药剂学研究进展(博士生)

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药剂学进展PPT课件

02
药剂学的主要分支
药物制剂
药物制剂是药剂学的主要分支之一，主要研究药物的剂型、制备工艺、质量控制和合理应
用等方面。
药物制剂的主要任务是将药物制成适合临床应用的不同剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂等，以满足临床治疗的
需求。
药物制剂的研究涉及到药物的物理化学性质、药效学和药动学等方面的知识，以及各种辅料、添加剂、包装材料等的应用。
新型药物释放系统在口服、注射、经皮给药等多种给药途径中具有广泛的应用前景。
新型药物释放系统包括骨架型、膜控制型、渗透泵型等多种类型，可根据不同药物和疾病的特点进行选择和应用。
04
药剂学在医疗保健中的应用
药剂学在药物治疗中的作用
药物剂型改进
药剂学通过改进药物剂型，如缓释剂、控释剂和靶向制剂，提高药物的疗效和降低副作用。
作用。
药物制剂的生物有效性
药物制剂的生物有效性是药剂学中的重要概念之一，主要研究药物制剂在体内的生物利用度、药效和安全性等方面的评价方法和技术。
药物制剂的生物有效性研究涉及到药效学、药动学和毒理学等方面的知识，以及生物样本的采集和分析等方面的技术。
药物制剂的生物有效性评价对于保证药物制剂的质量和安全使用具有重要意义，也是药剂学领域的重要研究方向之一。
随着精准医疗的发展，药物的智能化和个性化成为药剂学研究的热点。
通过制剂的智能化，可以实现药物的自适应释放、按需释放等，提高药物的疗效和患者的依从性。
个性化药物制剂可以根据患者的个体差异，如基因型、生理特征等，定制适合患者的药物剂型和剂量。
新型药物释放系统
新型药物释放系统是药剂学领域的重要研究方向，旨在实现药物的持续、稳定释放，提高药物的生物利用度和减少给药频率。

纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展

中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈ枷ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）ｉ综述与专论≥７．ｆ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘・纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展朱建芬，，吴祥根：木（１．青岛市食品药品监督管理局，山东青岛２６６００１；２．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）摘要：纳米混悬剂可增大难溶性药物的溶解度，改变药物的体内动力学特征，提高安全性和有效性。

综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中应用的研究进展。

关键词：纳米混悬剂；难溶性药物；粒径；溶解度；综述中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—８２５５（２００６）０３一叭９６—０５近ｌＯ年来，药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但筛选出的活性化合物大多分子量高、疏水性强。

据统计，目前至少有４０％的药物因溶解度问题使用受到限制［．｜。

提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。

虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。

近年来国外研究者对纳米混悬剂（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）给予了高度重视。

该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系［ｚ叫］。

而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与纳米混悬剂的概念有别。

此外，对纳米级药物进行表面修饰（如ＰＥＧ化）后所得的粒子也属于纳米混悬剂的范畴［３］。

本文综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中的应用。

１纳米混悬剂的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法等［ｓｑｊ。

为得到稳定的纳米混悬剂，制备过程中需加入一些稳定剂，如泊洛沙姆、吐温．８０、聚维酮、卵磷脂等。

稳定剂可单用，也可多种配合使用。

纳米混悬剂制备过程中还需加入缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂和抗冻剂等附加剂，进一步优化处方。

对易发生化学降解、光降解等的不稳定药物，可将纳米混悬剂制成冻干粉末，避光保存。

药剂学领域的新兴药物研究进展

药剂学领域的新兴药物研究进展近年来，随着科技的发展和药剂学领域的不断探索，新兴药物的研究取得了长足的进展。

这些新型药物的研发和应用为人们的健康带来了福音，同时也为药剂学专业的发展提供了新的机遇和挑战。

本文将从几个方面介绍药剂学领域的新兴药物研究进展。

一、靶向治疗药物靶向治疗药物是近年来药剂学研究的热点之一。

这类药物通过特异性地作用于疾病的靶点，降低对正常细胞的毒副作用，提高治疗效果，深受医学界和患者的关注。

其中，基因药物是一类具有很大潜力的靶向治疗药物。

通过对疾病相关基因的调控，基因药物可以有针对性地治疗一些难治性疾病，如肿瘤、遗传性疾病等。

二、基因编辑药物基因编辑技术的问世，为药剂学领域带来了崭新的希望。

基因编辑药物通过定向修复或修改患者异常基因，纠正遗传变异，达到治疗的目的。

目前，CRISPR-Cas9技术作为一种高效、精准的基因编辑手段，被广泛应用于新药的开发和临床研究中。

基因编辑药物的研究还处于起步阶段，但其潜在的应用前景无疑将在未来的药剂学领域中扮演重要角色。

三、免疫治疗药物免疫治疗药物是近年来药剂学领域的重要研究方向之一。

免疫治疗药物通过调节机体免疫系统的功能，增强其对肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的控制能力。

免疫检查点抑制剂是免疫治疗药物中的一类重要药物。

它通过抑制肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，激活机体免疫系统，提高对肿瘤的免疫应答，取得了显著的治疗效果。

免疫治疗药物的研究极大地推动了肿瘤治疗领域的进步。

四、基因测序与个体化用药随着基因测序技术的发展，个体化用药成为药剂学研究的重要方向之一。

个体化用药通过对个体基因组的分析，确定个体对药物的反应差异，进而指导用药方案的个性化定制。

这种个体化用药策略可以最大限度地提高药物治疗的效力，减少不良反应，优化疾病的管理。

个体化用药为临床诊疗提供了重要的指导意义，对药剂学研究具有重要的推动作用。

总结起来，药剂学领域的新兴药物研究进展涉及多个方面，包括靶向治疗药物、基因编辑药物、免疫治疗药物以及基因测序与个体化用药等。

工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金青年项目(Ｎｏ.８２００３２９３)ꎻ江苏省自然科学基金青年项目(Ｎｏ.ＢＫ２０１８０５５３)作者简介:贺鼎元ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１６０７７３８８７＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:何东升ꎬ男ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｄｏｎｇｓｈｅｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展贺鼎元１ꎬ２ꎬ何东升１ꎬ２ꎬ涂家生１ꎬ２(１.中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:使用工程化益生菌作为活菌制剂是一种新兴的递药系统设计思路ꎬ主要利用益生菌本身特有的生物安全性与胃肠道靶向性来构建具备主动靶向功能的新型递药系统ꎮ本综述从益生菌活菌制剂的优势和工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用展开ꎬ重点关注了工程化益生菌在细菌感染㊁病毒感染㊁肿瘤和炎症等疾病治疗中的研究进展ꎬ并展望了益生菌活菌制剂的未来发展ꎮ关键词:益生菌ꎻ活菌制剂ꎻ药物递送中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１５９－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＨＥＤｉｎｇｙｕａｎ１ꎬ２ꎬＨＥＤｏｎｇｓｈｅｎｇ１ꎬ２ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ１ꎬ２(１.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｕｓｅｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｄｅｓｉｇｎｉｄｅ￣ａꎬｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｕｓｅｓｔｈｅｕｎｉｑｕｅｂｉｏｓａｆｅｔｙａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｂｕｉｌｄａｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｔｕｍｏｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｌｏｏｋｓａｈｅａｄｔｏｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓꎻＬｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ㊀㊀益生菌作为对人体能产生健康功效的活性微生物补充剂ꎬ与人们的生活关系密切ꎬ在食品㊁药品和动物饲料等多个领域已经得到广泛应用ꎮ益生菌可在呼吸道㊁泌尿生殖道和肠道定植ꎬ并调控人体各部位菌群ꎬ进而调节乳糖代谢㊁钙吸收㊁维生素合成ꎬ以及抑制癌变等[１－２]ꎮ关于益生菌的研究已经在全世界开展了数十年之久ꎬ由于基因编辑技术的迅速发展与基因工程相关试验成本的降低ꎬ目前已可更便捷地实现益生菌的定向工程化改造ꎬ使其具有特定的治疗功能[３]ꎮ近年来ꎬ如脂质体包裹纳米酶涂层修饰的工程化益生菌应用于溃疡性结肠炎治疗[４]㊁基因工程改造乳酸乳球菌分泌β－内酰胺酶进而治疗艰难梭菌感染[５]等多种治疗策略的出现ꎬ都展示了益生菌制剂的广大前景ꎮ１㊀益生菌活菌制剂的优势益生菌活菌制剂继承了益生菌本身的安全性ꎬ同时易于改造以发挥新功能ꎬ另外还具有独有且优异的目标病灶靶向性及组织留存能力ꎬ这让益生菌活菌制剂在疾病治疗方面显示出了巨大的潜力[６－７]ꎮ１.１㊀基因组庞大ꎬ便于改造㊀益生菌具有庞大的基因组ꎬ便于进行基因工程改造ꎮ以嗜酸乳杆菌为例ꎬ其基因组大小在１.９９Ｍｂ左右ꎬ基因数目约１９２７~１９４８ꎬ蛋白数目约１８３２~１８４５ꎬ庞大的基因组和蛋白数目使其适合作为基因工程化改造的原材料[８]ꎮ除传统电激法㊁热激法质粒导入外ꎬ近年来ＣＲＩＳＰＲ等基因编辑技术的迅速发展也使目标工程化益生菌的制备更为高效便捷ꎮ通过基因编辑技术对现有益生菌进行改造ꎬ可以直接验证这些新型微生物的遗传物质㊁蛋白质和功能作用是否发生了预期的改变ꎮＺｈｏｕ等[９]利用外源性Ⅱ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系统和内源性Ｉ－Ｂ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系统进行了无缝基因组工程的研究ꎬ而这种高通量基因组工程工具的应用除了为益生菌改造提供便利外ꎬ也对从基因组学角度来探究益生菌对宿主产生益处的机制有着重要意义ꎮ此外ꎬ益生菌表面的细胞膜和细胞壁可进行修饰以携带多种元件ꎬ使其成为更加多功能化的药物载体ꎮ在益生菌表面利用沉积法形成双分子脂质涂层以及自组装丝素蛋白纳米涂层用于保护细菌载体等相关设计思路在国内外均有报道[１０－１１]ꎮ１.２㊀生长简单可控ꎬ培养技术成熟㊀益生菌的生长简单可控ꎬ具有培养技术成熟高效和培养成本较低的优点ꎮ目前益生菌的培养技术已经趋于成熟ꎬ益生菌繁殖迅速㊁成本低廉和操作简便的优点使其相较于其他传统纳米药物载体而言更加易于获得ꎬ在载体设计与前期预实验的进行上更为高效ꎮ而益生菌本身作为一类常被用于食品中的安全的添加剂ꎬ对人体健康益处已在食品上得到验证ꎬ因此其在安全性方面具有明显的优势[１２]ꎮ１.３㊀对肿瘤微环境存在靶向性㊀在不同种类肿瘤的肿瘤微环境中ꎬ存在乏氧或富氧的不同情况ꎬ而益生菌中也存在好氧菌和厌氧菌ꎬ这让益生菌形成了天然的肿瘤微环境靶向性ꎮ以丁酸梭菌㊁鼠李糖乳杆菌为代表的厌氧益生菌具有主动靶向乏氧肿瘤微环境的潜质ꎬ而枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌等好氧型益生菌则具有靶向富氧肿瘤微环境的潜质ꎮ除了利用肿瘤微环境富氧/乏氧特性实现靶向外ꎬ部分益生菌(如嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃肠道耐受能力与定植能力ꎬ在进行工程化改造后可以设计成具有胃肠道主动靶向功能的口服药物递送载体[１３]ꎮ２㊀工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用㊀㊀工程化益生菌活菌制剂本身不仅具有较大的空间作为药物的载体ꎬ作为益生菌还具有调控菌群的功能ꎬ同时还可作为生产平台在原位表达多种具有治疗作用的组分ꎬ因此其在药物制剂领域和疾病治疗中的应用前景十分广阔[３ꎬ１４－１５]ꎮ２.１㊀工程化益生菌用于治疗细菌感染㊀细菌感染通常使用抗生素进行治疗ꎬ然而抗生素的过度使用会造成人体内细菌耐药增强ꎬ经抗生素筛选后存活的具备耐药性的超级细菌的繁殖会导致肠道菌群失衡ꎬ进而导致乳糜泻㊁脓毒症㊁炎症性肠病㊁肝脏甚至胰腺相关炎症的产生[１６]ꎮ在面对类似问题时ꎬ工程化益生菌为细菌感染的治疗提供了新的思路ꎮ艰难梭菌感染(ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬＣＤＩ)一般是由产毒素艰难梭菌过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的ꎬ其临床表现多样ꎬ从无症状的携带者状态ꎬ到不同程度的腹泻ꎬ再到最严重的威胁生命的结肠炎ꎬ最终导致死亡[１７]ꎮ常用的对ＣＤＩ的诊断手段是使用酶免疫分析进行检测ꎬ然后结合万古霉素㊁非达霉素等抗生素进行治疗[１８]ꎮＣｈｅｎ等[１９]对布拉迪酵母菌进行了工程化改造ꎬ使其分泌一种单一的四特异性抗体ꎬ该抗体能有效和广泛地中和ＣＤＩ的主要毒力因子(ＴｃｄＡ毒素和ＴｃｄＢ毒素)ꎬ对抗疾病而不引起抗生素耐药性ꎮ在对小鼠疾病模型的预防和治疗实验中ꎬ该工程菌证明对原发性和复发性ＣＤＩ具有保护作用ꎮ这种工程化酵母菌免疫疗法具有能够与抗生素联用的优点ꎬ有作为ＣＤＩ风险预防药物和ＣＤＩ患者治疗药物的潜力ꎮ此外ꎬ已被认证对人体安全的布拉迪酵母菌用于递送时ꎬ可以使用口服给药ꎬ这种方便而高顺应性的给药方式也让这个治疗方案相比传统药物载体介导的免疫疗法有着明显的优势ꎮ李斯特菌是最致命的食源性病原体之一ꎬ可造成二至三成的感染者死亡[２０]ꎮＢｈｕｎｉａ团队设计了可以产生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳杆菌菌株ꎬ该菌株在小鼠肠道定植ꎬ竞争性地减少李斯特菌的黏膜定植和全身传播ꎬ保护小鼠免受致命感染ꎮ它们还可以通过聚集肠黏膜调节性Ｔ细胞㊁ＣＤ１１ｃ＋树突状细胞和自然杀伤细胞来增强肠免疫调节功能[２１]ꎮ这种基于配体－受体结合机制来设计的抗感染策略更为直接有效ꎬ也具有更好的生物安全性ꎮ菌株与肠道上皮细胞的近距离接触和接近增加了与宿主相互作用的机会ꎬ从而更好地执行接触依赖机制(竞争排斥和免疫调节)ꎬ以发挥其预期的有益作用ꎮ２.２㊀工程化益生菌应用于病毒感染治疗㊀在病毒感染治疗方面ꎬ工程化益生菌主要通过在原位表达抗病毒因子而发挥治疗作用ꎬ也得到了广泛的应用ꎮ针对ＨＩＶ感染ꎬＰｅｔｒｏｖａ等[２２]构建了工程化鼠李糖乳杆菌表达ＨＩＶ抑制剂用于ＨＩＶ的治疗ꎮ他们首先分别在鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１中表达Ａｃｔｉｎｏ￣ｈｉｖｉｎ(ＡＨ)和Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ(ＧＲＦＴ)两种抑制ＨＩＶ的凝集素ꎬ分别用于胃肠道和阴道黏膜递送ꎬ并研究ＧＲＦＴ在胞内的表达情况ꎮ该研究成功构建了能够生产ＧＲＦＴ的重组鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１菌株ꎮ在ｎｉｓＡ启动子诱导下ꎬ观察到重组ＧＲＦＴ表达水平最高ꎬ证明了对Ｍ型和Ｔ型ＨＩＶ－１病毒株的抗ＨＩＶ活性ꎮ该研究开发了一种有效的基于工程化微生物的抗ＨＩＶ－１药剂ꎬ使用鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１作为治疗蛋白的载体获得了较好的效果ꎬ这项工作代表着关于抗艾滋病凝集素原位高效表达的研究迈出了重要的一步ꎮ针对小鼠诺如病毒感染ꎬＨｏａｎｇ等[２３]构建了工程化副干酪乳杆菌进行了研究ꎮ该研究首先对鼠源的具有潜在抗病毒活性的３Ｄ８单抗的编码序列进行密码子优化ꎬ将其导入副干酪乳杆菌中使其能够分泌３Ｄ８单抗(３Ｄ８ｓｃＦｖ)ꎬ并对该单抗对胃肠道病毒感染的抗病毒作用进行评价ꎮ结果表明ꎬ新构建的工程化副干酪乳杆菌分泌的３Ｄ８ｓｃＦｖ保持了穿透细胞和核酸水解活性ꎮ使用提取的３Ｄ８ｓｃＦｖ来预处理ＲＡＷ２６４.７细胞ꎬ可防止小鼠诺如病毒感染诱导的细胞凋亡ꎬ降低病毒衣壳蛋白ＶＰ１ｍＲＮＡ的表达ꎮ小鼠模型中ꎬ在小鼠诺如病毒感染前口服工程化副干酪乳杆菌可使编码病毒聚合酶ｍＲＮＡ的表达水平降低２０.１倍ꎮ综上所述ꎬ这些结果表明ꎬ可分泌３Ｄ８ｓｃＦｖ的副干酪乳杆菌为开发可摄入的抗病毒益生菌提供了抗胃肠道病毒感染的基础ꎮ２.３㊀工程化益生菌应用于肿瘤治疗㊀工程化益生菌的潜在多功能修饰特性为其在肿瘤治疗中提供了多种可能ꎬ如通过调节肠道菌群及利用自身靶向作用等特点ꎬ为肿瘤的治疗提供了新的思路ꎮ为了实现治疗目的ꎬ工程化益生菌制剂的构建主要通过两种策略:一是将益生菌包裹于载体材料内ꎻ二是将治疗性药物装载于益生菌内部ꎬ而将益生菌作为载体[２４]ꎮ将益生菌包括与载体材料中ꎬ可以利用载体材料的可修饰特性赋予益生菌新的功能ꎮＺｈｅｎｇ等[２５]利用β－环糊精和金刚烷介导的主客体相互作用ꎬ将葡聚糖包裹在丁酸梭菌孢子外部制备了益生菌孢子(孢子－ｄｅｘ)ꎬ并探究了其在结肠癌治疗中的应用ꎮ在肠道的厌氧环境中ꎬ孢子－ｄｅｘ会复活ꎬ分解葡聚糖ꎬ并特异性地富集在肿瘤组织中ꎮ葡聚糖的引入改善了肠黏附ꎬ促进了丁酸梭菌的发酵ꎬ进而产生大量的抗癌短链脂肪酸ꎮ此外ꎬ益生元的易修饰性也提供了与卡培他滨和双氯芬酸等负载药物联合治疗的可能性ꎮ重要的是ꎬ这项研究表明ꎬ孢子－ｄｅｘ能系统地调节肠道微生物群ꎬ从而将肠道微生物群从促肿瘤转变为抗肿瘤类型ꎬ可为胃肠道疾病的新疗法设计提供参考ꎮ益生菌的安全性和内部空间使其可以作为良好的药物载体ꎮＸｉｅ等[２６]构建了趋磁益生菌负载光热治疗剂并开展了用于肿瘤治疗的研究ꎮ他们提出了一种将药物加载到益生菌中的递送策略ꎬ通过电穿孔将化疗药物５－氟尿嘧啶和巨噬细胞表型调节剂唑来膦酸装入大肠杆菌Ｎｉｓｓｌｅ１９１７(ＥｃＮ)中ꎬ然后在ＥｃＮ表面装饰金纳米棒来构建工程化益生菌ꎮ在近红外照射下ꎬ金纳米棒的光热效应提高了局部温度ꎬ内部药物逐步释放ꎬ实现了由外部开关来控制药物的释放ꎬ也是实现通过活细胞来实现对药物的控释ꎮＥｃＮ的主动靶向促进了药物在肿瘤内渗出血管并蓄积的过程ꎮ这个治疗方案将化疗㊁免疫治疗和光热效应结合于一体ꎬ为益生菌作为靶向药物载体在肿瘤治疗中的研究提供了新思路ꎮ２.４㊀工程化益生菌应用于炎症治疗㊀在炎症治疗方面ꎬ工程化益生菌同样可通过原位表达特异性治疗分子以及肠道菌群的调节等方式来发挥作用ꎮ炎症性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)分为两种亚型ꎬ即克罗恩病和溃疡性结肠炎ꎬ均与Ｔ细胞介导的对肠道细菌的免疫反应失调有关ꎬ是慢性复发缓解的胃肠道炎症性疾病ꎮＺｈｏｕ等[２７]开发了一种能够在胃肠道内原位产生过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的工程益生菌[ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２]ꎬ并考察了他们在ＩＢＤ中的治疗作用ꎮ他们设计了壳聚糖和海藻酸钠为组分的材料来包裹工程化益生菌ꎬ使口服工程益生菌具备胃肠道环境耐受能力ꎮ结果表明ꎬ口服ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２可有效上调结肠组织紧密连接相关蛋白的表达水平ꎬ保护结肠上皮细胞免受炎症诱导的凋亡ꎮ动物实验结果表明ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２的治疗能显著减轻葡聚糖硫酸钠盐(ＤＳＳ)诱导的急性ＩＢＤꎬ具体表现包括体重恢复㊁结肠黏膜组织损伤恢复和结肠髓过氧化物酶活性降低ꎮ结果表明ꎬ口服这种包被的工程化益生菌对急性ＩＢＤ的治疗是安全有效的ꎮ在口腔炎症方面ꎬＳｉｌｖａ等[２８]使用分泌人三叶因子１(ｈＴＦＦ１)的基因对乳酸乳球菌进行了工程化改造ꎬ并在临床中配制成漱口液用于治疗口腔黏膜炎症ꎮ结果表明ꎬ局部给药工程化乳杆菌来原位分泌ｈＴＦＦ１为口腔黏膜炎的预防和治疗提供了一种安全有效的工具ꎮ值得一提的是ꎬ安全性研究结果也支持对有发生中性粒细胞减少风险的口腔黏膜炎患者安全给药ꎬ这将大大降低此类患者因口腔黏膜损伤诱发菌血症的额外风险ꎮ这项研究的结果对于口腔黏膜炎症这一重要且目前仍未被满足的医疗需求而言具有重大临床意义ꎮ２.５㊀工程化益生菌应用于其他治疗领域㊀除了细菌与病毒感染㊁肿瘤㊁炎症这些较为热门的治疗领域外ꎬ工程化益生菌活菌制剂还能为许多其他疾病的治疗提供方便和有益的平台ꎮ在代谢性疾病方面ꎬ随着高嘌呤饮食消费的增加ꎬ高尿酸血症已经成为继糖尿病之后的第二普遍的代谢性疾病ꎬ而人体内缺乏尿酸氧化酶ꎬ无法将尿酸进一步代谢ꎮ体内多余的尿酸通过肾脏和肠道排出ꎬ因此ꎬ肠道微生物可能为治疗高尿酸血症提供一种新的方式ꎮＺｈａｏ等[２９]构建了含有编码枯草芽孢杆菌尿酸盐代谢蛋白ＰｕｃＬ和ＰｕｃＭ㊁编码大肠杆菌尿酸盐转运蛋白ＹｇｆＵ和过氧化氢酶ＫａｔＧ以及编码透明颤菌细菌血红蛋白Ｖｈｂ的质粒ꎬ将质粒导入ＥｃＮ中ꎮ该工程化ＥｃＮ能够在常氧和低氧条件下快速降解尿酸ꎬ能够实现肠道的定植ꎬ且无论胃肠道给药还是血液注射给药的方式都能够显著降低高尿酸血症小鼠的血尿酸浓度ꎮ研究结果支持肠道中应用工程化ＥｃＮ菌株来治疗高尿酸血症的可行性ꎬ同时提出了直接向血液中注射工程化ＥｃＮ菌株的新疗法ꎬ为使用工程化益生菌治疗代谢紊乱类疾病提供了新思路ꎮ肠－脑轴的发现已经证明ꎬ大脑功能会受到肠道微生物群代谢物的影响ꎬ因此利用工程化益生菌来调节肠道微生物群从而对大脑功能的调节具有重要意义ꎮ基于肠道微生物群的肠－脑轴调节可用于神经退行性疾病的治疗ꎮＰａｎ等[３０]设计了３种蓝光响应益生菌ꎬ它们分别通过上转换光基因分泌ＧＡＢＡ㊁ＧＣＳＦ或ＧＬＰ１等物质构建成微纳米系统ꎬ从而进行对递送系统的时空传递和控制ꎮ该微纳米系统可促进小肠靶向和肠内外源性乳酸乳杆菌的产生ꎬ实现由肠道对焦虑行为㊁帕金森病㊁迷走神经传入等脑功能的精准操控ꎮ已有研究表明ꎬ口服ＧＡＢＡ能够缓解小鼠的焦虑样行为[３１]ꎮ本实验设计并构建了光照下能分泌具有生物活性的ＧＡＢＡ的乳酸乳球菌ꎬ口服递送工程化益生菌并用上转化光照射后ꎬ结果表明ꎬ该实验成功利用基于微生物的肠－脑轴调节实现了对焦虑的精确调节ꎮ值得一提的是ꎬ这项设计中使用的上转化光照射触发响应的方法比起在肠道插入光纤的传统方法ꎬ避免了肠道组织的损伤ꎬ可控性也更强ꎮ此外ꎬ该实验还通过相同的原理构建了能通过光照触发响应分泌在ＰＤ恢复过程中的神经保护和神经功能恢复中发挥作用的ＧＣＳＦ㊁作用于肠神经系统(ＥＮＳ)中的ＧＬＰ１受体的ＧＬＰ１等多种工程化光照响应型益生菌ꎬ并取得了较为理想的治疗效果ꎮ这种无创㊁实时的益生菌干预策略使肠道菌群与宿主的交流更加可控ꎬ为工程微生物准确㊁有效地调口服活生物治疗剂的设计方案结合了纳米技术和基因工程的进展ꎬ在微生物治疗的临床应用方面有着巨大应用前景ꎮ３㊀总结与展望近年来ꎬ工程化益生菌领域的发展非常迅速ꎬ得益于ＣＲＩＳＰＲ等相关基因编辑技术的发展和工程菌基因编辑平台的构建ꎬ益生菌的工程化改造变得更加便捷高效ꎬ不断拓展了工程化益生菌的应用ꎮ但是ꎬ工程化益生菌活菌制剂仍然存在一定的局限性ꎮ例如ꎬ由于益生菌主要定植在肠道部位ꎬ目前其在疾病治疗中的应用仍以肠道部位疾病为主ꎬ将益生菌应用于人体其他部位疾病治疗仍有一定难度ꎮ虽然基于肠－脑轴调节的研究使基于工程化益生菌的生物治疗方案在神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的潜力ꎬ为拓宽工程化益生菌的应用提供了有益的证据ꎬ但工程化益生菌与宿主相关大脑功能之间的远程调节关系仍有待进一步探索ꎮ目前ＦＤＡ仍将益生菌归类为膳食补充剂ꎬ对益生菌相关制剂的剂量㊁疗效㊁安全性的要求并不严格ꎮ但是ꎬ益生菌活菌制剂设计研发过程中常常涉及到对益生菌进行基因工程改造以使其具备治疗作用ꎬ在这一过程中获得抗生素耐药基因的益生菌有可能将耐药基因转移给邻近的病原微生物ꎮ因此ꎬ在制备得到益生菌活菌制剂后ꎬ有必要加强相关研究ꎬ对其制剂和微生物的稳定性㊁在肠道上皮中的定植㊁抗致病反应㊁免疫激活等重要功能指标进行相应检测ꎬ并进行深入探讨ꎮ此外ꎬ针对益生菌改善肠道菌群丰度的生物原理尚不明确ꎬ仍需结合蛋白组学相关研究以进一步实现益生菌作为治疗药物的应用ꎮ总之ꎬ工程化益生菌具有稳定性㊁特异性㊁选择性㊁成本低㊁相对安全等优点ꎬ可能成为癌症㊁炎症㊁感染等不同类型疾病治疗的新方法ꎬ同时在罕见疾病的诊断和治疗方面具有巨大潜力ꎬ有望成为疾病治疗和药物制剂领域新的选择ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＩＬＬＣꎬＧＵＡＲＮＥＲＦꎬＲＥＩＤＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔ.ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＰｒｏ￣ｂｉｏｔｉｃｓａｎｄＰｒｅｂｉｏｔｉｃｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｓｃｏｐｅａｎｄａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｕｓｅｏｆｔｈｅｔｅｒｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１１(８):５０６－５１４. [２]ＢＩＮＤＡＳꎬＨＩＬＬＣꎬＪＯＨＡＮＳＥＮＥꎬｅｔａｌ.ＣｒｉｔｅｒｉａｔｏＱｕａｌｉｆｙＭｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓａｓ"Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ"ｉｎＦｏｏｄｓａｎｄＤｉ￣ｅｔａｒｙＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２０(１１):１６６２. [３]ＯᶄＴＯＯＬＥＰＷꎬＭＡＲＣＨＥＳＩＪＲꎬＨＩＬＬＣ.Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ:ｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｆｒｏｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｌｉｖｅｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＮａｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７(２):１７０５７. [４]ＪＩＡＮＧＺꎬＬＩＭꎬＤＡＶＩＤＪＵＬＩＡＮＤＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔａｄ￣ｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｔｏｔａｒｇｅｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｏｏｄＨｙｄｒｏ￣ｃｏｌｌꎬ２０２２(１２５):１０７４３８.[５]ＣＵＢＩＬＬＯＳ－ＲＵＩＺＡꎬＡＬＣＡＮＴＡＲＭＡꎬＤＯＮＧＨＩＡＮＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｉｖｅｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎ￣ｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｙｓｂｉｏｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０２２ꎬ６(７):９１０－９２１.[６]ＳＡＶＡＧＥＤＣ.ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＢａｃｔｅｒｉａｉｎｔｈｅＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ:ＦａｃｔｏｒｓＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇＴｈｅｉｒＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＣｏｌｏ￣ｎｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｓｃｉＭｉｃｒｏｆｌｏｒａꎬ２０００ꎬ１９(１):９－１４. [７]ＬＩＵＨꎬＣＡＩＺꎬＷＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｏｎ－ＴａｒｇｅｔｅｄＡｄｈｅｓｉｖｅＨｙｄｒｏｇｅｌＭｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｆｏｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧｕｔＩｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＦｌｏｒａ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉ(Ｗｅｉｎｈ)ꎬ２０２１ꎬ１８(８):ｅ２１０１６１９. [８]ＭＩＳＲＡＳꎬＲＡＧＨＵＷＡＮＳＨＩＳ.ＳａｆｅｔｙＣｏｎｃｅｒｎｓꎬＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓꎬＣｕｒｒｅｎｔＭａｒｋｅｔＴｒｅｎｄｓꎬａｎｄＦｕｔｕｒｅＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓｔｏｗａｒｄｔｈｅＵｓｅｏｆＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎＧｕｔ－Ｂｒａｉｎ－ＳｋｉｎＡｘｉｓ[Ｊ/ＯＬ].ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１:２４５－２６８.ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００７/９７８－９８１－１６－５６２８－６＿１０.[９]ＺＨＯＵＸꎬＷＡＮＧＸꎬＬＵＯＨꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｌｏｉｔｉｎｇｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓａｎｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｇｅｎｏｍｅｅｄｉｔｉｎｇｉｎｔｈｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ[Ｊ].ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢｉｏｅｎｇꎬ２０２１ꎬ１１８(７):２４４８－２４５９.[１０]ＨＯＵＷꎬＬＩＪꎬＣＡＯＺꎬｅｔａｌ.ＤｅｃｏｒａｔｉｎｇＢａｃｔｅｒｉａｗｉｔｈａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＮａｎｏｃｏａｔｉｎｇｆｏｒＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙＥｎｈａｎｃｅｄＢｉ￣ｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｍａｌｌꎬ２０２１ꎬ１７(３７):２１０１８１０.[１１]ＷＵＦꎬＬＩＵＪ.Ｄｅｃｏｒａｔｅｄｂａｃｔｅｒｉａａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２２(１８８):１１４４４３. [１２]ＺＨＡＮＧＣꎬＭＡＫ.ＮＩＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＲｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ:Ａｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌ"ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｂｉｏｔｉｃ"[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２(１３):９７３０４６.[１３]ＵＲＢＡＮＳＫＡＡＭꎬＢＨＡＴＨＥＮＡＪꎬＭＡＲＴＯＮＩＣꎬｅｔａｌ.Ｅｓ￣ｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ￣ｓｕｌａｔｅｄＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓｙｏｇｕｒｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｎＡｐｃ(Ｍｉｎ/＋)ｍｉｃｅ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５４(２):２６４－２７３.[１４]ＰＬＡＺＡ－ＤＩＡＺＪꎬＲＵＩＺ－ＯＪＥＤＡＦＪꎬＧＩＬ－ＣＡＭＰＯＳＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ[Ｊ].ＡｄｖＮｕｔｒꎬ２０１９ꎬ１０(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４９－Ｓ６６.[１５]ＢＲＯＮＰＡꎬＶＡＮＢＡＡＲＬＥＮＰꎬＫＬＥＥＲＥＢＥＺＥＭＭ.Ｅ￣ｍｅｒｇｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏ"ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｔｈｅｈｏｓｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｉ￣ｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１０(１):６６－７８.[１６]ＴＡＲＲＡＮＴＣꎬＫＲＯＣＫＯＷＥＭ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｖｅｒｕｓｅ:ｍａｎ￣ａｇｉｎｇｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙａｎｄｍｉｔｉｇａｔｉｎｇａｇａｉｎｓｔｏｖｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢＭＪＱｕａｌＳａｆꎬ２０２２ꎬ３１(３):１６３－１６７.[１７]ＣＡＳＳＩＮＩＡꎬＰＬＡＣＨＯＵＲＡＳＤꎬＥＣＫＭＡＮＮＳＴꎬｅｔａｌ.Ｂｕｒ￣ｄｅｎｏｆｓｉｘｈｅａｌｔｈｃａｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｎＥｕｒｏｐｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈｅａｌｔｈ:ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｏｄｅｌｌｉｎｇｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２０１６ꎬ１３(１０):ｅ１００２１５０. [１８]ＪＯＨＮＳＯＮＳꎬＬＡＶＥＲＧＮＥＶꎬＳＫＩＮＮＥＲＡＭꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｂｙｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡ￣ｍｅｒｉｃａ(ＩＤＳＡ)ａｎｄＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ(ＳＨＥＡ):２０２１ＦｏｃｕｓｅｄＵｐｄａｔｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＭａｎ￣ａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅＩｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＡｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０２１ꎬ７３(５):ｅ１０２９－ｅ１０４４.[１９]ＣＨＥＮＫꎬＺＨＵＹꎬＺＨＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｐｒｏｂｉｏｔｉｃｙｅａｓｔ－ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１２(５６７):ｅａａｘ４９０５. [２０]ＳＨＡＨＢＡＮＳＡꎬＭＡＮＪＵＬＡＮꎬＳＩＤＤＩＱＵＩＳ.Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｅｐ￣ｔｉｃａｅｍｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｓｅｒｔｉｏｎｏｆａｄｙｎａｍｉｃｈｉｐｓｃｒｅｗ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＳｕｒｇＣａｓｅＲｅｐꎬ２０１２ꎬ３(９):４４８－４５０.[２１]ＤＲＯＬＩＡＲꎬＲＯＳＨＮＩＲＡꎬＶＡＬＥＲＩＥＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｉｔｉｇａｔｅｌｅｔｈａｌＬｉｓｔｅｒｉａｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ１１(１):６３４４.[２２]ＰＥＴＲＯＶＡＭＩꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＥＫＭＦＬꎬＳＰＡＣＯＶＡＩꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧａｎｄＧＲ－１ｔｏｅｘｐｒｅｓｓＨＩＶ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２０１８ꎬ５２(５):５９９－６０７.(下转第１７７页)[３３]石莉尧ꎬ房蕴歌ꎬ陈两绵ꎬ等.以蟾酥制剂为例ꎬ探讨一测多评法在中成药质量评价和控制中的应用研究[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０２１ꎬ４６(１２):２９３１－２９４１.[３４]马俊利ꎬ索炜ꎬ付玉环ꎬ等.基于一测多评法对复方蛤青片中１０个成分的质量控制[Ｊ].中药材ꎬ２０２２ꎬ４５(３):６６８－６７３.[３５]陈霞.动物药蜈蚣中蛋白质的分析方法研究[Ｄ].南京:南京中医药大学ꎬ２０１５.[３６]张冬梅ꎬ马慧萍ꎬ贾正平.纳升级反相液相色谱串联质谱法分析海马蛋白质组[Ｊ].药物分析杂志ꎬ２０１８ꎬ３８(１):１１８－１２３.[３７]陈霞ꎬ文红梅ꎬ刘睿ꎬ等.纳升级反相液相色谱－串联质谱法分析蜈蚣提取蛋白质[Ｊ].分析化学ꎬ２０１４ꎬ４２(２):２３９－２４３.[３８]房蕴歌.以蟾酥为例探讨ＴＯＥ思路下的动物药质量控制内涵研究[Ｄ].天津:天津中医药大学ꎬ２０２０. [３９]王子月ꎬ周婧ꎬ马宏跃ꎬ等.基于纳升高效液相色谱－线性离子阱－静电场轨道阱高分辨质谱技术研究蟾酥鲜品中的蛋白质[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１７ꎬ５２(８):６７５－６８０.[４０]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９６３年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９６３:３１６－３１７.[４１]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９７７年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９７７:６６８－６６９.[４２]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９８５年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９８５:３４４.[４３]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９９０年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社㊁化学工业出版社ꎬ１９９０:３４５－３４６.[４４]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９９５年版(一部)[Ｓ].广州:广东科技出版社ꎬ１９９５:３４０－３４１.[４５]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０００年版(一部)[Ｓ].北京:化学工业出版社ꎬ２０００:３１６－３１７. [４６]国家药典委员会.中华人民共和国药典２００５年版(一部)[Ｓ].北京:化学工业出版社ꎬ２００５:２６５－２６６. [４７]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１０年版(一部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１０:３６０.[４８]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１５年版(一部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１５:３８３－３８４. [４９]中华人民共和国香港特别行政区政府卫生署中医药事务部.香港中药材标准:第六册[Ｓ].香港:中华人民共和国香港特别行政区政府卫生署中医药事务部ꎬ２０１３:８６－９４.(收稿日期:２０２２－０５－１８)(上接第１６３页)[２３]ＨＯＡＮＧＰＭꎬＣＨＯＳꎬＫＩＭＫＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐａｒａｃａｓｅｉｈａｒｂｏｒｉｎｇｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ－ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ３Ｄ８ｓｃＦｖａｓａｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｇａｉｎｓｔｍｕｒｉｎｅｎｏｒｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｐｐｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１５ꎬ９９(６):２７９３－２８０３.[２４]ＳＯＮＧＱꎬＺＨＡＯＨꎬＺＨＥＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＡＢｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄＶｅｒｓａ￣ｔｉｌｅＳｐｏｒｅＣｏａｔＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒＯｒａｌＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＦｕｎｃｔＭａｔｅｒꎬ２０２１ꎬ３１(４１):１－１２.[２５]ＺＨＥＮＧＤＷꎬＬＩＲＱꎬＡＮＪＸꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ－Ｅｎｃａｐｓｕ￣ｌａｔｅｄＰｒｏｂｉｏｔｉｃＳｐｏｒｅｓＲｅｇｕｌａｔｅＧｕｔＭｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄＳｕｐ￣ｐｒｅｓｓＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｄｖＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ３２(４５):ｅ２００４５２９.[２６]ＸＩＥＳꎬＺＨＡＮＧＰꎬＺＨＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｂａｃｔｅｒｉａｌｎａｖｉｇａｔｉｏｎｆｏｒｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｄｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌｌｙ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂａｃｔｅｒｉａｌｇｈｏｓｔｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２１(１３１):１７２－１８４.[２７]ＺＨＯＵＪꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｏｄｕｌａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２２ꎬ１３(１):３４３２.[２８]ＣＡＬＵＷＡＥＲＴＳＳꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＵＣＫＥＫꎬＳＴＥＩＤＬＥＲＬꎬｅｔａｌ.ＡＧ０１３ꎬａｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓｓｅｃｒｅｔｉｎｇｈｕｍａｎＴｒｅｆｏｉｌＦａｃｔｏｒ１ꎬｐｒｏｖｉｄｅｓａｓａｆｅａｎｄｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｏｏｌｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｏｒａｌｍｕｃｏｓｉｔｉｓ[Ｊ].ＯｒａｌＯｎｃｏｌꎬ２０１０ꎬ４６(７):５６４－５７０.[２９]ＺＨＡＯＲꎬＬＩＺꎬＳＵＮＹꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＮｉｓｓｌｅ１９１７ｗｉｔｈｕｒａｔｅｏｘｉｄａｓｅａｎｄａｎｏｘｙｇｅｎ－ｒｅｃｙｃｌｉｎｇｓｙｓｔｅｍｆｏｒｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓꎬ２０２２ꎬ１４(１):２０７０３９１.[３０]ＰＡＮＨꎬＳＵＮＴꎬＣＵＩＭꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇｈｔ－ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓｆｏｒＭｉｃｒｏｂｅ－Ｇｕｔ－ＢｒａｉｎＡｘｉｓＲｅｇｕｌａｔｉｎｇｖｉａＵｐｃｏｎ￣ｖｅｒｓｉｏｎＯｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃＭｉｃｒｏ－ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０２２ꎬ１６(４):６０４９－６０６３.[３１]ＤＵＲＡＮＴＩＳꎬＲＵＩＺＬꎬＬＵＧＬＩＧＡꎬｅｔａｌ.ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓａｓａｋｅｙｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２０ꎬ１０(１):１４１１２.(收稿日期:２０２３－０４－０４)。

药学新进展

组成生命的基本物质氨基酸、核苷酸、碳水化合物、磷脂、脂质、激素和维生素等几乎毫无例外的都是手性分子。手性药物的单一异构体疗效高、毒副作用低，如左旋氧氟沙星和右旋酮洛芬都比其消旋体的作用增强几倍，毒性降低；萘普生具有主要药效作用的是ｓ一萘普生，比Ｒ一萘普生
＋作者系博士，主任药师，教授，博士生导师
母体肽的活性，能够诱导淋巴细胞成熟分化和调节成熟Ｔ细胞功能，国外已用于各种免疫缺陷症和某些肿瘤的治疗，国内业已上市。１．２合成药物化学１．２．１组合化学技术
组合化学技术就是将一些基本的小分子（称为构造单元如氨基酸、单糖以及各种各样的化学小分子）通过化学或生物合成的程序系统地装配成不同的组合，得到大量具有多样性的分子，从而建立化学物质库便于活性筛选。目前应用最多的构造单元是氨基酸，以组合技术合成各种肽建立多肽组合库如脑啡肽５０００多万种、抗ＨＩＶ寡核苷酸６５０００多种，获得的肽再经过高通量筛选，最后找到具有活性苗头的先导物。这样所获得的化合物数目已经超过人类有史以来所发现全部化合物的总和。１．２．２计算机辅助的合理药物设计
１药物化学１．１天然药物化学
天然药物化学的任务是寻找植物、矿物、动物（包括人体）、微生物及其代谢产物中的生物活性分子。由于化学分离技术、结构测定技术和生物活性测定方法的不断完善，从动植物、微生物及其代谢物、高原和海洋生物中发现的先导化合物数目迅速增加。成功的例子，植物来源的有青蒿素、紫杉醇和银杏黄酮等；微生物来源的有多种抗生素（１００多种）、酶抑制剂（洛伐他丁等）和免疫调节剂（环孢素Ａ，ＦＫ一５０６等）；动物来源的有肝细胞生长因子（ＧＦ）、蛇毒抗栓酶和干扰素（ｉｎｔｅ如ｒｏｎ，ＩＦＮ）等。近年来还发现了一些有开发应用前景的天然化合物，如从放线菌发酵液中提取出抗肿瘤烯炔类抗生素ｃ１０５７（比阿霉素活性强１０００倍）、糖肽类抗菌抗生素替拉宁（ｔｅｉｏｐｌａｎｉｎ，对ＭＲＳＡ有效）和抗病毒抗生素“１７９９７”等；海洋药物资源极为丰富，已发现有３万多种生物活性物质，如抗肿瘤药海鞘素（ａｓｃｉｄｉｎｓ）和强心药海葵素（ａｃｔｉＩｌｉｎｅ）已进入临床试验。

药学博士知识点

药学博士知识点药学博士是药学领域的高级学位，是对药学知识的深入研究和探索。

药学博士需要具备扎实的药学知识、良好的科研能力和创新精神，能在学术界、医药产业以及相关领域发挥重要作用。

本文将介绍药学博士的知识点，帮助读者对药学领域有更深入的了解。

一、药物化学药学博士需要掌握药物化学的基本理论和方法。

药物化学包括药物的分子结构、合成方法以及相关的性质研究。

药学博士需要了解不同类别的药物，并能根据化学结构进行分类和评价。

同时，药学博士还需要研究药物的药代动力学和药效学，即药物在人体内的代谢、作用机制以及剂量的选择等方面的知识。

二、药物制剂学药物制剂学是药学中的重要分支，涉及到药物的制剂设计和开发。

药学博士需要了解不同的制剂类型和制剂工艺，能够根据药物的性质选择适合的制剂形式，并进行配方设计和制剂优化。

此外，药学博士还需要研究制剂的稳定性、质量控制和药剂相容性等方面的知识，以确保制剂的安全有效。

三、药物分析学药物分析学是研究药物及其相关物质的分析方法和技术。

药学博士需要熟悉各种分析方法，如色谱法、质谱法、光谱法等，并具备分析实验的技能。

药学博士需要对药物的质量控制、药物代谢及血药浓度监测等方面进行研究，以确保药物的质量和疗效。

四、药物毒理学药物毒理学是研究药物对生物体的不良效应和安全性评价的学科。

药学博士需要了解药物的毒理学机制、不良反应的产生和预防措施等方面的知识。

药学博士还需要进行药物安全性评价，包括药物的毒性实验、致畸、致癌性评价等，以确保药物的安全应用。

五、药物靶点与药物发现药物靶点是药物与靶标分子结合并发挥效应的部位。

药学博士需要了解药物的靶标及其作用机制，为药物的设计和优化提供依据。

药学博士还需要掌握药物发现的方法和技术，如计算机辅助药物设计、高通量筛选等，以加速新药的研发过程。

综上所述，药学博士需要掌握药物化学、药物制剂学、药物分析学、药物毒理学以及药物靶点与药物发现等方面的知识。

通过深入研究和实践，药学博士能够在药学领域进行创新性的科研，为医药产业的发展做出贡献。

药学博士培养方

药学博士培养方
药学博士培养方是一个系统性的教育和培养计划，旨在培养具备扎实的药学理论知识、独立研究能力和创新思维的专业人才。

以下是一般性的药学博士培养方案：
1. 学术课程学习：学生需要修习一系列的药学核心课程，包括药物化学、药物分析、制药工程、药理学、药剂学等。

这些课程旨在提供学生全面的药学基础知识。

2. 科学研究：药学博士生需要投入大量时间和精力进行科学研究，并撰写博士论文。

学生通常会选择一个专业领域进行深入研究，如药物设计与合成、药物代谢与药动学、药物分析与质量控制等。

3. 学术导师指导：学生会有一位导师负责指导他们的研究工作和学术发展。

导师通常是一个有丰富研究经验和学术声誉的教授，会给予学生专业的指导和支持。

4. 学术交流与出版：学生应积极参与国内外学术会议和研讨会，向同行学者展示自己的研究成果，并与其他学术界人士进行交流与合作。

此外，学生还应努力在相关学术期刊上发表高质量的论文。

5. 教学实践：为了培养学生的教学能力和科学传承能力，药学博士生可能需要参与一定的授课和指导本科生的工作。

这有助于培养学生的教学能力和科学传承能力。

6. 学位论文：学生需要根据自己的研究成果撰写博士学位论文，并通过学位论文答辩来获得博士学位。

值得注意的是，不同学校和国家可能会有不同的药学博士培养方案，具体的培养方案还需参考学校和国家相关规定。