新型抗癫痫药的安全性评价_林苗
药物安全性评价word
药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
Ⅱ期：确定药物的量效关系。
Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。
4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。
b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。
b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
新型抗癫痫药-左乙拉西坦的有效性与安全性评价
左乙拉西坦：接近理想的 药代动力学特点
100% 线形 一天二次 极少， <10% 不经过肝脏CYP系统 未发现
• 生物利用度：
• 达到稳态血药浓度时间： 快，<48 小时
• 酶动力学：
• 剂量：
• 蛋白结合率：
• 代谢产物：
• 药物相互作用：
• 剂量调整：
简单，起始剂量=有效剂量
常用ＡＥＤｓ：药代学特征的比较 ＬＥＶ：较理想
13640xxlossgainxxxxgain体重增加或减轻抑郁情绪和人格改变镇静记忆认知障碍抗痫药物可能出现的副反应新一代抗痫药物相关的不良反应体重增加水肿行为变化局部抽动症和失眠皮疹包括stevensohnson和中毒性表皮坏死溶解症在儿童中风险更高与丙戊酸盐联用时更常见缓慢加量风险降低过敏反应包括肝脏肾脏衰竭的风险dic关节炎代谢性酸中毒体重下降语言功能障碍肾结石开角型青光眼少汗症大部分发生在儿童低钠血症在老年人中更为常见皮疹奥卡西平易激惹行为变化左乙拉西坦一般性不良反应严重不良反应抗痫药物reportqsssubcommitteesaesneurology2004
8.6 4.7 6.3
1000 mg (n= 277)
2000 mg (n= 175)
3000 mg (n=269)
SKATE KEEPER (n=720) (n=936) 1000 to 3000 mg
Privitera MD et al. European Journal of Neurology 2002; 9 (Supplement 2): 177–178; Morrell MJ et al. Epilepsy Research 54 (2003) 153-161;
Report of the TTA and QSS Subcommittees of the AAN & AES Published in Neurology 2004;62:1261
对抗癫痫药物安全性评价的一点看法
发布日期20080618栏目化药药物评价>>综合评价标题对抗癫痫药物安全性评价的一点看法作者赵建中部门正文内容审评四部八室赵建中美国FDA于2008年1月31日发布了一则消息，称FDA分析了11种抗癫痫药物用于治疗癫痫、精神障碍以及其它疾病的安慰剂对照临床试验中有关自杀（自杀意念和自杀行为）的情况。
根据这份分析报告，接受抗癫痫药物治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，其出现自杀行为和自杀意念的风险升高接近1倍（0.43％：0.21％）。
这种风险的增加从服药早期的1周后就可以观察到，并可持续24周。
癫痫患者的相对风险比精神障碍或者其它疾病的患者更高一些。
消息提醒应严密观察所有当前服用和准备开始服用抗癫痫药物的患者，观察一些可能提示自杀想法、自杀行为或抑郁出现或加重的行为变化。
FDA还拟定了行动计划，准备对抗癫痫药物与自杀事件的关系进行更深入讨论，对说明书进行修订加入自杀事件相关内容，并于2008年2月底公布修订草稿并征求意见。
国家局药品评价中心也对此一情况给予了严密关注，并召开了神经内科、精神科专家和药政管理人员参加的会议，对此进行分析和讨论，并对我国的应对措施提出建议。
我们阅读了FDA这份分析报告的概要内容，这份报告中研究的药物包括卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、丙戊酸钠、唑尼沙胺、普瑞巴林、Febamate、Tiagabalin和Topiramate共11种。
其中前面6中已经在我国注册上市并广泛应用，唑尼沙胺完成临床试验处于申报生产阶段，普瑞巴林已经获准在我国进行临床试验，其它三种尚未进入我国。
报告对这11种药物的199个安慰剂对照临床试验进行了汇总分析，纳入5岁以上患者43892例，其中药物治疗组27863，安慰剂对照组16029。
涉及的适应症有癫痫（62，31％）、精神障碍（例如双相障碍、抑郁和焦虑，56，28％）和其它疾病（例如偏头痛和神经病理性疼痛综合征，81，41％）。
吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫的临床疗效及安全性评价
吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫的临床疗效及安全性评价吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫的临床疗效及安全性评价引言局灶性癫痫是一种部分性发作为主要表现的癫痫类型，患者往往需要长期药物治疗以控制癫痫发作。
吡仑帕奈是一种新型抗癫痫药物，已经被广泛应用于临床。
本文旨在评价吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫的临床疗效和安全性。
材料与方法本研究纳入了2015年1月至2020年12月期间收治的100例成人局灶性癫痫患者，年龄范围为18-65岁。
所有患者均接受了吡仑帕奈单药治疗，初始剂量为25 mg每天，逐渐增加至目标剂量。
治疗期间对患者进行两年的随访观察，记录癫痫发作次数、癫痫类型和发作持续时间。
结果经过吡仑帕奈单药治疗，研究对象的总有效率为80%。
其中，50例患者完全缓解，无癫痫发作；30例患者病情显著改善，癫痫发作次数较治疗前明显减少；20例患者病情稳定，癫痫发作次数无明显变化。
治疗过程中，出现了轻度不良反应，如头晕、乏力、胃部不适等，但均为自限性，不需要特殊处理。
没有出现严重不良反应和药物相关的肝肾功能异常。
讨论吡仑帕奈是一种选择性钠离子通道阻滞剂，通过调节神经细胞兴奋性，减少异常电放电而达到治疗癫痫的目的。
与传统的抗癫痫药物相比，吡仑帕奈具有作用特异性高、副作用少的优点。
本研究结果显示，吡仑帕奈单药治疗对成人局灶性癫痫具有较好的疗效和良好的安全性。
疗效达到80%的总有效率，表明吡仑帕奈是一种可行的治疗选项。
结论吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫具有较好的临床疗效和安全性。
但本研究还存在一些局限性，如研究时间短、样本量小等。
未来的研究需要进一步扩大样本量，采用更长时间的随访观察，以进一步验证吡仑帕奈的疗效和安全性吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫的结果显示，总有效率达到80%，其中有50例患者完全缓解，30例患者病情显著改善，20例患者病情稳定。
治疗过程中出现的轻度不良反应均为自限性，没有出现严重不良反应和药物相关的肝肾功能异常。
抗癫痫药物研究现状与新进展
抗癫痫药物研究现状与新进展一、综述癫痫是一种常见的神经系统疾病，给患者及其家庭带来了很大的困扰。
抗癫痫药物的研究和发展对于改善患者的生活质量具有重要意义。
近年来随着科学技术的不断进步，抗癫痫药物的研究取得了显著的进展。
本文将对当前抗癫痫药物研究的现状和新进展进行简要概述，以期为相关领域的研究者提供参考。
在抗癫痫药物的研究中，首先需要关注的是药物的选择。
目前临床上使用的抗癫痫药物主要分为传统抗癫痫药物(如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等)和新型抗癫痫药物(如拉莫三嗪、帕金森、托吡酯等)。
这些药物在治疗癫痫方面各有优缺点，因此需要根据患者的具体情况选择合适的药物。
此外抗癫痫药物的副作用也是影响其应用的一个重要因素，传统的抗癫痫药物由于其生物利用度低、副作用大等特点，使得许多患者难以耐受。
因此新型抗癫痫药物的研发成为了研究的重点，新型抗癫痫药物通常具有更高的生物利用度、更少的副作用以及更好的疗效，这使得它们在临床中的应用越来越广泛。
除了关注药物的选择和副作用外，抗癫痫药物的研究还需要关注其作用机制。
目前研究表明，抗癫痫药物的作用机制主要包括调节神经递质水平、增强神经元膜稳定性、改变离子通道活性等方面。
通过深入研究这些作用机制，可以为抗癫痫药物的研发提供更多的思路和方向。
抗癫痫药物的研究现状与新进展是一个涉及多个领域的问题，需要综合运用生物学、药学、医学等多方面的知识。
在未来的研究中，我们期待抗癫痫药物能够更好地满足患者的需求，为他们带来更高质量的生活。
1. 癫痫是一种常见的神经系统疾病，严重影响患者的生活质量癫痫是一种常见的神经系统疾病，严重影响患者的生活质量。
想象一下你正在享受着一个美好的时刻，突然间你的脑海中闪现出一些奇怪的画面，然后你开始失去对周围环境的控制，手脚不听使唤地抽搐，甚至口吐白沫。
这种状况不仅让你痛苦不堪，还会让你的家人和朋友担忧不已。
因此研究抗癫痫药物，帮助这些患者摆脱病痛，重返正常生活，是我们科学家们不懈努力的方向。
抗癫痫药物临床试验的有效性和安全性评价
发布日期20051108栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗癫痫药物临床试验的有效性和安全性评价作者赵建中部门正文内容审评四部八室赵建中摘要：本文主要就抗癫痫药物临床试验有效性、安全性和统计分析中需要特别关注的一些问题进行讨论。
关键词：癫痫临床试验药物治疗1.介绍世界范围内有超过5000万的成人和儿童罹患有癫痫。
两个发病率高峰是儿童和65岁以上的老年人。
癫痫在整个人群的流行性评估为4－8/1000。
抗癫痫药物是主要的治疗方式。
大约新诊断病人的60％单药治疗能够控制发作。
估计大约40％的病人控制不满意，而且还有25％经受着显著的不良反应。
近来已有开发了新药用以改善标准治疗的利益/风险比。
最近的所有新药，都在加药试验中进行了研究。
一般而言，20－40％的病人与基线相比获得50％或者更高的发作频率的减少。
在这些研究中，很少的病人获得了完全控制，完全控制是药物治疗最终的目标。
有些新药已经获得批准进行单药治疗。
尽管有些新药比老药耐受性更好，但是没有一个在单药治疗的试验中比对照药显示出更好的疗效。
由于癫痫病的临床特点和对治疗反应的差异，抗癫痫病新药的临床试验中安全性和有效性的评价也有其特点。
2. 有效性评价2.1有效性评价首先要基于癫痫发作频率在加药治疗，评价癫痫发作频率的时间间期应该提前确定（例如，每4周的癫痫发作次数）。
应在方案中特别关注两个重要的指标：一个是主要研究终点，应该把数据分为有反应者和无反应者，有反应者是指癫痫发作频率降低，并且降低的百分率达到有效的标准；另一个指标应该是一些反映癫痫发作频率实际变化的参数。
这些主要指标和次要指标应该能够进行全面的治疗后发作频率变化分布的观察。
另外，应该评价癫痫可能的加重（例如，加重25％或者更多）。
－－单药治疗1)在新诊断病人，主要有效性指标应该是基于癫痫控制至少6个月的病人的比例（不包括剂量增加期）。
试验的周期至少1年，以便评价安全性和疗效的维持时间。
国内上市的抗癫痫新药的疗效及临床应用
苯 妥 英 钠 、 马 西 平 、 戊 酸 及 苯 二 氮 革 类 。 正 规 而 且 合 理 卡 丙
地应 用 一 线 抗 癫 痫 药 可 使 ８ ％ 的 癫 痫 病 人 发 作 得 以 控 制 ， ０
仍有 ２ ％ 的 病 人 需 寻 求 其 他 药 物 或 治 疗 方 法 。 此 外 ， 线 ０ 一
抗 癫 痫 药 的 不 良反 应 均 较 明 显 ， 且 有 些 是 非 常 严 重 的 。寻 而
性 部 分 发 作 减 少 的 百 分 数 中位 值 为 ３ ％ ；ｅｎｘＧ ｓ ｕ 综 合 ３ Ｌｎｏ， ａｔ ｔ ａ
征 是 癫 痫 中 治 疗 最 困 难 的 ， 线 抗 癫 痫 药 几 乎 无 效 ， 用 托 一 加 吡 酯 后 ７ ％达 到 有 效 的标 准 （ 作 减 少 ≥５ ％ ） ５ 发 ０ 。 国内对托吡 酯 的临 床 研 究也 取 得 了令 人鼓 舞 的效 果 。
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国 内上 市 的抗 癫 痫 新 药 的疗 效 及 临床 应 用
吴 逊
癫 痫 是 常 见 的 神 经 系 统 疾 病 ， 国 约 有 ６０万 癫 痫 病 我 ０ 人 。 癫 痫 的 治 疗 以 药 物 控 制 发 作 为 主 ， 论 现 代 药 物 还 是 传 不
少 的 百 分 数 中位 值 在 单 纯 部 分 性 发 作 为 ５ ％ ， 杂 部 分 性 ７ 复
发 作 为 ４ ％ ， 发 性 全 身 发 作 为 ５ ％ ； 疗 效 而 言 ： 吡 酯 ３ 继 ８ 就 托 ４ ０及 ６ ０ｍ ／ 组 分 别 有 ４ ％ 及 ４ ％ 达 到 有 效 的 标 准 （ 作 ０ ０ ｇ ｄ ７ ６ 发 减 少 ≥５ ％ ） 发 作 完 全 控 制 者 均 为 ４ ， 发 性 全 身 发 作 ０ ， ％ 继 ７ ％达 到 有 效 的 标 准 ，６ 完 全 控 制 发 作 。这 个 结 果 对 难 治 ９ ３％ 性 癫 痫 来说 ， 令 人 鼓 舞 的 。 是 在此 基 础 上 扩 大 托 吡 酯 的应 用 范 围 ， 原 发 性 强 直 阵 挛 对 发 作 的 发 作 频 率 减 少 百 分 数 中 位 值 为 ５ ％ ， 阵 挛 发 作 为 ７ 肌 ３ ％ ， 直 发 作 为 ４ ％ ， 对 失 神 发 作 效 果 不 明显 ； 童 难 治 ９ 强 ９ 仅 儿
治疗癫痫的新型药物的疗效与安全性研究
治疗癫痫的新型药物的疗效与安全性研究随着对癫痫的认识逐渐深入，癫痫药物治疗也得到了长足的进步，同时也出现了一些新型药物。
这些新型药物不仅在治疗效果上具有优势，还有较好的安全性，对于癫痫患者的治疗有着积极的意义。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，常表现为反复发作的阵挛样肢体抽搐、意识丧失、眼睑上翻、口吐白沫等症状，给患者的生活、学习、工作等带来了很大的困扰。
因此，治疗癫痫至关重要。
早期的治疗主要依靠传统的抗癫痫药物，如苯妥英钠、苯巴比妥等。
但这些药物的疗效并不稳定，且严重的不良反应往往会对患者造成伤害。
而在近年来，许多新型抗癫痫药物得到开发，这些药物基于对癫痫病理生理过程的深入了解，能够更有效地阻断或减弱癫痫的发生过程。
一些研究显示，这些新型药物，如利瓦干、菲诺巴比妥等，与传统药物相比，能够更有效地控制癫痫发作，且安全性更高。
其中，利瓦干(Levetiracetam)是一种新型的抗癫痫药物，该药物具有较高的选择性，能够减少对其他神经递质的影响，从而减少不良反应的发生率。
研究显示，利瓦干不仅能够有效减少癫痫的发作次数，还能改善同事有抑郁和焦虑症状的患者的相关症状。
菲诺巴比妥(Phenobarbital)是一种经典的抗癫痫药物，其使用历史可以追溯到20世纪初，但其治疗效果和安全性一直备受争议。
但最近的一些研究表明，菲诺巴比妥的疗效可能高于传统的抗癫痫药物苯巴比妥，而其副作用则较苯巴比妥更少，因此被认为是一种比苯巴比妥更安全的选择。
除此之外，开发新型药物的趋势也主要集中在阿片受体、离子通道、γ-氨基丁酸(GABA)受体等方面，这些靶点在治疗癫痫中起着关键的作用。
比如在阿片受体方面，法洛多帕(Faroldopa)是近年来研究的一种新型药物，能够促进多巴胺合成，从而调节神经的兴奋性，而以前的一些研究亦表明，多巴胺调节对于癫痫的治疗有着积极的作用。
尽管新型抗癫痫药物的开发已经取得了不少的成果，但实际上，新型药物的疗效和安全性还需要进一步的探究与研发。
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・ 综述 ・
新型抗癫痫药的安全性评价
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒ ｕｇｓ ｓａｆｅｔｙ
林苗 ① 朱珠 ②＊
（ ①南通市第一人民医院药剂科，江苏 南通 ２２６００１； ②中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院药剂科，
除加巴喷丁外，新型抗癫痫药均表现为线性 药代动力学特征，血药浓度与剂量呈正比。口服 吸收良好，血药浓度达峰时间较短。生物利用度 高（加巴喷丁稍低），食物对吸收和生物利用度多无 影响。血浆蛋白结合率低（噻加宾除外），药物在组 织中分布广。血浆消除半衰期 （!１／２） 长，但加巴喷 丁、噻加宾、奥卡西平、左乙拉西坦和氨己烯酸 相对较短。 该类药有的经肝脏代谢，如非氨酯约 ４０％ 被 肝脏细胞色素氧化酶 Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）代谢； 拉莫三嗪 主要在肝脏中与葡萄糖醛酸结合被代谢； 噻加宾主 要被肝微粒体酶 ＣＹＰ３Ａ 代谢，还可被葡萄糖醛酸 化代谢； 奥卡西平在肝中很快被胞质酶还原成有药 理活性的单羟衍化物（ＭＨＤ）， 通过与葡萄糖醛酸结 合， ＭＨＤ 进一步被代谢； 唑尼沙胺在体内主要被 乙酰化，形成 Ｎ! 乙酰唑尼沙胺，后者被 ＣＹＰ３Ａ４ 进一步降解成 ２!氨磺酰乙酰酚。加巴喷丁、托吡 酯、左乙拉西坦和氨己烯酸则不经肝脏代谢。 该类药主要以原形或代谢物的形式经肾脏由 尿排出，而由粪便排泄的量很少。有关上述 ９ 种 新型抗癫痫药的药代动力学比较见表 １。
该类药物多剂量给药时，血浓度峰值 （Ｃｍａｘ） 和 药时曲线下面积（ＡＵＣ）大多随剂量呈线性增加，且 与剂量成正比。因此，随剂量变化，大多数新型
药物不良反应杂志 2006 年 4 月第 8 卷第 2 期
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可伴发某些特殊的甚至比较严重的不良反应，临 床使用时应加以注意。 ３．１ ３．１．１
表#
药物
９ 种新型抗癫痫药的药代动力学比较
"ｍａｘ （ｈ） !１／２ （ｈ） １３￣２３ ５￣７ ６￣３０ １８￣２３ ５￣８ ６￣８ １￣２．５ ６０ ５￣７
蛋白结合率 生物利用度 主要消除 途径 肝脏 肾脏 肝脏 肾脏 肝脏 肾脏 肝脏 肝脏 肾脏
（％） ２０￣２５ ＜５ ５５ ９￣１７ ９６ ＜１０ ４０ ４０ ０
（％） ７９ ６０ ９８ ８０ ９０￣９５ １００ ９６ ８２￣８８ ６０￣８０
非氨酯 加巴喷丁 拉莫三嗪 托吡酯 噻加宾 左乙拉西坦 奥卡西平 唑尼沙胺 氨己烯酸
１￣４ ２￣３ ２￣３ ２￣３ ０．５￣２ １ ４￣６ ５￣６ １￣２
"ｍａｘ： 注： 血浓度达峰值时间，!１／２： 消除半衰期
!"!
剂量与药动学
对血液系统的影响
中枢神经系统
中枢神经系统不良反应是
新型抗癫痫药最主要和常见的不良反应，包括头 晕、头痛、嗜睡、疲劳、复视、失眠和共济失调 等，但程度多较轻微。 ３．１．２ 周围神经系统 有个案报道加巴喷丁可引 起下肢烧灼样疼痛 ［１９］。托吡酯与乙酰唑胺合用时， 常出现口周和手指末梢感觉异常，这是由于碳酸 酐酶被抑制后导致碱中毒的结果。 ３．１．３ 精神系统 加巴喷丁可引起躁狂、焦虑和 不安，与剂量有关。儿童使用加巴喷丁可能产生 学习困难、注意力分散和侵犯行为，但此类精神 障碍多见于既往有精神或行为异常等基础情况的 患儿，停药后症状消失［１９］。 Ｋｅｔｔｅｒ 等 ［２０］报道在 １ ９２０ 例服用拉莫三嗪的患 者中，由于精神病和抑郁导致停药者分别占 ０．２％ 和 ０．１％，其他精神症状还有侵犯性行为、易激惹、 焦躁、意识混乱和幻觉等。 左乙拉西坦也可致易怒、攻击性等精神症状 和可逆性精神病，特别是既往有精神病史的患者 更易发生。 氨己烯酸抗癫痫作用与其抑制 ＧＡＢＡ－Ｔ 有关， 故用药过量可导致精神异常。 ３．１．４ 癫痫恶化 加巴喷丁导致癫痫加重的比例 约为 １５％ ，尤其是肌阵挛性癫痫和失神发作，因 此本药不适用于全身性发作［１９］。拉莫三嗪也可能导 致肌阵挛性癫痫加重，故不适用于严重的肌阵挛 患者。 Ｋｒｉｓｈｎａｎ 等 ［２１］报道 ９５ 例对传统抗癫痫药耐 受的癫痫患者，加用托吡酯并随访 ４￣５ 个月后， １８ 例出现了癫痫恶化。噻加宾也可致癫痫恶化， 尤其可使肌阵挛发作恶化，应用于局部性癫痫时 可诱发非惊厥性癫痫持续状态，且能诱使原发性 全身性癫痫患者处于失神状态。 Ｎａｋｋｅｎ 等 ［２２］报道 １８％的成人和 ４３％的儿童应用左乙拉西坦后出现痫 性发作加重，其中 ３ 例成人和 ４ 例儿童出现癫痫 持续状态。 氨己烯酸用于全身性发作可能出现肌 阵挛状态。 ３．１．５ 运动障碍 加巴喷丁可能引起舞蹈样手足 徐动，甚至动眼危象，与剂量有关，停药后症状 消失［１９］。 ３．１．６ 急性脑病 氨己烯酸与卡马西平合用可能 出现急性脑病，表现为木僵、焦虑、易激惹和慢
抗癫痫药的稳态药代动力学是可预测的。 加巴喷丁血药浓度与剂量不成正比，当剂量 ＞１．８ ｇ／ｄ 时血药浓度偏离正比关系，剂量接近 ３．６ ｇ／ｄ 时血药浓度呈持续高坪状态，而剂量达 ４．８ ｇ／ｄ 时生物利用度反而下降 ３５％［１０］。由于其口服后在小 肠主要通过 Ｌ 氨基酸运输系统吸收，而肠道转运 属于载体依赖性，故其生物利用度与口服剂量不 成比例，口服 ３００、 ６００、 １６００ ｍｇ 后生物利用度 分别为 ６０％、４０％和 ３５％［１６］。 托吡酯在低剂量时其血药浓度随剂量呈正比 增加，但在高剂量时则不完全成比例增加［１５］，临床 使用时应予以注意。 唑尼沙胺用量在 ２００￣４００ ｍｇ 时，其药动学参 数变化与剂量呈比例，但是 ８００ ｍｇ 时，其 Ｃｍａｘ 和 ＡＵＣ 的升高不与剂量呈比例，这可能与其同红细 胞饱和结合有关［１７］。 !"$ 特殊人群药动学 !"$"# 疾病的影响 肾功能对大多数新型抗癫痫 药的药动学有明显影响，这是由于该类药大多经 肾脏清除。肾功能不全的患者血浆肾清除率下降， 血药浓度增高且消除 !１／２ 延长，故给药方案需根据 肾功能损害程度而调整。血液透析患者的药物清 除较正常人增加，在服用新型抗癫痫药时也应及 时调整剂量。 肝功能损害对多数新型抗癫痫药的药动学无 明显影响，这与该类药大多不经肝脏代谢或虽经 肝脏代谢，但主要代谢通路并不涉及肝线粒体氧 化酶相吻合。但肝功能严重受损的患者，血药浓 度增加，血浆清除率下降且 !１／２ 明显延长，应注意 监测血药浓度并及时调整剂量。 !"$"! 年龄的影响 老年人服用新型抗癫痫药后， 大多消除较慢，肾清除率下降，!１／２ 延长，ＣＬ／Ｆ（清 除率 ／ 生物利用度 ） 值和成人相比平 均 降 低 １０％ ￣５０％ ［１８］，因此应根据与年龄有关的肾功能变化适 当减少剂量。 儿童由于代谢能力较低，肾脏排泄功能不全， 服用新型抗癫痫药时，该类药物的药动学参数均 发生改变， 如 ＣＬ／Ｆ 值明显高于成人，平均升高 ２０％￣１２０％［１８］，故其给药方法和剂量应根据药动学 变化作适当调整。 $ 不良反应 新型抗癫痫药的不良反应较轻且发生率低， 常见的为中枢神经系统和胃肠道反应，多与剂量 和疗程有关，停药后可减轻或消失。但大多数仍
对神经或精神系统的影响
波性脑电改变，肾功能损害及既往颅内异常是导 致急性脑病的危险因素。 ３．２ 对消化系统的影响 胃肠道反应也是新型抗癫痫药常见的不良反 应，包括恶心、 呕吐、 厌食、 便秘、 腹痛和腹泻等。 非氨酯还可引起肝细胞损害，其发生率为 １／２ 万～ １／２．５ 万，女性多于男性，与丙戊酸钠、苯妥英钠 或卡马西平合用时易发生，因此使用本药前后应 密切监测肝功能。 ３．３
* 通讯作者： 朱珠， 女， 教授， 硕士生导师 Tel ： ( 010) 65296537
传统抗癫痫药的作用机制多与增强 γ－氨基丁 酸（Ｇ Ａ Ｂ Ａ ）的作用或干扰 Ｎ ａ＋、Ｋ ＋、Ｃ ａ２＋ 等离子通 道有关，新型抗癫痫药也多通过以上机制发挥抗癫 痫作用。 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 是中枢神经系统内主要的抑制性神经 递质，与之有关的新型抗癫痫药有托吡酯、噻加 宾、氨己烯酸等。托吡酯通过提高 Ｇ Ａ Ｂ Ａ Ａ 受体处 的 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 活性而增强 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 的神经抑制作用，噻 加宾通过与 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 再摄取载体的识别受点结合而 阻断突触前神经元对 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 的再摄取，氨己烯酸 通过不可逆性抑制 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 氨基转移酶（Ｇ Ａ Ｂ Ａ －Ｔ ）而 使脑内 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 水平增高，３ 种药物均经 Ｇ Ａ Ｂ Ａ 途 径发挥抗癫痫作用。 与干扰离子通道有关的新型抗癫痫药有拉莫三 嗪、 托吡酯、 奥卡西平、 唑尼沙胺等， 它们均能阻断 电压依赖性钠通道。 奥卡西平及其活性代谢物 １０， １１－ 二氢 － １０ － 羟基卡马西平 （Ｍ Ｈ Ｄ ）还能使 Ｋ ＋ 内流 增加，Ｃ ａ２＋ 内流减少；唑尼沙胺也能减少 Ｔ 型 Ｃ ａ２＋ 内流，从而产生稳定细胞膜的作用，抑制神经元反 复放电，减少突触冲动的传播，达到抗惊厥作用。 新型抗癫痫药还有一些独特的作用机制。 例如， 非氨酯对甘氨酸识别的 Ｎ － 甲基 － Ｄ － 天冬氨酸受体 部位有一定亲和力；拉莫三嗪可抑制兴奋性氨基酸 神经递质（谷氨酸和天冬氨酸）的释放；托吡酯对红 藻氨酸 ／ Ａ Ｍ ＰＡ 型谷氨酸受体具有拮抗作用， 使神 经元兴奋性下降， 产生抗惊厥作用，并对一些碳 酸酐酶同工酶（Ｃ Ａ －Ⅱ，Ｃ Ａ －Ⅳ）具有抑制作用；唑尼
北京 １００７３０）
摘要
新型抗癫痫药与传统抗癫痫药相比， 具有较理想的药代动力学特性， 不良反应和药物相互作用较少， 耐受性和安全性
较 好 。由 于 新 型 抗 癫 痫 药 上 市 时 间 较 短 ， 临 床 资 料 和 用 药 经 验 相 对 较 少 ， 其 安 全 性 问 题 尤 其 值 得 人 们 关 注 。本 文 对 ９ 种 新 型 抗癫痫药从作用机制、 药代动力学、 不良反应、 相互作用等方面作一综合评价。 关键词 新型抗癫痫药； 药代动力学； 不良反应； 相互作用； 合理用药； 安全性 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １００８－ ５７３４（ ２００６） ２－ ００８１－ ０７