制药设备清洁后最大允许残留量的计算方法
最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种
最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R=STDDnext SF SBS MTDD ⨯⨯⨯ R ：单位面积残留MTDD ：最低日治疗剂量SBS ：下一产品最小批量SF ：安全因子TDDnext ：下一产品最大日服用量S ：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。
对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。
该公式中有个计算陷阱，须格外注意。
分子中的MTDD 指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API ）的量。
分母中TDD 指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。
（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。
）2基于浓度的10ppm 标准R ：单位面积残留限度SBS ：下批产品最小批量SF ：安全因子S ：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。
3基于毒理的限度标准MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。
该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。
目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。
检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。
清洁验证限度计算及方法学验证
药物研发完成小试研究以后，进入预中试或者中试生产阶段，这一阶段通常需要在药厂完成，并遵守GMP关于设备的使用和清洁要求，清洁符合标准的基本原则是证明清洁方法能够去除污染物或将污染降低至可接受的水平。
当单品种单独生产线时，只要目视洁净就可以，当多产品共线生产时，则需要考虑上一品种在下一品种中的残留，因为这些残留可能产生副反应或者毒副作用。
所以在进行清洁验证前要计算允许残留限度（即检验清洁是否合格的标准），有三个比较常用的计算残留的方法，分别是基于毒理的限度、基于浓度的10ppm的限度和基于最低日治疗剂量的千分之一的限度。
1、基于毒理的限度标准2、基于浓度的10ppm的限度标准3、基于最低日治疗剂量的千分之一的限度标准在计算清洁限度的时候需要注意所讨论产品的日标准治疗剂量（有效成分）和下一产品的日标准治疗剂量（制剂）的区别，例如某制剂规格2ml:200mg，日治疗剂量20mg/kg，成年标准体重50kg，那么日标准治疗剂量（有效成分）为20mg/kg×50kg=1000mg，日标准治疗剂量（制剂）为1000mg÷200mg×2ml=10g。
清洁限度确定以后，进行清洁方法验证，可根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》和《中国药典2020年版》9101 分析方法验证指导原则等制定验证内容，验证指标主要包括专属性、检测限、定量限、线性与范围、仪器精密度、重复性、中间精密度、准确度、溶液稳定性和耐用性。
1.溶液配制：1.1空白溶液：水1.2空白棉签溶液：取2个棉签放入具塞试管中，精密加入水10ml，密封，超声10分钟，取超声后溶液过滤即得。
1.3对照品溶液：精密称取xxxx对照品xxmg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为擦拭限度对照品溶液。
1.4供试品溶液：精密称取xxxx（含量约为100%）约xxmg，置于100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，在10*10cm的区域均匀涂布0.5ml，待溶剂挥干后，用2个棉签擦拭，每个棉签分别先横向蛇形擦拭，再翻转棉签纵向蛇形擦拭，之后将2根擦拭棉签放入具塞试管中，精密加入水10ml，密封，超声10分钟，取超声后溶液过滤即得。
清洁验证合格限度计算
复方氨基酸注射液生产清洁验证残留限度推算以10 ppm为标准计算单位面积的残留量。
假设残留物均匀分布在设备内表面。
计算过程10 ppm =10 μg/ml ≅ 10 mg/kg某产品日常生产最小批量：2500L ≅ 2500kg 每批产品生产接触总面积S= 20m2，(配制系统 19 m2和灌封机1 m2)每批总残留量（产品中所有氨基酸组分残留到下批产品中的总量）：=10 mg/kg x 2500 kg=25000 mg单位面积残留量限度:=25000 mg/20m2=1250 mg/m2=12.5 mg/100cm2取安全因子F=10，最后的残留限度=1.25 mg/100cm2氯雷他定片剂生产清洁验证残留限度推算以最低日治疗剂量的1/1000为标准计算单位面积的残留量。
假设残留物均匀分布在设备内表面。
最小批量：10kg最低日治疗剂量（MTDD)=每天最少给药片数x含量/片（mg)=1片x10mg/片=10mg每天最大服用量 (LDSD)=每天最多给药片数x重量/片（mg)=1片x87mg/片=87mg相关设备内表面积9制粒机：8000cm29烘干机：50000cm29整粒机：1000cm29V形终混机：10000cm29压片机：1000cm2设备总表面积：70000cm2计算过程产品残留允许的最低限度= MTDD (mg) x 1/1000 x 1/LDSD(mg) = 10x10-3(mg)/87(mg)换算成每公斤B产品中A产品残留量=10x10-3x106(mg)/87(kg)=104(mg)/87(kg)下批最小批量为10(kg)，则活性物质总残留量=104(mg)/87(kg)*10(kg)=105/87(mg)因生产设备总面积为70000(cm2)，则单位面积残留限度L =105/87(mg)/70000(cm2)=1.64mg/100cm2。
清洁验证之限度计算方法分析
清洁验证之限度计算方法分析目前最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种：1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R：单位面积残留MTDD：最低日治疗剂量SBS：下一产品最小批量SF：安全因子TDDnext：下一产品最大日服用量S：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。
对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。
该公式中有个计算陷阱，须格外注意。
分子中的MTDD指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API）的量。
分母中TDD指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。
（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。
）2基于浓度的10ppm标准计算公式如下：R：单位面积残留限度SBS：下批产品最小批量SF：安全因子S：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。
3基于毒理的限度标准MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容，限于篇幅，本文中不再做重复介绍。
）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。
该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。
目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。
检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。
清洁残留限度原理和计算公式解析
清洁残留限度原理和计算公式解析清洁验证在制药生产过程中起着重要作用， 其是防止药品污染和交叉污染的重要控制措施， 目的是确保共线生产产品之间不会产生交叉污染， 影响产品正常药理学作用。
01残留的举例要讲述药物残留，我想先以一个例子作为代入：芝麻炒饭我们都做过炒饭，假设炒饭需要加芝麻，我们把黑芝麻粒看作是炒锅的残留物，当我们加入米饭进行翻炒时，我们假设炒饭结束后，黑芝麻粒在炒饭操作的过程中被均匀分散到炒饭中。
这时我们需要将炒饭等量分给几份给顾客，但是这几个顾客都不太喜欢炒饭中有太多的芝麻，比如一碗米饭（假设是200g)不能有超过2g的芝麻粒，那么在下一次炒饭时，我们就需要根据顾客的数量以及米饭的数量，确定我一开始应该放多少g的芝麻才不会引起顾客的不适。
药物的残留限度也和以上举的例子是一样的道理，只是芝麻粒转变成了药物残留，炒锅转变成了生产设备，米饭转变成了拟生产的产品，顾客转变成了用药对象。
02药物残留原理和意义要想了解药物残留限度的计算公式，我们先了解药物在生产过程中残留的方式，以及其所产生的实际意义，可以帮助我们更好的理解计算公式和应用。
对于清洁验证中的残留限度，一般主要针对的是共用设备的直接接触设备内表面的活性药物残留。
1、A生产后残留于设备内表面所表达的是上一生产产品(A产品）生产结束后的活性药物残留，默认均匀的分布（考虑到清洁验证最差条件，实际以最难清洁部位，最大残留量的位置计）千生产过程中物料所接触的设备内表面。
2、A的所有残留全部被带入B中然后在下—产品(B产品）生产时，物料在接触与A产品共用的设备内表面，将A产品的API残留全部（实际可能不全部带入，但清洁验证按最差情况考虑）带入B产品的物料（按1批计）中，此时也是默认均匀的分散在B产品的物料中。
3、被带入B中的残留均匀分散通过生产成型均匀分布在每一个单位剂量的B产品中。
4、患者服用B时吸入A患者在服用B产品时，会将残留千B产品的A产品活性药物也同步吸收，如果A的活性残留量较大，B 产品的单位剂量中所残留的A产品活性残留也就越高。
最大允许残留量计算方法
最大允许残留量计算方法
最大允许残留量计算方法是一种用于确定食品、药物和其他化学物质中可接受
的残留量的方法。
这个方法的目的是确保人们摄入到的残留量不会对其健康造成危害。
最大允许残留量计算方法首先要确定一个适用的安全边际，即设置一个保护公
众健康的安全限值。
一般来说，安全限值是根据相关科学研究和实验数据进行确定的。
在计算最大允许残留量时，需要考虑以下几个因素：
1. 性别和年龄：不同群体对残留物的耐受能力有所不同。
因此，最大允许残留
量的计算需要考虑到不同性别和不同年龄段的人群。
2. 毒理学数据：通过对毒理学数据的分析和评估，可以确定允许残留量的安全
级别。
这些数据包括毒性研究和灭菌剂的分解产物。
3. 摄入量评估：通过分析人们日常摄入的食物和水来源，可以评估残留物的摄
入量，并确保摄入量不超过允许的限制。
4. 风险评估：最后，通过结合毒理学数据和摄入量评估，评估可能存在的风险，确定最大允许残留量。
最大允许残留量计算方法在食品和药物监管方面起着重要的作用。
其目的是确
保人们在食用食品或药物时不会摄入超过安全限值的残留物，保护公众健康。
这个方法的制定需要严格遵循科学研究和实验数据，以确保计算的准确性和可靠性。
GMP清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算
清洁验证中的最大残留限值（MCL）计算合格标准的Sievers推导合格标准的Sievers推导是一个多步计算，并将碳和API贡献系数应用到最终的合格标准结果上。
每一步骤的说明如下：1每日容许摄入量每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。
根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量NOEL（Non-observed Effect Level）值计算至ADI值。
2后续产品中的最大残留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝对量。
此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。
以下修正的公式（原来由Foreman和Mullen 开发）给出允许的最大残留浓度。
其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）ADI = 每日允许摄入量（mg）Bbatch = 后续产品B的批量（mg）Bmax dose = 产品B的最大剂量（mg）3单位表面积的绝对限值计算MCL之后，下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。
其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）有时无法确定MCL计算中的某些系数。
例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。
因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。
其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）ADI = 每日允许摄入量（mg）矩形设备的容积＝长x 宽x 深（cm3）圆柱形设备的容积＝圆形面积x 深（cm3）圆锥形设备（如V型混合器）的容积＝圆形面积x 深/3（cm3）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。
推导的下一步提供一种解决方案，通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。
30000112_揭密清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算
[1] 每日容许摄入量
每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水 平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。
有时无法确定MCL计算中的某些系数。例如，在开发阶段， 确定产品A和B的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算
以确定正常运行时设备的处理容量。
根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量
中国 上海浦东张江高科技园区 华佗路1号，1号楼7层 邮编：201203 电话：021-38777775（上海）
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300 00112 修订版 B MC06-216
其中： MCL = 最大残留限值（mg/L） ADI = 每日允许摄入量（mg） Bbatch = 后续产品B的批量（mg） Bmax dose = 产品B的最大剂量（mg）
务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分 布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种解决方案， 通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中 的限值。
科学地说，MCL定义为在最后批次产品”B”中产品”A”的总浓 度。这只是假定产品”A”的所有残留将在产品”B”的指定批次 均匀混合。最重要的是，产品知识、工艺、清洗剂、清洗过 程和分析方法，为建立最好地显示清洗过程能力的标准，提 供有力的支持，并确保后续的产品不会受到污染。使用包含 碳百分比系数的Sievers推导，使得MCL公式可用于计算可 量化的TOC限值；没有碳百分比系数时，MCL得到的是可量 化的化合物浓度，而不是TOC浓度。
在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物 的合格标准之后，产品分组表和TOC一起使用，以确定适当 的合适水平。在合格标准计算时，更改产品、批次、API和 碳贡献，很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品 组的结果后，应通过科学判断选择合格标准。
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《 山东医药工业》０２年第二十一查苎 ２０ 塑
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应用 ， 以衍 生 化 的 Ｂ—ｃＤ为最 。 目前 ， 尤 毛细 管 电泳
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中的 应用 会越 来越 广 泛 。 其他 方法 一些 近 代 兴 起 的 技术 已逐 渐 应 用 到
用 。Ｊ ｇｉ ｉ、 ｉ ｌ Ａｍｅ ｌ ｒＫｎ ｃｅ等 用反 相纤 维 素手性 ｎ ［ｕ ｙｂ 、 ｏ ｈ ｏ
位移 区 得 到两 个 位 置 相 近 的 峰 。虽 然 不 能 完 全 肯定 高位 移 代 表 Ｒ型 ， 位移 代 表 ｓ型 化 舍 物 ， 结 果令 低 但 人 鼓舞 ：以 Ｃ Ｄ作 为 手性 漂 移 试 剂 ， ＮＭＲ来 研 究 体 内代 谢 过程 中药 物 的立 体选择 性 ， 是 一种 新 的思 将
用 柱 前 衍 生 化 法 ， 特 定 情 况 下 也 非 常 有 用 ， 前 国 在 目
小结
体 内药 物 对映 异构体 除需 对 映体拆 分 外 ，
它 的极 限浓 度 、 要求快 速分 析等 特 点也 限制 了很 多方 法的 应 用 。ＧＣ法 对 于药 物 的 沸 点 要 求 严 格 ， 而且 非 对映 体 制 备 也很 困 难 ， Ｇｃ｛ 适 用 于有 限 的 一些 故 去仅 药物 。ＨＰＬ Ｃ法 因手 性 固定 报 和 手 性 疯 动 性 流 动 相
路。
对 映体 。手 性 流 动 相 添 加 剂 中 Ｌ一苯 丙 氨 酸 为 配
合剂 ， ＂为配合 离 子 。 以 Ｂ一环 糊 精 （ Ｃａ Ｂ—Ｃ ３ 和 其 ｔ）
他类 型 的 环糊 精 作 为 手性 流 动 相 添加 荆 已得 到 较 深 入广 泛 的 研究 和 应用 ， 其 是 Ｃ 尤 Ｄ与 药 物 结合 分 离 的 机 理 ， 色 谱行 为 的影 响 等方 面研 究 较 多。对 环 糊精 对 手 性 流动 相 添加 剂 对 药 物 分 子 保 留行 为 的影 响 进 行 了较 详 纽的 研究 。另 外 ， 取 合适 的衍 生 化试 剂 ， 谜 采
内 由于资 金 等 客观 条件 的 限 制 ， 仍普 遍采 用 此法 。有
人 利 用 柱前 祈 生 化 法 成 功 拆 分 了地 佐 西 平 对 映 体 。
添加 荆 的应 用 ， 目前仍 是较 常 用 的方法 。 但 手性 固定
相 的 成本 太 高 ， 性 流 动 相 添 加 剂 使 色 谱 条 件 复 杂 手 化 ． 者 均 要 求 对 生 物 样 品进 行 较 好 的前 处 理。 二 ＩＰ Ｅ法在 准 确度 、 －Ｌ Ｉ 精密 度 、 测 限 、 检 重现 性 等方 面 均
固定 相 （ 手性 ＯＤ—Ｒ柱 ） 分别 成 功 分析 了血 清 中地 西 泮 及 其手 性 、 手性 代 谢 物 、 清 中 阿朴 吗啡 对 映体 、 非 血 人 尿 中 ｓ】 ｔｌ 映 体 。Ｈａ ｐ 等用 手 性 Ａ ｅｆ ｅ 对 ｏ ｕｔ ＧＰ柱 测 定
了 人 血 浆 中 西 酞 普 兰 对 映 体 。 Ｂｄ 吲 ｓ 用 手 性 往
对 映 体分 离 领域 。 如超 临界 流 体 色谱 （ Ｆ 法 ， 超 Ｓ Ｃ） 亚
临 界 流体 色 谱 （￣ Ｆ ， 了 ＭＳ． Ｓ ｂ Ｅ） 脒 ＮＭＲ 在 对 映体 拆 分 中也 正 扮 演 重 要 角 色 Ｋａｕ 等 用 ＮＭＲ莹 分 析 ｚＫｉ
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在 体 内药 物对 映体 分 析 方 面 的讨 论集 中在 各 种手 性 添 加 荆 与对 映 体 内药 物 的 匹 配 以 及具 体 实验 中条 件
仪器 联 用技 术 等 。各 种 手 性 固定 相 和 手 性 流 动 相 添 加剂 的 应 用太 太 拓 展 了 咿 Ｌ Ｃ法 在 手 性 拆 分 上 的 应