流程。
3. 清洁验证应该在每一批次开始前进行。
4. 如果清洁验证未能满足要求，则应立即采取纠正措施，防止对产品的任何潜在影响。
结论：
清洁验证是证明设备处于适当清洁状态的有效方法，可预防对生产流程和产品质量的影响。
此指南提供了清洁确认的详细步骤，以便在生产过程中始终保持清洁的状态。
WHO草案：建立清洁验证残留限度的考量要点
References 参考文献 16
1. Introduction and background 概述与背景
The World Health Organization (WHO) has published the guideline entitled Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products: main principles in the WHO Technical Report Series, No. 986, Annex 2, 2014 (1).
WHO的“GMP补充指南：验证”于2006年发布，有7个附录作为支持文件。2019年，WHO的“GMP：验证指南”进行了更新并重新发布。7个附录中有几个分别于2013年和2019年进行了更新。
Appendix 1. Validation of heating, ventilation and air conditioning systems (3).
附录1：HVAC系统的验证
Appendix 2. Validation of water systems for pharmaceutical use (4).
附录2：制药用水系统的验证
Appendix 3. Cleaning validation (5).
附录3：清洁验证
Appendix 4. Analytical procedure validation (6).
5.14 Visually clean 目视清洁 14
5.15 Cleaning verification and processcapability 清洁核查和工艺能力 14
清洁验证技术指南(征求意见稿)重点内容
清洁验证技术指南(征求意见稿)重点内容以下是 8 条关于“清洁验证技术指南(征求意见稿)重点内容”：1. 清洁验证的范围那可是相当重要呀！就好比你打扫房间，总不能只打扫一个角落吧？像设备、管道这些都得包含进去，难道不是吗？例子：每次清洁验证都要把所有相关的器具检查一遍，不能有遗漏呀！2. 清洁方法的确定可不能马虎！这就像找钥匙，得找到最合适的那把呀。
如果方法不对，那怎么能保证清洁效果呢？例子：看呐，为了确定最佳清洁方法，大家试验了好多种呢！3. 残留物限度的设定很关键哦！这就好像跑步的终点线，得明确才行。
要不怎么知道达到要求没有呢？例子：哎呀，残留物限度可不能随便定呀，得经过严谨的考量。
4. 取样方法得科学合理呀！就跟做菜放盐一样，得恰到好处。
不然数据不准确可怎么办呀？例子：瞧，他们在认真研究怎么取样才最科学有效呢！5. 检测方法的选择要慎重啊！这跟挑工具一样，得选顺手好用的。
不然怎么能检测准确呢？例子：哇塞，为了选对检测方法，大家可真是绞尽脑汁。
6. 验证方案的制定就像是制定旅行计划，得全面细致呀。
不然过程中出问题咋办呢？例子：瞅瞅，那份验证方案多详细呀，每一步都考虑到了。
7. 结果评估可不能含糊！就像给学生打分，得公正公平呀。
如果评估不准确，那不就白忙活了吗？例子：你看，他们正在认真评估着验证结果呢。
8. 记录和文件的管理要严格呀！这就像收藏宝贝，得好好保管。
不然后期怎么查阅和追溯呢？例子：哇，那一堆记录和文件整理得好整齐呀！我的观点结论：清洁验证技术指南征求意见稿的这些重点内容真的都非常重要，每一项都需要认真对待和落实，这样才能确保清洁验证工作的有效进行呀！。
清洁验证分析方法验证
一、制定依据：《药品GMP指南》（口服固体制剂）、《药品生产验证指南》（2003年版）、《中国药典》（2020年版）。
二、内容：1、术语1.1清洁清洁是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
1.2方法验证方法验证系指根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。
采用非法定分析方法，均应当进行方法验证（方法转移除外）。
2、清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机表1 清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机3.1清洁验证分析方法验证的一般原则用于清洁验证的常规检验项目（如性状、pH、电导率、TOC等）的分析方法可豁免方法验证。
对于药物残留检测的分析方法，应进行方法验证，方法验证指标包括专属性与系统适用性、检测限、定量限、线性范围、棉签擦拭回收率、淋洗水回收率。
3.2.1专属性与系统适用性试验3.2.1.1专属性清洁验证分析方法的专属性主要是考察空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处是否存在干扰，考察采用的分析方法能否正确测定被测物质。
3.2.1.2系统适用性试验系统适用性试验是考察多次重复测定时，各测定值之间的接近程度。
在进行色谱分析方法验证时，应配制100%限度浓度对照品溶液，连续进样6针进行重复性验证，计算保留时间和峰面积（或响应值）的RSD。
3.2.1.3数据要求专属性试验中，空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处应无干扰色谱峰，如主成分峰附近有其他色谱峰，分离度应符合要求。
系统适用性试验中，6针保留时间的RSD应不得过1.0%，峰面积（或响应值）的RSD应符合表1中相应浓度的重复性RSD要求。
表1 样品中待测定成分含量与精密度RSD可接受范围3.2.2检测限（LOD）检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。
清洁验证-简述2024.04.11
第二部分 法规-GMP附录11
2015.05发布 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的 有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理 地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方 法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可 接受标准使用。
• 第三部分
法规要求
第三部分 法规
1、药品生产质量管理规范-（2010年修订） 2、药品GMP指南- 2010 3、APIC清洁验证指南-2016 4、PDA TR29-2012 5、ICH指导原则 6、 GB/T 36030-2018《制药机械(设备)在位清洗、灭菌通 用技术要求》-2018.03.15
清洁验清证洁-验简述证 - 简 述
2024.04
• 第一部分 清洁验证的由来
第二部分 • 什么是清洁验证
• 第三部分
法规要求
• 第一部分 清洁验证的由来
第一部分 清洁验证的由来
验证是GMP发展的产物，是GMP发展史中一个非常重要的 里程碑。验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事 件调查后采取的重要举措。
第三部分 法规-GMP附录11
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进 行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设 备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对 清洁验证的影响。
第三部分 法规-GMP附录11
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑 阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的 评价依据。 第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选 取的取样位置的理由以及可接受标准。
第一部分 清洁验证的由来
重磅分享！清洁验证风险评估指南！
重磅分享！清洁验证风险评估指南！翻译：熊校对：流浪的沙子GMP办公室翻译组组织翻译，欢迎加入GMP办公室翻译组QQ 群参与更多指南翻译！译自2020年8月份发布的《ISPE基准指南：清洁验证生命周期–应用，方法和控制（ISPE Baseline Guide: Cleaning Validation Lifecycle: Applications, Methods, and Controls）》3 Risk Management清洁验证风险管理3.1 RiskManagement Description Overview and Regulatory Expectations3.1风险管理概览和监管要求Quality RiskManagement (QRM) is a rational approach to enable good decisions. Cleaningvalidation, like other GMP validation activities, is not exempted from theregulatory expectation of using risk management to control potential hazards,reduce risks, and establish sound cleaning processes. In fact, a risk-basedcleaning validation strategy with justifiable and achievable acceptancecriteria is crucial in attaining a compliant cleaning validation program.质量风险管理（QRM）是实现良好决策的合理方法。
正如其他GMP验证活动一样，清洁验证也需要使用风险管理来控制潜在风险，降低风险，并建立合理的清洁工艺。
清洁验证标准详解
防止容器底部积水：
底部出口大小（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0 容器排水速率估算 （L/M） 5.0 45.5 140.9 268.2
2.5
454.6
管道盲管
为了有效和可重复的清洗通常要求管路系 统中的分叉口或交接口的L/D<2.0
仪器形分叉口
阀门形分叉口
管道盲管（续）
清洁剂的选择
选择标准：
第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应当尽可 能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用经过验证或已知有效的清洁和 去污染操作规程进行设备清洁；必要时， 应当对与物料直接接触的设备表面的残留 物进行检测；
欧盟GMP的要求：
36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据 所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生 物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的， 能够证实的。 37. 应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残 留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足 以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验 证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保 留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方 法。
FDA的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的要 求。 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准 验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验 证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应 制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规 程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。
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2020年度WHO清洁验证指南（中文版）
附录3 清洁验证
世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。
日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号）
1.原则
2.范围
3.概述
4.清洁验证方案和报告
5.人员
6.设备
7.清洁剂
8.微生物
9.取样
10.分析方法
11.确定可接受标准
（1）原则
1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。
1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。
润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。
洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。
1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。
清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。
1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。
1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。
1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。
2.范围
2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。
2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。
3.概述
3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。
清洗程序应该经过验证。
3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。
（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。
一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。
）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。
需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。
3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。
4.清洁验证方案和清洁验证报告
4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。
4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项：
系统拆卸
预清洗
清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量
时间和温度
流速、压力和冲洗
设备复杂性及设备设计
操作员培训
系统尺寸
4.3清洁验证方案用包括：验证过程的目标；负责实施和批准验证研究人员；所使用设备的说明，包括设备清单、制造、型号、序列号或其他唯一代码；生产之间的间隔和清洁的开始（间隔可能验证挑战研究本身的一部分），设备在清洗后
的最大期限，以及在清洁和使用前建立文档；微生物（生物负载）的水平；为每一个产品，每一个制造系统或每一设备所采用的清洁程序（已编制在现行SOP 中，包括任何自动化过程的定义）用于日常监测的电导率仪、pH仪、总有机碳
分析仪等设备；连续进行清洗的次数；所采用的的取样程序（直接取样、冲洗取样、过程监测和取样位置）及其使用理由；回收率研究的数据（应确定取样技术的回收效率）；分析方法（特异性和敏感性）。
包括检测限和定量限；可接受标准（包括设定具体限制的理由），包括误差范围和取样率；选择清洗剂的文件和质
量部门的批准，这些文件应科学地证明是合理的，例如被除去的材料的溶解度；设备的设计和施工及表面材料的清洗；清洗剂的安全性；清除的简便性和检测；产品属性；清剂和洗涤液的最低温度和体积；制造商的建议；再验证需求。
4.4非常相似的产品和工艺的清洗程序不需要单独验证。
对“最坏情况”的验证研究可能被认为是可以接受的。
这种方法应该有一个合理的验证方案。
称为“包括法”处理与所选产品、设备和工艺有关的关键问题。
4.5产品的包装应该考虑产品和设备的类型。
4.6只有当有关产品性质或性质相似，并将使用相同的设备加工时，才应按产品进行分组。
然后应该对这些产品使用相同的清洁程序。
4.7当选择有代表性的产品时，所选的代表性产品应该是最难清洗的。
4.8只有当设备是类似的设备，或者相同的设备有不同的尺寸时（例如300L、500L、和1000L的储罐），才可以用设备组。
另一种方法可能是分别验证最小和最大的
尺寸。
清洁验证报告。
4.9应保存相关的清洗记录（由操作员签字，由生产部门检查，又质量部门评审）和原始数据（原始结果）。
清洁验证的结果应在清洁验证报告中说明结果和结论。
5.人员
5.1对日常清洁人员或操作人员进行培训并进行有效监督。
6.设备
6.1通常，只需要验证与产品接触的设备表面清洗程序。
应该考虑设备的“非接触”部件，产品或任何工艺材料可能会迁移到这些部件中。
关键区域应该被识别（使用独立的清洗方法），特别是在使用半自动或全自动就地清洗系统的大型系统中。
6.2专用设备应用于难以清洗的产品、难以清洗的设备或具有较高安全风险的产品，这些产品使用经过验证的清洗程序不可能达到所需要的清洗接受限度。
6.3理想情况下，应该有一个清洗设备或系统的过程。
这将取决于所生产的产品，清洁是否发生在同一产品的批次之间（如在大型活动中），或者清洁是否发生在不同产品的批次之间。
6.4设备的设计可能会影响清洗过程的效率。
因此，在编制清洁验证规程时，应考虑设备的设计，例如V型搅拌机、输送泵或灌装管路。
7.清洁剂
7.1洗涤剂应便于清洗过程，并易于拆卸。
应尽可能避免使用具有持久残留物的洗涤剂，例如阳离子洗涤剂，它们对玻璃的附着能力特别强，难以去除。
7.2清洁剂的成分应告知生产商，并在清洗过程中演示其去除方法。
7.3清洗后洗涤剂残留的可接受限度应加以规定。
在验证清洗程序时，还应考虑洗涤剂损坏的可能性。
7.4洗涤剂应通过质量控制放行，并在可能情况下，应符合当地食品标准或法规。
8.微生物
8.1应考虑采取措施防止微生物生长清除已发生的污染。
8.2应有书面真菌表明，设备的常规清洗和储存不允许微生物增殖。
8.3清洁前不洁净设备的储存期限和条件，以及清洗和设备重复使用之间的时间，应构成清洗方法验证的一部分。
8.4设备清洗后应存放在干燥的环境中。
清洗后，不应让积水留在设备内。
8.5通过适当的清洁和适当的设备储存来控制微生物，对于确保后续的灭菌或消毒程序实现必要的无菌保证，以及在无菌处理过程中对热源的控制非常重要设备灭菌过程可能不足以实现显著的失活活除去热源。