1979年合成第一个第三代喹诺酮药
喹诺酮类兽药的特点
喹诺酮类兽药的特点
自1962年开始到现在，喹诺酮类兽药逐渐发展并不断有新的药物合成，是目前合成抗菌药中最具发展前途的一类药物。
按开发年代可将喹诺酮类的药物分为三类：
1、第一代喹诺酮类药物，系1962年至1969年开发，主要药物有：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸，由于该类药物抗菌谱较窄，抗菌作用弱，且有明显中枢神经系统副作用，因此；临床上应用受到限制。
2、第二代喹诺酮类药物，系70年代开发，以吡哌酸为代表，该类药物在抗菌谱、抗菌作用、体内代谢等方面均优于第一代，对革兰氏阴性杆菌有较强的抗菌作用，用于尿路及肠道感染。
主要药物有：新恶酸、噻喹酸、吡喹酸、吡哌酸。
3、第三代喹诺酮类药物，系70年代后期以来研制的一系列新型氟取代的喹诺酮类衍生物。
该类药物的抗菌谱明显比第一、二代扩大，抗菌活性也显著增强，其不良反应也较小。
对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌、支原体等均有效，特别是对绿脓杆菌效果好。
主要药物有：诺氟沙星（氟哌酸）、培氟沙星（甲氟哌酸）、依诺沙星（氟啶酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、环丙沙星（丙氟哌酸）、氟甲喹、氨氟沙星（氨氟哌酸）、妥苏沙星、多氟沙星（多氟哌酸）等。
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物
佚名
【期刊名称】《当代畜禽养殖业》
【年(卷),期】2002(000)005
【摘要】1 诺氟沙星 70年代日本最先合成的第三代氟喹诺酮类药,抗菌谱广,抗菌作用强,对兽医临床常见病原菌,尤其对霉形体感染有较强作用。
此药口服吸收快,血药浓度高,毒性小,在畜禽疾病防治上,对鸡败血霉形体病、鸡白痢沙门氏菌病、大肠杆菌病、猪肺疫、牛乳房炎等有良好效果。
用诺氟沙星治疗猪肺炎支原体病,饲料中添加20mg/kg,1日2次,
【总页数】1页(P44)
【正文语种】中文
【中图分类】S859.796
【相关文献】
1.喹诺酮类药物不良反应及药物相互作用分析 [J], 廖伟中
2.药物干预对喹诺酮类药物临床应用的影响 [J], 韩丽娜
3.喹诺酮类、β-内酰胺类联合喹诺酮类及碳氢霉烯类药物经验性治疗重症社区获得性肺炎的临床疗效比较 [J], 郭琳红;张明国;高歌;郑其彬;时尚;张少文;周树生
4.欧洲药品管理局建议限制喹诺酮类和氟喹诺酮类抗菌药物的使用 [J], 吴俊珍(摘译);刘笑芬(审校)
5.减少氟喹诺酮类药物使用可降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐氟喹诺酮类铜绿假单胞菌的分离率 [J], 陈春辉;李光辉
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猪肉中4种氟喹诺酮类药物含量检测探究
第14卷第02期 南方农业2020年1月Vol.14 No.02 South China Agriculture Jan. 2020氟喹诺酮是一类化学合成抗菌药物，1962年合成第一代喹诺酮类药物，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数菌有效，吸收效果差，副作用多，仅用于治疗尿路感染。
1974年合成第二代喹诺酮类药物，对革兰氏阴性杆菌致病菌的作用明显，抗菌活性也大大提高，口服少量吸收，不良反应也明显减少，用于治疗尿路和肠道感染等疾病。
1979年合成第三代喹诺酮类药，其母体都含有喹诺酮结构，母核6位C 上被氟取代，氟喹诺酮因此而得名[1]。
第三代药物结构发生了改变，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，大大增加了该类药物的抗菌谱和杀菌效果。
随着构效关系的研究进一步展开，新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域[2]。
自1979年合成第三代喹诺酮（即诺氟沙星）以来，经过40年的发展，氟喹诺酮已成为在临床上应用广泛的广谱、高效、低毒抗菌药，常用于细菌性感染疾病，如呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染等疾病的治疗[3]。
喹诺酮类抗生素也广泛用于治疗牲畜疾病。
喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其 他抗菌药物无交叉耐药性以及毒副作用小等特点，被广泛应用于水产、畜牧等养殖业中，包括在牛、鸡、鸭、猪等的养殖中用于疾病防治[4]。
恩诺沙星是喹诺酮类抗生素的一种，对于预防和治疗畜禽的细菌性感染及支原体病有良好的效果，在猪病防治中，对包括大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、绿脓杆菌、沙门氏菌属、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森菌属、沙雷氏菌属、弧菌属、变形杆菌属等在内的革兰氏阴性杆菌和球菌，对布鲁氏菌属、巴斯德氏菌属、丹毒丝菌、博德特氏菌、葡萄球菌、支原体属和衣原体也有效[5-7]。
近年来，氟喹诺酮类药物被养殖户广泛使用，作为饲料添加剂来预防动物疾病的发生，随之新的问题出现了，过度使用该类药物，致使动物体内该药物的残留量积累的越来越多。
喹诺酮类药物严重不良反应
喹诺酮类药物严重不良反应喹诺酮类药物最早上市的品种是萘啶酸，于1962年人工合成，自1978年第三代氟喹诺酮类药物诺氟沙星问世后，在其母核4-喹酮上引如了不同的活性基团，合成了系列第三代喹诺酮类药物，目前应用于临床的有：诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟洛沙星、氨氟沙星、莫西沙星、司帕沙星等，其中环丙沙星、氧氟沙星是国际公认的较好品种。
该类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、生物利用较高、不良反应小、使用方便；其作用机制为抑制DNA螺旋酶，与其它抗生素作用机制完全不同，无明显的交叉耐药性，故在临床上应用广泛。
喹诺酮类药物自问世以来优势显而易见，有关的不良反应报道也逐渐增多，由于这些不良反应发生率较低，反应的严重程度与合并用药、滥用药物、患者生理状况都有密切的因果关系，未能引起临床医师足够重视，特别在偏远山区医疗单位和诊所滥用喹诺酮类药物时有发生，为此，笔者把近年来报道的喹诺酮类药物严重不良反应作一综述。
1 对骨关节的损害动物实验已证明，该类药物对未成年动物的主要骨关节可造成软骨水泡样变性，关节腔出现渗出，严重者可导致软骨基质腐解，其损害程度随着动物年龄减小而增大。
儿童常规用量是否发生骨关节损伤。
尚缺乏确切的证据。
但国内有研究表明：孕妇服用环丙沙星后可引起胎儿软骨损伤。
为此，专家仍然主张16岁以下的儿童应慎用这类药物，同时，在该类药品说明书中已警示禁用于儿童及孕妇和哺乳期妇女。
但是滥用现象仍然存在。
王增信报道小儿服环丙沙星致关节疼痛20例分析。
患儿女9例，男11例，年龄4～15岁，口服环丙沙星为0.8g/例，1.0～1.6g4例，1.8～2.4g 8例，72.4g 6例。
分别于服药的第四天、第七天和7天以上出现关节疼痛，经影像学检查，关节腔有轻度渗出的6例，有明显渗出的3例，无改良的11例。
上述病例在发现症状时停药，引起局部热蹩，加服维生素C、补钙等常规治疗，结果恢复正常。
喹诺酮类抗菌药物
喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类（quinolones）药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。
按问世先后可分为四代：第一代是1962年合成的萘啶酸（nalidixic acid），因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰；第二代是1973年合成的吡哌酸（pipemidic acid）等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20世纪80年代以来问世的氟喹诺酮类（fluoroquinolones），如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；有文献将20世纪90年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）等。
第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
[返回]喹诺酮类药物概述喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物（见图35-1），在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基团可形成不同药物。
体内过程1．吸收大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%～100%。
喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。
2．分布喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。
培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。
左氧氟沙星具有较强穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。
3．代谢与排泄喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出。
药品生产技术《喹诺酮类抗菌药物 数字化教材》
喹诺酮类抗菌药物数字化教材院〔部〕食品药品学院教研室药品技术教师潍坊职业学院第一局部喹诺酮类药物的结构喹诺酮类〔4-quinolones〕，又称吡酮酸类或吡啶酮酸〔pyridone carboxylic acid〕类，是人工合成的含4-喹诺酮根本结构的抗菌药，或者是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，它由吡啶酮酸并联苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成。
第二局部喹诺酮类药物的开展喹诺酮类药物的开发可以追溯到抗疟药物氯喹的发现，通过对其结构改造，得到的7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸具有抗菌作用。
喹诺酮类〔quinolones〕药物按问世先后可分为四代：第一代是1962 年合成的萘啶酸〔nalidixic acid〕，因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰。
第二代是1973 年合成的吡哌酸〔pipemidic acid〕等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染。
第三代是2021纪80 年代以来问世的氟喹诺酮类〔fluoroquinolones〕，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等。
有文献将2021纪90 年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星〔gemifloxacin〕、加替沙星〔gatifloxacin〕等。
第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
一、第一代喹诺酮类药物1962年，美国Sterling-Winthrop研究所的Lesher等人发现了第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸〔nalidixic acid，7-甲基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸〕，是第一代喹诺酮类药物的代表，为窄谱抗菌药物。
1962年~1969年，为第一代喹诺酮药物的开展时期，主要通过改变药物结构以扩大抗菌谱，提高生物利用率和分布性能等。
〔一〕代表品种第一代喹诺酮类药物具体品种有萘啶酸〔Nalidixic acid〕和吡咯嘧啶酸〔Piromidic acid〕等，因疗效不佳现已少用。
喹诺酮类抗菌药物
药物 上市时间及国家 撤市时间
替马沙星 1992，美国
1992
司帕沙星 1993，日本
1995
格帕沙星 曲伐沙星 加替沙星
1997，德国 1997，美国 1999，美国
1999 1999 2006
撤市原因 溶血尿毒综合征 严重的光毒性
Q-T间期延长 肝脏毒性
药动学性质
吸收 口服吸收良好，除诺氟沙星（30~40%）、环丙沙星（~55%）外，大部分药物的口服生 物利用度达较好（＞85%）
分布 蛋白结合率通常较低（20~40%），可广泛分布至各种组织中
消除（代谢和排泄） t1/2 = 3h~20h；不同喹诺酮类药物排泄途径不同；（e.g. 左氧氟沙星~80%以原形经肾脏排 出，环丙沙星40~50%经肾脏排泄）
作用机制
DNA回旋酶：参与DNA负超螺旋的形成（G-） 拓扑异构酶IV：参与DNA复制后期环连体的解离（G+）
DNA-DNA回旋酶-喹诺酮复合体
主要耐药机制
DNA基因突变，靶酶（DNA回旋酶/拓扑异构酶IV）结构改变 e.g. 细菌gyrA亚单位改变引起酶空间构象变化，显著降低喹诺酮类药物与靶酶的亲和力
与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏，阻碍镁离子依赖的信号转导，损伤软骨细胞 肌腱炎、肌腱断裂 Q-T间期延长
进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极化减慢，延长Q-T间期 血糖紊乱（高血糖或低血糖）
诺氟沙星
代表药物
第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸 对大部分G-杆活性抗菌活性较高 口服吸收迅速但不完全（30%~40%） T1/2 = 3~4 h 肾脏和胆汁排泄 用于肠道和泌尿系感染
细胞膜通透性降低，药物进入细菌细胞减少 e.g. 喹诺酮类依靠G-菌外膜蛋白（孔蛋白）和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋 白和脂多糖的变异可使药物进入细菌的量减少而导致耐药
正确认识喹诺酮类抗菌药物
正确认识喹诺酮类抗菌药物一、历史回顾喹诺酮类属化学合成的抗菌药物，自从1960年合成第一代喹诺酮类药物萘酸后，于1973年合成了第二代喹诺酮药吡哌酸等，1978年合成了第三代喹诺酮药物。
第三代喹诺酮类药物的共同特点是在化学结构7位上连续哌嗪环，6位处又引入了氟原子，从而大大提高了菌活性，增宽了抗菌谱，疗效显著，同时副作用也小，因第三代喹诺酮类药物结构中均有氟原子，故又称氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。
也有人根据喹诺酮类药物的抗菌作用、副作用等将其分为四个阶段：第一阶段是指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸，它们对大多数兰氏阴性菌有活性，但对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无活性。
此药口服吸收良好，在体内被代谢和灭活，24小时尿中回收率为50%-90%；而原药和活性代谢物仅占给药量的10%左右。
尽管如此，由于在泌尿道、胆道和肠道中浓度较高，可以治疗这些系统感染。
第二阶段在1970-1977年以吡哌酸和西诺沙星主代表，此类对革兰氏阴性菌有活性，在抗菌谱方面，与第一阶段药物相比，对绿脓杆菌有一定作用，对萘啶酸和吡咯酸有高度耐药的菌株也有活性。
此类药物体内代谢稳定，有尿中24小时回收率近90%，其中原药含量>50%，且组织渗透性好，除治疗泌尿道、胆道和肠道感染外，还用于耳、鼻等部位的感染。
第三阶段在1978-1964年，代表药有诺氟沙星、氧氟沙星、环西沙星、诺美沙星等；抗菌谱扩大为G+菌、G-菌和葡萄糖非酵解菌。
此类药具有良好的组织渗透性，除脑组织和脑脊液外，对各种组织均有良好的分布，所以不仅有广泛的抗菌谱，而且有广泛的适应症。
第四阶段指1986年以后所上市的一些喹诺酮类药物，与前几类相比，他们有抗菌谱方面，有些药对葡萄球菌、肺炎球菌、脆弱类杆菌、支原体、衣原体、军团菌等都有很好的作用；有些药对结核分枝杆菌的活性是第三阶段喹诺酮的3-30倍，与异烟腓和利福平相当。
此类药物由于吸收迅速，分布良好，血药浓度大，半衰期长，生物利用度高，所以临床可应用于泌尿感染、呼吸道感染、消化道感染、皮肤和软组织感染、眼、耳、鼻、喉科、口腔科等感染。
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1979年合成第一个第三代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。
它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。
此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。
氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。
临床用于治疗目前临床上常用氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin 氟嗪酸)和环丙沙星(Ciprofloxacin环丙氟哌酸)。
近几年，又不断研制并上市多氟化喹诺酮类新品种。
如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin 双氟哌酸)等。
其主要特点是长效，如以上三个药物其消除半衰期分别达8 h，10～12 h和20～25 h，抗菌谱进一步扩大，增强了对G+球菌和厌氧菌以及衣原体支原体的抗菌作用，以及吸收更好，组织浓度更高，不良反应更少等优点。
喹诺酮类药物的作用机制为抑制细菌的DNA旋转酶(desoxyribonucleic acid gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能，阻碍DNA的正常复制、转录、转运与重组，从而产生快速杀菌作用。