《药理学》化疗类抗菌类药物笔记

《药理学》化疗类抗菌类药物笔记第八部分化疗类抗菌类药物I（包括39,40,41章抗菌类药物）A.抗菌药物概论一．化学治疗药物化学治疗(Chemotherapy) : 对病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。

化疗指数（CI）：动物半数致死量和半数有效量之比。

是毒性、疗效的重要指标，值越大，表明药物毒性小，疗效高，临床应用价值也较高。

化疗药物包括：抗微生物药（抗真菌药，抗病毒药），抗寄生虫药（感染性疾病），抗恶性肿瘤药。

种类：抗菌药:β-内酰胺类抗生素，大环内酯类抗生素，氨基糖苷类抗生素，四环素类抗生素氯霉素类抗生素，人工合成抗菌药抗结核病药抗恶性肿瘤药二．抗菌药概述1.定义：能抑制或杀灭细菌的药物。

分为抗生素（天然/半合成）和人工合成抗菌药。

2.机体、抗菌药物及病原菌的相互作用：细菌对人体的致病力1.吸附、侵入、定位、繁殖和扩散2.胞外酶侵袭宿主3.外毒素及内毒素入体对微生物的免疫天然免疫-机械屏障、体液、补体、细胞因子、趋化因子、背解素、防御素NK细胞获得性免疫--体液免疫(B细胞);细胞免疫( T细胞)三．抗菌药物的常用术语：1.抗菌谱：指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围.广谱抗菌药：对多种病原微生物有抑制、杀灭作用的；如氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素等对革兰阳性菌和阴性菌有抑制作用。

窄谱抗菌药：对一种或有限的几种病原微生物有抑制、杀灭作用的；如青霉素类对革兰阳性菌和少数阴性菌有作用。

2.抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原菌的能力。

3.抑菌剂：凡有抑制微生物生长、繁殖能力而无杀灭细菌能力的药物。

4.杀菌剂：凡有杀灭微生物能力的，具有足够穿透力的药物称杀菌剂。

5.最低抑菌浓度（MIC）：体外培养18-24h后能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。

6.最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌99.9%的最低浓度。

7.抗生素后效应( PAE)：指细菌短暂接触抗菌药物后，虽然抗菌药物的血清浓度降低至最低抑菌浓度（MIC）以下或已消失后，对细菌依然有持续抑菌作用。

较长PAE类的药物:氟喹诺酮类、氨基苷类、大环内酯类、碳青霉烯类、硝基咪唑、多肽类等。

意义：更新了传统认为的抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式，为临床合理设计给药方案提供了新的理论和思路。

理想的抗菌药物给药间隔时间=前一剂量大于MBC ( MIC)时间+前一剂量PAE时间+细菌进入对数生长期的时间8.首次接触效应（first expose effect）：抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要相隔相当长时间（数小时）以后才会再起作用。

如氨基苷类顿服：疗效最佳，不良反应最少，减少耐药菌的产生9.不良反应：A.毒性反应：随剂量增大而增大。

B.变态反应：和剂量基本无关。

因此，理想的抗菌药物应具备：高度选择性，无毒或低毒，药代特性好，不易产生耐药性，顺应性好，强效、速效、长效，使用方便，价格低廉。

四．抗菌药物的作用机制：抗菌药物作用机制及其相关药物抑制细胞壁的形成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、抗菌肽影响细胞膜的通透性多粘菌素B、E、两性霉素Ｂ、制霉菌素、唑类抑制蛋白质的合成氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素抑制核酸代谢利福平、喹诺酮类影响叶酸的代谢磺胺类、甲氧苄啶（TMP）抗菌药物依其作用又可分为四类：万古霉素与N－乙酰胞壁酸五肽的最后二肽－D丙氨酰－D丙氨酸的尾部结合。

与核糖体50S亚基结合的有：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类、大观霉素。

与核糖体30S亚基结合的有：氨基糖苷类、四环素类。

作用期药物一类繁殖期杀菌药青霉素、头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、利福平、氟喹诺酮类二类静止期杀菌药氨基苷类、杆菌肽、磷霉素，多粘菌素、利福平、氟喹诺酮类三类速效抑菌药四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素四类慢效抑菌药磺胺A.协同：Ⅰ类+Ⅰ类B.相加：Ⅰ类+ Ⅰ类C.无关：Ⅰ类+ Ⅰ类D.拮抗：Ⅰ类+ Ⅰ类五．细菌耐药性：1.耐药性，又称抗药性，系细菌与药物多次接触后对药物敏感性下降甚至消失。

天然耐药性(固有耐药性):由染色体决定，代代相传获得耐药性:由质粒介导，与抗菌药物多次接触后产生，也可稳定遗传。

不是能不能产生，而是何时产生的问题2.细菌产生耐药性的机制有：①产生灭活酶：A.水解酶，如β-内酰胺酶 B.钝化酶，氨基糖苷类钝化酶②细菌胞浆膜的通透性发生改变:阻碍药物通过胞浆膜进入菌体内，使药物不能到达靶位。

③菌体内靶位结构改变：蛋白与药物结合受阻④改变自身代谢途径：代谢拮抗物形成增多3.避免细菌耐药性的措施：严格掌握适应证，避免滥用；限制预防应用和局部用药防止院内交叉感染；加强抗菌药的管理五．抗菌药物合理应用原则：B.β-内酰胺类抗生素一．概述1.β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环基团的一类抗生素。

2.种类：1）青霉素类和半合成青霉素类2）头孢菌素类3）其他β-内酰胺类4）β-内酰胺酶类抗生素复方制剂3.抗菌作用机制：结合PBPs，抑制细胞壁合成①抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性，阻碍胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体胀裂而死亡。

② 触发细菌自溶机制，使细菌溶解。

③人体细胞没有细胞壁，不受抗菌药物影响，故对人毒性较小。

二．青霉素：1.分类：天然：窄谱青霉素:青霉素G人工合成半青霉素：耐酶青霉素:甲氧/苯唑西林广谱青霉素:氨苄/阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素:羧苄/哌拉西林抗G-菌的青霉素:美西林青霉素相比其他半合成青霉素：优点：起效快、疗效高、毒性低、杀菌剂，便宜缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、作用时间短、过敏严重三．头孢菌素类药物： 1.头孢菌素类药物分类2.头孢菌素类药物作用（重要）【不良反应】 1.过敏反:皮疹、荨麻2.肾毒性II 代3.中枢神统反应:头头晕4.药物相用:与作用肾损害与乙醇合用可产生“醉酒样”反应。

四．其他β-内酰胺类抗生素C.大环内酯类，林可霉素类及多肽类抗生素一．大环内酯类抗生素（一）概述1.概念：大环内酯类是一类含有14-16元大内酯环的抗生素。

2.分类：天然类( I代):红霉素合成类( II代) :罗红/阿奇/克拉霉素合成类( III代):泰利/喹红霉素(酮基大内酯环类)3.作用机制：主要是抑制细菌蛋白质合成。

不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上。

抑制新合成的氨酰基－tRNA分子从核糖体受体部位（A位）移至肽酰基结合部位（P位），而抑制细菌蛋白合成。

（细菌为30S小亚基,50S大亚基；人体为40S小亚基, 60S大亚基。

可复习生化蛋白质合成）（三）第二代大环内酯：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。

特点：抗菌谱较红霉素广，增加了对G-菌的抗菌作用;对红霉素敏感菌的抗菌活性与其相当，而对G-菌明显强于红霉素;对G+及支、衣原体、厌氧菌活性增高。

对某些细菌表现为快速杀菌作用;胃肠道反应、肝损害轻。

半衰期长。

二．林可霉素类抗生素和多肽类作用机制类似于大环内酯类药物：第八部分化疗类抗菌类药物II（包括42,43,44,46,48章抗菌类药物）D.氨基糖苷类抗生素一．氨基糖苷类药物概论：1.化学结构：氨基苷:氨基糖+苷元(氨基醇环)2.分类：小单孢菌产生:庆大霉素、西索米星链霉菌产生:链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素半合成类:阿米卡星、奈替米星本类药物是有机碱，不能与β-内酰胺类在一个容器内混合使用。

但他们适合联合用药。

四．氨基糖苷类药物作用特点性质稳定，作用时间长；抗菌谱广,对G-杆菌作用强抑制蛋白质合成的多个重要环节；可与多种药物联合使用治疗量与中毒量之间距离较窄；胃肠道吸收差，口服不能治疗系统感染E.四环素类和氯霉素类抗生素一．四环素类1.共同的基本母核:菲烷2.分类：天然品:金霉素、土霉素、四环素半合成品:多西环素、米诺环素、美他环素3.酸性环境中稳定，碱性环境中易降解4.具有完全交叉耐药性二重感染: 广谱抗生素长期大量应用,使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。

（三）氯霉素类抗生素氯霉素在脑脊液中的分布是所有抗生素中最高的。

主要与肝脏葡醛酸结合而灭活，从肾脏排泄，尿中浓度高。

、甲砜霉素F.人工合成抗生素一．喹诺酮类药1.定义：喹诺酮类是一类以4-喹诺酮为母核的合成抗菌药。

2.分类：抗结核杆菌一线药:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺，在下章讲到。

二．磺胺类药物：对氨基苯磺酰胺对氨基苯甲酸的衍生物，人工合成的广谱抑菌药; 分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。

抗菌机制：抑制二氢叶酸合成酶用药注意:忌与PABA的衍生物合用，对脓液和坏死组织应先清疮排脓。

体内代谢过程相似，抗菌机制互补，可双重阻断叶酸合成代谢,使抗菌作用增强，不易产生耐药性;三．硝基咪唑类:甲硝唑抗厌氧菌作用强，脆弱类杆菌对其尤为敏感;主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、骨关节等感染;阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药。