2、肿瘤的内科治疗—王哲海(山东省肿瘤医院)

肿瘤的内科治疗山东省肿瘤医院王哲海内科肿瘤学（medical oncology）是一门正在发展中的学科，其主要任务是应用药物、内分泌、生物和基因治疗手段为肿瘤患者服务。

在过去半个世纪，肿瘤内科治疗已经建立了一些重要的生物学和药理学概念，包括治疗的靶点，肿瘤的敏感性和细胞的异质性，药物的给药途径、方法、剂量强度及宿主因素对疗效的影响以及综合应用化疗、内分泌治疗、生物治疗等所取得的成功。

这些概念可以作为进一步深入理解主要影响肿瘤细胞增殖的内科治疗的基础。

而肿瘤研究的各个领域所取得的进展如肿瘤生物学、新抗肿瘤药物和新机制、化学预防、单克隆抗体、分子生物学研究等都必然会进一步促进内科治疗的进展。

一、肿瘤内科治疗的发展1.内科治疗的历史回顾二战后，Gilman和Philips发表应用氮芥治疗淋巴瘤取得惊人的疗效，被认为是近代肿瘤化疗的开端。

但氮芥已用于临床的药物如氨基蝶呤、巯嘌呤当时只用于血液学肿瘤，疗效也有限。

这时发展的新药大多是随机筛选通过动物移植性肿瘤寻找的。

直到1957年根据一定设想，Arnold合成了环磷酰胺，Duschinsky 合成了5-氟尿嘧啶，并在临床上取得相当成功，对有些实体瘤有一定疗效。

肿瘤化疗受到更广泛的重视。

虽然这些药物的作用机制通过后来的研究并不完全符合最初的设想，但无论如何这是根据一定理论而合成的有效抗肿瘤药物，因之被认为是肿瘤内科治疗的第二个里程碑。

20世纪70年代初进入临床的顺铂和阿霉素由于适应证更广，疗效有了进一步的提高，被认为是肿瘤内科前进中的第三个里程碑。

这时，由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病治疗方面已能取得了根治性疗效。

所以，人们不再把内科治疗只当成姑息性治疗手段，而是追求根治。

虽然内科治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者, 但根治的概念已被普遍接受，而且是指导临床取得成功的原则之一。

近十几年来作用机制新颖的几种抗癌药进入临床，最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉类和拓扑异构酶抑制剂喜树碱衍生物。

同时，由于多药耐药基因的发现，生物治疗和基因治疗在临床上取得了一定成功，使得肿瘤内科治疗更为丰富多彩，成为学术界最活跃的一个研究领域。

而更重要的是，人们对影响疗效的内在因素-肿瘤细胞免疫和抑癌基因等的认识也愈来愈深入，在辅助治疗如造血因子的输注和化疗所致严重呕吐的成功治疗，对化疗剂量强度的掌握，化疗后病人骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面也都积累了一定经验，使得治疗更为合理。

进入新世纪以来，根据肿瘤的基因、受体和激酶而发展的靶向治疗使得疗效较大幅度提高而且更为个体化。

这无疑是新世纪内科肿瘤学发展的重要方向。

2.肿瘤内科治疗的水平肿瘤的内科治疗已经渗透到肿瘤治疗的各个方面，根据不同的治疗作用和目的，可以将肿瘤的内科治疗大体上分为：根治性治疗、辅助/新辅助治疗、姑息性治疗和预防性治疗。

1)根治性治疗目前通过单纯化疗可以根治的肿瘤包括有滋养细胞肿瘤、肇丸生殖细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞自血病、儿童神经母细胞瘤以及Wilm’s瘤等。

通过内科治疗可以使少部分患者获得治愈的肿瘤有急性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤等。

单纯化疗能够根治的肿瘤均为化疗敏感性肿瘤。

这一类肿瘤往往起源于较原始的细胞，或者肿瘤细胞增殖周期短、处于增殖周期细胞的比例较高。

可根治肿瘤的治疗策略已向两极发展，一方面可以通过加大化疗药物的剂量强度，甚至是高剂量化疗联合造血干细胞移植的方法，提高难治和耐药患者的治愈率，例如敏感复发的恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病等；另一方面，在保证治愈率的前提下，尽量降低治疗强度，减少治疗带来的远期毒性，如减少霍奇金淋巴瘤和肇丸生殖细胞肿瘤的化疗周期数或放疗剂量等。

2)辅助/新辅助治疗辅助性治疗包括局部治疗前的全身治疗和局部治疗后的全身治疗两部分。

一般将前者称为新辅助治疗，后者称为辅助治疗。

随着肿瘤综合治疗理念的确立和内科治疗有效率的提高，辅助治疗成为肿瘤内科治疗的重要组成部分，其中辅助化疗的研究最多、进展最快。

正因为辅助化疗的参与，进一步提高了某些肿瘤可手术患者的治愈率，延长了术后的无复发生存时间；同时，新辅助化疗也使得一些无法手术切除的患者，获得了手术切除的机会或者缩小了手术范围。

从内科治疗刚刚起步的20 世纪50-60 年代开始，辅助化疗就是内科治疗研究的重点之一。

当时在手术后引入辅助化疗，是因为观察到体积小的肿瘤比体积大的肿瘤对化疗更加敏感，而在通过手术或放疗的方式减少肿瘤负荷后，有可能提高化疗的敏感性、延长患者的生存时间。

初期有关辅助化疗的临床研究主要集中在胃肠肿瘤、肺癌和乳腺癌，由于当时的细胞毒类药物对不同肿瘤的敏感性不同，仅乳腺癌患者的术后辅助化疗获得了阳性的结果。

近20 年来，随着新的不同作用机制的细胞毒类药物的出现，肺癌及结直肠癌的辅助化疗也都得到了阳性结果。

多项大型的随机对照临床研究证实，对于可手术的非小细胞肺癌，术后辅助化疗可以提高5 年生存率4%-15%。

对于激素受体阳性的乳腺癌患者，单纯口服他莫昔芬5 年，可以使乳腺癌患者术后15年的死亡率降低约10%。

而术后辅助化疗，则可以使50 岁以下的乳腺癌患者术后15 年的死亡率下降约16%，50 岁以上乳腺癌患者术后15年的死亡率下降约3%。

以5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸为主的术后辅助化疗，可以使Ⅲ期结直肠癌患者的 3 年无病生存率由44%-53%提高到61%-67%，而MOSAIC研究在55-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸的基础上联合草酸铂，使3 年无病生存率又进一步提高了约5%。

新辅助治疗是局部治疗前的治疗，1982年由E.Frei医生率先提出。

新辅助治疗的作用主要包括：①降低临床分期、提高手术切除率、减少手术损伤；②减少手术过程中肿瘤细胞播散的机会；③体内药物敏感实验，对进一步的药物治疗提供重要指导。

目前新辅助化疗已经广泛的应用于局部晚期乳腺癌、骨肉瘤、头颈鳞癌、结直肠癌和胃癌等的临床研究和治疗。

除了提高局部晚期肿瘤的切除率，新辅助化疗可以在不影响治愈率的前提下，提高乳腺癌、骨肉瘤和头颈鳞癌患者的器官保全率和生活质量。

近年来，人们又开展了新辅助内分泌治疗的临床研究。

3)姑息性治疗大多数肿瘤患者在诊断时已属晚期，这些患者理论上是不可治愈的，治疗也都是姑息性治疗，内科治疗是最主要的治疗手段。

由于肿瘤内科的发展，姑息性内科治疗的有效率显著提高、患者的生存时间延长、生活质量得到改善，同时由于化疗相关的辅助治疗措施的进步，使得姑息化疗的毒副反应明显减轻、患者对化疗的耐受性显著提高。

进人20 世纪90 年代，紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨和草酸铂等新的细胞毒类药物进入临床，显著改善了肺癌、乳腺癌、大肠癌等常见肿瘤患者的治疗效果。

随着对肿瘤生物学行为以及肿瘤特殊的分子调控异常认识的深入，越来越多的靶向治疗药物开始使肿瘤治疗的个体化和低毒化成为可能。

一些目前化疗药物治疗效果不理想的晚期肿瘤患者，由于靶向治疗药物的应用，疾病的控制率和控制时间得到了进一步的改善，生活质量也得到了保证。

由于肿瘤内科的存在，被认为是绝症的肿瘤，正在向慢性病的方向转化。

多年来我们一直致力于将所有肿瘤细胞完全消灭，认为只有这样才能“根治”肿瘤，有时远远超越了肿瘤细胞侵犯的范围和病人可能承受的限度。

对于不能手术切除的肿瘤患者，就将其列入“不治”之列，采取的治疗策略也变得消极。

实际上很多慢性疾病虽然不能根治，但是通过良好的药物调节和控制，病人能长期正常工作并保持良好生活质量，如高血压、糖尿病等。

即使在恶性肿瘤，也已经有了一些成功的例子，如慢性白血病、低度恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤，甚至少数老年的乳腺癌、前列腺癌等都可以长期带瘤生存。

我们或许有可能像对待其他慢性病一样，通过最大限度地提高机体的抗病能力，尽可能地减少疾病负荷、控制和减少肿瘤对机体的危害、长期保持病人的良好生活质量，与肿瘤“和平共处”。

在靶向治疗问世以后，这种观点已经为更多的临床医师所接受。

4)预防性治疗据卫生部2008年4月29日发布的中国第二次全国死因调查结果，脑血管病和恶性肿瘤已经成为我国人民死亡原因前两位的疾病，分别占死亡总数的2.4 5%和2.32%。

恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的25.0%）、农村为第二位死因（占21.0%）。

肺癌已经代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡的2.7%）。

肿瘤不仅给患者及亲人带来巨大的身心痛苦，治疗的复杂性和高昂的治疗费用，无疑给家庭和国家带来了沉重的负担。

如果改变我们的理念，在肿瘤发生的早期进行有效的干预，将有可能从根本上改变目前我们在肿瘤治疗上的被动局面。

WHO和全球的肿瘤专家们有一个共识，都认为肿瘤发生是一个很漫长的过程。

据研究，多数人体肿瘤的临床前期约为8-20 年，有的可能长达30-40年，这说明在这个从量变到质变的缓慢演变过程中，是可以预防甚至逆转肿瘤发生的。

肿瘤化学预防的研究始于Michael Sporn博士，他提出治疗瘤前病变的理念，认为应该在人体的癌变阶段，而不是在已发生肿瘤之后才开始治疗。

他定义了肿瘤化学预防的概念，即采用天然的或合成的化学物质，逆转、抑制或阻止侵袭性恶性肿瘤的演变进程。

这一理论最初曾受到质疑，但却大大推动了肿瘤预防研究领域的进步。

肿瘤化学预防最成功的例子是他莫昔芬对高危乳腺癌患者的预防作用。

大规模地临床随机对照的研究显示，服用他莫昔芬的妇女，侵袭性和非侵袭性乳腺癌的发生率均明显降低。

另外，结直肠癌和头颈部肿瘤化学预防的研究也进一步证实了化学预防可能成为治疗肿瘤的一项重要选择。

肿瘤预防的另一策略是病因预防，人乳头瘤病毒（HPV）感染是子宫颈癌发生的主要原因，WHO在全球开展采用HPV 疫苗预防子宫颈癌的研究（FUTURE Ⅱ），是一项真正意义上的肿瘤病因预防研究。

FUTURE Ⅱ是一项随机的双盲临床研究，其结果证实了病因预防的可行性。

在明确病因的基础上，通过采取有效的干预措施，降低癌症的发病率。

二、抗肿瘤药物的合理应用内科治疗在很多常见肿瘤的治疗中常常属于辅助地位，其目的是消灭残存的微小转移灶，同时应重视宿主免疫功能的恢复，安排好攻补之间的关系，在一定阶段注意保护和促进机体免疫功能的恢复已成为肿瘤根治性化疗策略的一部分。

某些中度敏感的肿瘤如卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等增加剂量强度（dose intensity, DI）可在一定程度上提高疗效。

而造血因子如G-CSF、GM-CSF的应用和造血细胞的输注（如骨髓移植、造血干细胞输注等）可以保证病人的安全，在临床上更易推行。

1.细胞增殖动力学多年来对于肿瘤细胞增殖动力学的知识，结合对各种药物作用机制的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论基础。